L'effet Hitch-hiking comme processus dispersif

J. theor. Biol. (1979) 81, 235-246

L’effet Hitch-hiking

comme Processus Dispersif

J. R. MEDINA~

ET C. PETIT

Laboratoire de Gknktique des Populations, Tour 42132, UniversitP Paris 7, 2 place Jussieu, 75005 Paris (Received 3 June 1978, and in revisedform 28 May 1979) The effect of a selectedlocus on the evolution of allelic frequenciesat a linked neutral locushasbeencalledhitch-hiking effect (H.H. effect). In this article, we showthat the H.H. effectmay be regardedasa dispersiveprocess operating in small and large populations. Thus, the averageH.H. effect exhibits severalformal characteristicsin commonwith geneticdrift : the meanallelic frequencyat the neutral locusdoesnot vary ; the varianceof the allelic frequenciesat the neutral locusincreasestill a maximal value; the averageheterozygosity at the neutral locusdecreases till a minimal value. For neutral loci closelylinked to the selectedlocusthe H.H. is, formally, more closelyrelated to geneticdrift : in every population one or the other neutral allelebecomesfixed; the proportion of populations in which a particular neutral allele becomesfixed is equal to the initial frequencyof this allele; the maximal value of the variance of allelic frequenciesis equal to the initial heterozygosity at the neutral locus; the minimal value of the averageheterozygosity, reachedat the end of the process,becomes0. We alsohave reanalysedthe importanceof the H.H. effectin the decrease of heterozygosity in natural populations. Both the final heterozygosity (heterozygosityreachedat the end of the process)at the neutral locus and the total heterozygosity contributed by this locushave beenstudied.Only the first parameterseemsto be affectedby the H.H. effect. This influenceis strongerfor neutral loci closelylinked to the selectedlocus(recombination frequency ten times smallerthan the selectivecoefficient at the selected allele)in populationsliving on a variable environment. Finally, we showthat the apparentselectivevaluesinducedin the neutral locusby the H.H. effect are function of the allelic frequenciesat the neutral locus.Thus, we concludethat frequency-dependentselectionand the H.H. may be relatedphenomenain somespecialexperimentalsituations. t Permanentaddress:Universidadde Murcia, Facultadde Ciencias,Departamento de Biologia,Murcia,Espagne. 235 0022-5193/79/220235+12

%02.00/O

0 1979AcademicPressInc. (London)Ltd.

236

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ET C. PETIT

1. Introduction

Au tours de l’&volution d’un locus polymorphe soumis $ la sClection, l’htttrozygotie moyenne aux locus neutres voisins diminue (Maynard-Smith et Haigh, 1974). Ce phCnomZne est connu sous le nom d’effet Hitch-Hiking (effet H.H. dans le reste du texte). Son importance relativk par rapport g la d&rive gknttique dans la fixation des alEles a fait l’objet d’une rteente poltmique (Ohta et Kimura, 1975 ; Maynard-Smith et Haigh, 1976; Ohta et Kimura, 1976). Quand le polymorphisme stleetif est antCrieur au polymorphisme neutre, l’effet H.H. n’a pas d’importance (Maynard-Smith et Haigh, 1976; Ohta et Kimura, 4976); nous n’envisagerons done que le cas od le polymorphisme Glectif apparait dans l’&volution du polymorphisme neutre ; ce cas doit d’ailleurs Ctre le plus frCquent puisque les all&es neutres demeurent dans les populations durant de longues pkriodes, alors que les allbles sitlectifs atteignent assez rapidement leur frCquence d’bquilibre. Alors que la relation entre l’effet H.H. et la baisse du taux d’htttrozygotie a t-t& bien analyste, 1’Ctude des propri&ts formelles de l’effet H.H. n’en est encore qu’i ses d&buts (Thomson, 1977). Dans cet article, nous avons appliqui: la mkthode classique d’analyse des processus dispersifs B l’effet H.H., examinant l’effet moyen d’un locus soumis B la stlection sur 1’Cvolution d’un locus neutre qui lui est liit, dans un ensemble hypothktique et infini de populations. Cette mkthode a permis de montrer certaines analogies formelles entre la d&rive gC&tique et l’effet H.H. ; l’importance relative de ces deux processus dans la fixation des all&es a Cti analysCe g partir de ces nouvelles donntes. 2. Evolution

des Frk.quences Alkliques

Soit une population haplo’ide, 8 reproduction sexuCe, d’effectif N, dans laquelle stgr&gent deux locus lits, A -et B, ayant chacun 2 allkles, respectivement A-a et B-b. Le locus B est neutre Jen constquence 1’Cvolution des frCquences gknotypiques (Fij,) et allkliques (&) ne dCpend que du coefficient de sClection de l’all&le A et de la frltquence de recombinaison (v) entre les 2 locus. Aprb l’action de la sClection: FAj,,-,

