L'hypertension artérielle pulmonaire primitive: une complication rare mais souvent mortelle du Crest syndrome

RevM~dInreme 1997;18:109-113 0 Elsevier, Paris

Article original

L’hypertension artkrielle pulmonaire une complication rare mais souvent mortelle

primitive : du Crest syndrome

K Parent-Woillezl, E Hachulla’*, C Bauters*, PY Hatron’, M Brouillardj, A Rifai4, B Devulderl ‘Service de me’decine interne, hbpital Claude-Huriez, CHU, place de Verdun, 59037 Lille cedex ; ‘service de cardiologie et h&nodynamique, h6pital cardiologique CHU, 59037 Lille cedex ; ‘service de tkdecine. 4service de mkdecine cardiovasculaire, centre hospitalier, 62022 Arras, France (Recu le 4 decembre

RCsumC - Darts une etude retrospective de 194 avaient une hypertension artCrielle pulmonaire patientes ; les dew autres sont decedees pour formellement imputable a I’HTAP. L’Ccho-doppler grave et permeme ainsi, pet&&e, une meilleure Crest syndrome

/ hypertension

artkrielle

1995 ; accept& le 8 novembre

1996)

dossiers de sclCrodermie, nous avons extrait 37 Crest syndrome. Parmi ces 37 patients, cinq (HTAP) primitive. L’evolution de cette HTAP primitive a ttC rapidement fatale pour trois I’une d’une carcinose peritoneale et pour l’autre d’une defaillance cardiocirculatoire non cardiaque est actuellement l’examen de choix pour depister precocement cette complication prise en charge de ces malades.

pulmonaire

primitive

/ &ho-doppler

cardiaque

Summary - Primary pulmonary hypertension: a seldom but often fatal complication of Crest syndrome. In a retrospective study of194 systemic sclerosis, we selected 37 Crest syndrome patients. Among these 37 patients, five presented a primary pulmonary hypertension. For three of these patients, the evolution of thk priman’ pulmonav hypertension was rapidly fatal, one died of another cause. One died without certitude that death is imputable to HTAP. Diagnosis and management of the evolution ofprimatypulmonary hypertension may be easily assessed by doppler-echocardiography. Crest syndrome

I primary

pulmonary

hypertension

Le Crest syndrome (calcinose sowcutanee, phenom&e de Raynaud, dysmotilite aesophagienne,sclerodactylic, telangiectasies)fait partie des sclerodermies systemiques.11est souvent considerede bon pronostic. Neanmoins, l’hypertension arterielle pulmonaire (HTAP) primitive en est une complication non rare (10 % descas) [ 1,2] et frequemmentmortelle. Elle est dediagnosticbien souventtardif et de traitement symptomatique tres difficile. Sa survenue marqueun tournant dansle pronostic de la maladie,avec 40 % de survie a 2 ans dans l’etude de Stupi et al [l]. L’echo-doppler pulsepermettrait un diagnosticplus rapide et un traitement plus precoce. Nous rapportons dam ce travail cinq cas d’HTAP primitive severe et symptomatique.

Yorrespondance

et tirtfs ir part : I%

Hachulla,

m&me adresse

MAThIELET Nous avons repris

MfiTHODES

r&rospectivement

194 dossiers

de scl&oder-

mies parmi lesquels 37 Crest syndrome dont cinq Ctaient atteints d’HTAP primitive. Nous avons exclu tous les patients atteints d’une HTAP secondaire a une cardiopatbie, a une bronchopneumopatbie cbronique obstructive ou a une fibrose pulmonaire, au moment du diagnostic. Pour Ctre retenus, les patients devaient avoir une pression dans l’artkre pulmonaire (PAP) systolique sup&ewe a 30 mmHg, une PAP diastolique superieure a 11 mmHg, une PAP moyenne supfkieure a 20 mmHg [3]. Une patiente a developpt? apres le diagnostic une valvulopatbie entramant une composante postcapillaire a cette HTAP.

RlbULTATS Le tableauI resumeles principalesdon&es de cescinq observations.

110 Tableau

K Parent-Woillez I. Donnees

et al

cliniques. Patients

Age au moment du diagnostic Sexe PhCnomene de Raynaud Duree du phtnomene de Raynaud lors du diagnostic d’HTPA Cal&rose Sclerodactylie Telangiectasie Atteinte cesophagiennes (= hypotonie du sphincter inferieur) ND : donn&es non disponibles

Tableau

(an)

Mkdicaments

3

4

5

68 F

65 F + 3 +

65 F

60 F + 21 +

75 F

N’D + + + +

N’D + +

G +

N’D ND + + +

i +

&

sous prostacychne.