= (1

f$j,,-1

=

w,-,

+S,)FAj,9--1/W~-1

Faj,g-l/Wg--l

= wK4lsA,,-l+.L,g-1

Aprt% la fkcondation Fj,,=

avecj

= b, B

(W (lb) UC)

et la m6iose: (l-r)F’,,,-,-c-rf,,-i~,,-l

(24

HITCH-HIKING

COMME

PROCESSUS

231

DISPERSIF

fA,g=&g-1 = FAB,g-l-+FAb,g-I kg =&g-l = FAB,g-1JrFhB,g-1

@b) (2c)

Les equations (1) et (2) donnent I’evolution aux locus A et B sans faire appd, explicitement, a l’idee de desequilibre de liaison. 3. Evolution du DCsCquilibre de Liaison

Pour mesurer le desequilibre parametre dassique

de liaison,

nous n’avons pas utilise le

CD, = F~~,g-fA,gfB,g) mais la formule suivante (Maynard-Smith

et Haigh, 1974):

R, = F,,J~A, g-FOB, &fa, g = W-VA), - W-W) = ~/HA, g’ od HA,, est l’equivalent diplo’ides :

de la mesure de l’htterozygotie H A,g

dans les populations

=fA,#-.fA,&

Pendant la phase haploi’de, HAg ne peut pas Ctre applique aux individus en particulier, mais a la population dans son ensemble ; durant la phase diploi’de, HAg correspond a la frtquence des zygotes Au si les croisements ont eu lieu au hasard, La fonction R, est une mesure correcte du desequilibre de liaison, car si R, = O*D, = 0; R,>OcrD,>O; R,Rg>,

-1.

L’intCrCt d’utiliser R, provient des 2 equations suivantes: R, = (I-r)R,-, AfB,

=

R,AfA,

= (l-r)gRo =

0

-

(3) (41

r~gRoAfAg

Comme les equations (3) et (4) I’indiquent, les valeurs oh 4ti.g =&+I de R, et AjB,g dimimuent d’autant plus rapidement que r est plus grand. -fi,,.

4. Evolution du Locus Neutre dans une Population

Don&e

A partir des equations 2 et 4, l’evolution des frequences alltliques au locus neutre B soumis a l’effet H.H. peut &tre deduite. La variation totale de fB a la generation g sera: 6H,g=~Af~,i=~RiAfA,i=Ro~(l-r)iAf~i=f~,8+1-fB.~ 0

0

0

(5)

238

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ET C. PETIT

La Fig. 1 donne les valeurs du rapport 6,,,/R, pour differentes valeurs de r et s,.,. Cette figure et le Tableau 1 permettent de calculer la valeur finale def, pour une quelconque valeur initialef,,,. Ainsi, lorsque sA = OJ, r = 0,004 et fi,o = 03, on a b,9 = 0,75 R. et les frequences finales, f&, sont 0,875 et 0,125 avec une &gale probabilite. En general, si la frequence allelique initiale, f l3,OY se trouve dans la zone des frequences intermediaires, elle se deplacera, sous l’effet H.H., vers I’une ou l’autre extremite, n’atteignant que rarement les valeurs 0 ou 1. Sifs o est tres proche de 0 ou de 1, la frequence allelique finale, fB, 9, peut &tre trks proche de 0,5 ; l’augmentation correspondante de l’heterozygotie au locus neutre (tvenement de probabilite tres faible) s’oppose a l’effet moyen H.H. (Maynard-Smith et Haigh, 1974; Thomson, 1977). Selon Ohta et Kimura (1975), l’effet H.H. n’aurait d’importance que si r < sA. Or, de la Fig. 1 nous deduisons que pour avoir 6,,,/R, 3 0,5 il faut r < 0,l sA. Nous pensons done que l’effet H.H. n’est important que pour les valeurs de r 10 fois plus petites que celles prevues par les auteurs cites. En fait, nous n’avons 6,,,/R, > 0,l que lorsque r < 0,4s,; l’effet H.H. serait done difficilement decelable pour r < s,/2.

FIG. 1. Variation de la frkquence allklique d’un locus neutre soumis B l’effet H.H. Abscisse: fkquence de recombinaison, I, entre les locus A et B. Ordonnke: rapport, C, entre la variation totale de la frhquence allklique, fs, et le dkskquilibre initial de liaison (C = 6,. JR,). Les lettres (a), (b), (c), (d), (e) correspondent respectivement aux valeurs 0,s; 0,2; 0,l; 0,02 et 0,Ol du coefficient de sklection, sA. Cette convention demeure la m&me pour les autres figures. Dans tous les cas, 9 est le temps nkessaire pour que fA passe de 10m3 B 1 - 10e3; ce temps kquivaut g la duke totale de l’effet H.H. dam une population d’effectif kgal & 103.

HITCH-HIKING

COMME

PROCESSUS DISPERSIF

TABLEAU

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1

Valeurs initiales desfre’quencesge’notypiques,Fijo, et du de’se’quilibrede liaison, R,, duns l’ensembledes populations B F A& 0 F ..-,” Ib n F aB, 0 F ob, 0

b

l/N 0 fro - IiN

1-fB, II (1-f;$@-

RO lim R, N-m P

1;N f 6.0

1)

BP0

fB

1-h,o - l/N -.Ii oNAN- 1) -fs,o 1-fs

Les colonnes B et b donnent respectivement les valeurs correspondant aux parametres de la premiere colonne dam le cas oti l’allele A est apparu par mutation sur un chromosome porteur de l’allele B et dans le cas od il est apparu sur un chromosome b. La ligne P donne les probabilites respectives de ces deux Bvenements.

5. Evolution du Locus Neutre dans I’Ensemble des Populations Le Tableau 1 permet de deduire les effets moyens H.H. sur R et fs: E(R,) = 0

(6)

Wd

(7)

= fB, oU -fs, 01 = HB, o

E(R,) = (1 - r)gE(Ro) = 0 V(R,) = V[(l - r)gRo] = (1 - r)2gH,,o

La variance initiale, V(R,), des valeurs du dtstquilibre s’annuler au tours des generations

(8)

(9) de liaison tend a

(lim V(R,) = 0), g-m

puisque chaque population individuelle tend vers son propre equilibre de liaison. En ce qui concerne l’tvolution de la frequence allelique, fs, on peut deduire les formules suivantes :

puiswe

E(b,g-

1 I=

Wig) = Wi,o+4+1) =fB,o g-1 g-1 E 1 AfB, i = c E(L?f,, d et 0 ( 0 > Vi,

E(AfB,i) = (1 -

r)‘fA, iE(Ro) = 0.

(10)

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U.fi, g) = Wb, g- 1) = EC@,,g- 1)“I = E H,o

g-1 C (l-r)‘A$A,i

c!‘:’ )‘I= c Mi i

’ (11) 1 F 0 Comme dans le cas de la derive genttique, la frequence allClique moyenne demeure constante et la variance des frequences augmente jusqu’g une valeur limite qui, dans ce cas, depend de H,,,, r et sA. 6. Evolution de 1’HCtkxozygotie au Locus Neutre

L’effet H.H. moyen est de diminuer JW,,,)

l’heterozygotie

au locus neutre:

= ECfs,,U--&,)I

= ECH,,O+(~-~~,,O)~,,,-,-~~,,-,I = g-1 H B,o-Wig) 1 (l-r)‘Af&)’ (12) = HB,O l[ ( 0 La Fig. 2 donne les valeurs du rapport entre l’heterozygotie moyenne finale, E(Hs,,), et l’initiale, E(H,,,), pour differentes valeurs de r et sA. On observe que l’effet H.H. n’est important

1

CWf,,,YW,,

0) ’ 0,751

FIG. 2. Variation de l’hktkozygotie moyenne $ un locus neutre soumis $ l’effet H.H. Ordonnke: rapport, C, entre les httkrozygoties moyennes finale et initide au locus neutre [C = E(H,,,)/E(H,,,)]. Pour la signification de r et g, voir la Fig. 1.