I

Pression

(min) 2,5 pg 100 pg

Svslolique

to t2 t 10

de 68 ans, aux ant&dents

d’hypertension

art&

rielle (HTA) Cquilibree sow inhibiteurs calciques (nicardipine) depuis plusieurs annees, Ctait hospitalisee en urgence pour un cceur pulmonaire aigu rev&! par une dyspnee d’aggravation progressive depuis 2 mois. L’echographie cardiaque montrait une dilatation des cavites droites et estime la PAP systolique a 100 mmHg. L’angiographie pulmonaire Climinait une embolie pulmonaire. La patiente presentah les cinq composantes du Crest syndrome. Les anticorps antinucleaires etaient positifs au l/640 de type anticentromere. I1 n’existait pas d’anticorps anti-SC170 ni d’antiphospholipides. 11 y avait a la capillaroscopie une microangiopathie organique. Le scanner thoracique ne montrait pas de fibrose interstitielle, mais des signes en faveur d’une HTAP : dilatation majeure du tronc de l’artere pulmonaire et de ses branches, gracilitk des vaisseaux pulmonaires. Les donnees du cathCt&isme droit ainsi que les resultats du test pharmacologique a l’ilomedine sont resumes dans le tableau II. La patiente etait trait& par d&ids nit& inhibiteurs calciques, diuretiques de l’anse et antivitamines K (AVK), associes a un regime d&ode. Elle d&dait dans un tableau de defaillance cardiaque droite, 3 mois apt& le diagnostic d’HTAP primitive.

Cas no2 Une femme de 65 ans, aux antecedents de maladie de l’oreillette et d’HTA depuis 1980, presentait en 1986 un syndrome de

dam le tronc de l’artth Moyenne

90 71 68

Cas no 1 LJne femme

2

; 0 : absence

II. Patiente no 1 : test pharmacologique

Base Prostacycline Prostacycline

I

59 54 43

pulmonaire Diastolique 38 39 26

Gougerot-Sjogren et une microangiopathie organique en capillaroscopie. Un phenombne de Raynaud bilateral apparaissait en 1988, puis au tours des 2 annees suivantes la clinique s’enrichissait des autres signes du Crest syndrome, a l’exception des telangiectasies. En octobre 1990 apparaissait une dyspnee d’effort. L’echographie cardiaque permettait alors d’evaluer la PAP systolique a 50 mmHg. La norrnalite de la scintigraphie de ventilation-perfusion Climinait une HTAP postembolique. La patiente Ctait alors traitee par derives nitres, inhibiteurs calciques, digitaliques et diuretiques de l’anse. En fevrier 1991, elle Ctait hospitaliste pour un tableau abdominal aigu rapporte a une carcinose peritoneale qui entrainait le d&s 1 mois plus tard.

Cas no3 Une femme de 65 ans porteuse dune maladie de Vaquez Ctait hospitalike en cardiologie pour le bilan d’un cmur pulmonaire chronique. Elle presentait toutes les manifestations du Crest syndrome en dehors de l’atteinte cesophagiemre. L’Ccho-doppler cardiaque estimait la PAP systolique a 80 mmHg, la PAP moyenne a 53 mmHg. La patiente refusait le catheterisme droit. Elle ttait traitee par d&ives nit&s, inhibiteurs calciques, diuretiques de l’anse, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), AVK et oxygenotherapie de longue duke a 5 Wmin. Elle decedait en fevrier 1989 d’une detresse respiratoire aigue apres deux episodes de dtcompensation droite en 1988.

Hypertension Tableau

III. Donnees

pulmonaire

111

primitive

hemodynamiques.

Patientes

ColhPtherisme

1 2* 3 4** 5

artkielle

droit

&ho-doppler

PAPS

PAPm

PAPd

PCP

90 30

59

38

5 11

78

40

30

pulsC

PAPS

PAPm

80

50 53

PAPd

18 100

PAPS : pression dans l’artere pulmonaire systolique ; PAPm : moyenne m&ale; **r&recissement mitral-retrecissement aortique.

Tableau

TV. Therapeutiques

Patiente

1

et devenir

apres le diagnostic

; PAPd : diastolique

; PCP : pression capillaire

calciques, diuretique au long cows

Patiente 2

Nit&,

calciques,

de l’anse, AVK,

DC&s 3 mois apres le diagnostic droite

Patiente 3

Nit&, inhibiteurs calciques, AVK, oxygenotherapie au long tours, inhibiteur de l’enzymz de conversion

DC&s 2 ans aprts le diagnostic cardiorespiratoire

Patiente 4

Nitres, inhibiteurs oxygtnotherapie

De& par dttresse cardiorespiratoire le remplacement valvulaire

Patiente 5

Diuretique de l’anse, AVK, amiodarone

digitaliques

calciques, diuretique au long tours

*Insuffisance

d’HTAP.

Nit&, inhibiteurs oxygenoth&apie inhibiteurs

pulmonaire.