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COMME

PROCESSUS

DISPERSIF

241

que pour des valeurs de Y < 0, Is,, . il n’est decelable que si Y < s,/2, ce qui confirme les conclusions du paragraphe 4. Pour des valeurs de Y > 0, la diminution de l’hettrozygotie moyenne depend directement de sA,. or, l’effet maximal (obtenu pour r = 0) est pratiquement independant de sA. L’htttrozygotie totale a un locus, E(H,, =)-obtenue en additionnant l’hettrozygotie moyenne a toutes les gtntrations+est un parametre plus important en termes tvolutifs que l’heterozygotie moyenne finale, E(H,,,), a ce locus (Ohta et Kimura, 1975). Sous l’effet H.H., E(H,,,) et E(H,,.) se cornportent differemment puisque, d’une part, E(H,,.) depend fortement de sA quand r = 0 et, d’autre part, E(H,, =) est beaucomp moins affect&e par l’effet H.H. que E(H,,,) (Figs 3 et 4). 7. Effet H.H. Maximal. Comparaison avec la DCrive GCnCtique

Si l’effet H.H. est maximal (r = 0), l’ensemble des populations tend vers le m&me &tat qu’un ensemble de populations de petit effectif soumis a la derive genttique. Dans les 2 cas: chaque population devient monomorphe pour l’un ou l’autre des alleles neutres et l’allele B se fixe dans une proportion des populations &gale a sa frequence initiale, fB, 0,

FIG. 3. H&rozygotie totale due I un locus neutre soumis B I’effet H.H. Abscisse: coefficient de s’zlection, sA. Ordon&: rapport, H,, entre les hbtkozygoties moyennes totale et initiale au locus neutre ; HT = E(H,,T)/E(HB, O). La valeur de r est 0 et celle de g comme dans la Fig. 1.

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FIG. 4. HCtCrozygotie moyenne totale due g un locus neutre soumis $ l’effet H.H. comme une fraction de sa valeur maximale (r = l/2). Ordonnie: valeur de C = EW,,.,rYEW,~.,

I,z).

La signification de r et 9, comme dans la Fig. 1.

la variance des frequences alleliques augmente jusqu’a la valeur de l’heterozygotie initiale, l’hetbozygotie moyenne au locus neutre diminue jusqu’a atteindre la valeur 0. La Fig. 5 donne le rapport entre les htterozygoties moyennes finales sous l’action de la derive, E(He,gdtrive) , et sous l’effet H.H., E(H,, J ; la Fig. 6 donne le m&me rapport pour les heterozygoties totales. Dans des populations d’au moins 1000 individus, l’heterozygotie finale a des locus neutres proches du locus stlectif est plus petite sous l’effet H.H. que sous celui de la derive

(Fig. 5); cette difference ne depend pas essentiellement de sA, mais de l’effectif de la population. Par contre, m&me pour des populations de l’ordre de lo6 individus, l’htterozygotie totale sous l’effet H.H. n’est pas inferieure a la moitie de la valeur correspondante sous l’action de la derive

CJWm-.I a Wf,,,,,,,,M21 (Fig. 6).

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COMME

PROCESSUS

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DISPERSIF

20

15

C

IO

5 0

5

IO

N

FIG. 5. Rapport entre les heterozygoties moyennes finales sous derive et sous H.H. Abscisse: efkctif de la population, N, mesure comme N = log,(T/lOOO) oi T est le nombre total d’individus de la population. Ordonnee: logarithme du rapport entre les hetirozygoties moyennes finales atteintes, a un locus neutre, sous derive et sous l’effet H.H. : La valeur de g est le nombre de generations necessaires pour que fA passe de l/T a 1 - l/T; ce temps equivaut a la duke totale de l’effet H.H. dans une population de T individus. Dans tow les cas, r = 0.

8. Discussion

L’effet H.H. et la derive genetique ont 3 consequences communes l’evolution d’un locus neutre dans un ensemble de populations:

sur

maintien de la frequence allelique moyenne augmentation progressive de la variance des frequences alleliques diminution progressive de l’hettrozygotie moyenne. L’analogie est encore plus Ctroite pour des locus neutres tres proches du locus selectif: l’effet H.H. se poursuit jusqu’a ce que l’allele neutre B soit fixe dans une fractionf,,, des populations. En consequence, l’effet H.H. peut Ctre consider-6 comme un processus dispersif susceptible d’agir sur des populations d’effectif quelconque. Tout processus dispersif a une composante altatoire ; dans l’effet H.H., le nouvel allele avantage, A, peut apparattre tant sur un chromosome porteur de l’allele neutre B, que sur un chromosome porteur de b.

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c 0.5

FIG. 6. Rapport entre les hbtbozygoties moyennes totales sous derive et sow l’effet H.H. OrdonnCe: valeur de

C = log,CW~,, ~~,ive)l~W~,~)l. Les autres paramttres, comme dam la Fig. 5.

11 existe 2 differences importantes

entre I’effet H.H. et la derive:

dans I’effet H.H. le hasard n’intervient qu’a la generation de depart, de telle sorte que les conditions initiales etant fix&es, I’tvolution de chaque population peut &tre d&rite en termes deterministes, l’effet H.H. n’affecte que les locus neutres voisins du locus selectif. L’importance Cvolutive de l’effet H.H. est probablement minime. La valeur de E(H,, =) est essentiellement indtpendante de r. La valeur de E(H,, J peut Ctre fortement affectte par l’effet H.H., et devenir beaucoup plus petite que la ) darts le mCme temps. Mais, m&me si l’on ne valeur atteinte par E(H, gdtrive considere que E(H,,,), l’importance globale de l’effet H.H. pour l’ensemble des locus d’une population depend des 3 facteurs suivants: les valeurs critiques de la frtquence de recombinaison par rapport au coefficient selectif, sA. D’apres nos resultats, ces valeurs critiques sont telles que r d O,lsA,

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COMME

PROCESSUS

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DISPERSIF

le nombre h de generations tcoulees entre l’apparition de l’allele A et celle de son avantage selectif. L’ordre de grandeur de h depend de la stabilitt du milieu dans lequel evolue la population. Si le milieu est rest& stable pendant un temps assez long, la plupart des alleles selectivement avantages avaient acquis leur avantage selectif des leur apparition par mutation. Dans des populations soumises a des variations rtcentes du milieu, la plupart des alleles presentant un avantage stlectif dans les conditions nouvelles proviennent du pool genetique des alleles neutres preexistant dans la population. De sorte que l’effet H.H. serait plus important dans le premier cas. la frequence d’apparition des nouveaux alleles avantagis dans des populations soumises a de recentes variations du milieu. Mais il n’existe pas d’estimations precises de la dite frequence. I1 est bien connu que les locus neutres soumis a l’effet H.H. presentent une valeur selective apparente (Fryedenberg, 1963). Dans les populations haploi’des, le coefficient de selection apparent au locus neutre verifie l’equation suivante : f Kg+

1 =fB,O

$

(1 +SB,iI/[‘-fB,OffB,O

0

(1 +sB,i)];

d’oti J

’ + ‘B,g

= fB,g+l(l

-fB,,)tiB,g(’

-fB,g+lh

Puisque dans une population haploi’de, le maintien du polymorphisme au locus neutre ne peut avoir lieu par un effet d’htttrosis apparent, cette dtpendance des valeurs selectives apparentes vis g vis des frequences alleliques au locus neutre n’est pas surprenante. Dans les populations diploi’des, la selection apparente au locus neutre avait ett envisagee jusqu’ici comme due a une pseudohetirosis au locus neutre, d’ou son nom d’ “associative overdominance”. En fait, dans les populations diploides, la valeur selective apparente depend aussi de la frequence allelique au locus neutre. L’importance de ce phtnomene dans l’analyse experimentale de la selection fonction de la frtquence alltlique sera ttudiee ulterieurement. Nous sommes reconnaissants $ Mme L. Palabost-Charles pour ses critiques pendant la redaction de cet article. Equipe

de Recherche

associke

au Centre

National

de la Recherche

Scientifique

no 406.

BIBLIOGRAPHIE FRYEDENBERG,

Behaviour

0. (1963). Population studies of a lethal mutant in Drosophila in populations with discrete generations. Hereditas 50, 89.

melunogaster.

I.

246

J. R. MEDINA

ET C. PETIT

MAYNARD-SMITH, J. et HAIGH, J. (1974). The hitch-hiking effect of a favourable gene. Gener. Res. 23, 23.

MAYNARD-SMITH, J. et HAIGH, J. (1976). The hitch hiking effect: a reply. Genet. Res. 27, 85. OHTA, T. et KIMURA, M. (1975). The effect of a selected linked locus on heterozygosity of neutral alleles (the hitch-hiking effect). Genet. Res. 25, 313. OHTA, T. et KIMURA, M. (1976). Hitch-hiking effect: a counter reply. Gem. Rex 28, 307. THOMSON, G. (1977). The effect of a selected locus on neutral linked loci. Genetics 85, 753.