DC&

de l’anse, AVK,

oxygenotherapie

au long tours,

Cas no 4 Une femme de 60 ans Ctait suivie depuis 1983 pour un Crest syndrome typique en dehors des telangiectasies. En octobre 1988, la diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ttait diminuee t&s severement a 30 % de la normale. En fevrier 1991, l’apparition d’une dyspnee d’effort permettait de decouvrir une stenose aortique mod&e, sans atteinte des cavites droites, mais la PAP n’etait pas Cvaluee. En 1992, le scanner thoracique retrouvait une dilatation des art&es pulmonaires. En novembre 1993, devant l’aggravation de la dyspnee, Ctait realist un bilan hemodynamique qui montrait une HTAP a predominance precapillaire nette (PCP moyenne 15 mmHg, PAP moyenne 40 mmHg), un retrecissement mitral serre (gradient moyen 51 mmHg, surface fonctionnelle inferieure a 0,9 cm*). La patiente &it traitee par derives nitres, inhibiteurs calciques, diuretiques de l’anse, AVK et IEC. Elle de&de 15 jours apres un remplacement valvulaire, dam un tableau de detresse cardiorespiratoire aigue.

Cas no 5 Une femme de 75 ans aux antecedents de colique ntphretique, de hemie hiatale et de phenomene de Raynaud, presentait en avril 1994 une HTAP. L’kcho-doppler cardiaque montrait une PAP systolique a 100 mmHg et une dilatation des cavites drones, sans argument pour une origine embolique (scintigraphie

De&

par defaillance

cardiaque

par carcinose pkritoneale

1 an apres le diagnostic

par detresse 15 jours apres

par detresse cardiorespiratoire

pulmonaire normale) ni pour une cardiopathie gauche. La patiente refusait la realisation d’un scanner thoracique. Elle est rthospitalisee en novembre 1994 pour une decompensation cardiaque globale ?Ipredominance droite et presente quatre critbres du syndrome Crest (tableau I). 11existe des megacapillaires des 2” et 3’ doigts de la main gauche. Les anticorps anticentromeres sont positifs. Son ttat est trop precaire pour realiser un catheterisme droit. En mars 1995, elle est hospitalisee pour decompensation cardiorespiratoire. I1 existe une dilatation majeure des cavites droites et une PAP systolique a 130 mmHg. Elle decedait en avril 1995 des suites de son atteinte cardiopulmonaire.

LesdonneeshCmodynamiquessontresumeesdansle tableau III. Les traitements et le devenir apresle diagnostic de I’HTAP bleau IV.

primitive

sont resumes dans le ta-

DISCUSSION De 194dossiersde sclerodermie,nousavons extrait 37 Crest syndrome.Cinq patientessur les 37 presentaient une HTAP primitive qui fut fatale a trois d’entre elles, respectivement 3, 12 et 19 mois apres le diagnostic d’HTAP

primitive.

Une patiente est deckdee sans cer-

titude que la mort soit imputable a 1’HTAP. Le Crest syndrome n’est done pas toujours benin. Cette potentielle gravite estdeja signaleedanslesdeux

112

K Parent-Woillez

plus importantes series de la litterature [ 1,2]. Dans ces deux series reunissant 45 1 cas de Crest syndrome, 40 cas d’HTAP confirnke par catheterisme droit sont rapport&. Cette frequence, d’environ 10 %, est retrouvee dans notre s&e (cinq cas sur 37). Le pronostic devient alors tres severe avec un taux de survie a 2 ans de 40 %, le de&s &ant le plus souvent dO au cceur pulmonaire. Les signes fonctionnels revelateurs ne sont pas specifiques. La dyspnee d’effort est la plus frequente des circonstances de decouverte ; on la retrouve chez deux de nos patients. Les autres signes sont domines par une toux s&he, une asthtnie, des douleurs d’effort. L’HTAP primitive est probablement meconnue dans certains cas et done sous-estimee [3], car des etudes autopsiques systematiques, toutes sclerodermies confondues [4], montrent 27 a 47 % d’atteintes vasculaires pulmonaires. Dans le cas no 1, c’est I’HTAP primitive qui a revC1C le Crest syndrome dans un tableau de cceur pulmonaire aigu. Des donntes de la litterature montrent que certains facteurs pourraient Ctre predictifs de survenue d’HTAP primitive au tours du Crest syndrome : - au plan clinique, le phenomene de Raynaud est constant chez les malades, ce qui est le cas chez nos patients, et dans tous les cas il est le premier signe du Crest syndrome. Dans l’etude de Stupi et al [l], les malades atteints de CREST et d’HTAP primitive avaient un phenomene de Raynaud precedant les autres signes dans 100 % des cas, alors que les malades atteints de Crest saris HTAP primitive n’avaient de phenomene de Raynaud pr&kIant les autres signes que dans 66 % des cas (p < 0,Ol). 11n’y avait pas d’autre anomalie clinique statistiquement significative ; - au plan biologique, aucune correlation n’a ete Ctablie avec les anticorps anticentromtres, antinucleaires, antiScl70, anti-RNP, anti-SSA, anti-SSB ni avec le facteur rhumatdide [l] ; - au plan gazometrique, une chute de la DLCO inferieure a 45 % de la normale constitue un facteur predictif de survenue de 1’HTAP primitive [ 1,5]. Le pronostic est de 40 % a 2 ans [ 11. D’apres Stupi et al [ 11, l’importance de la chute en de@ de 45 % n’est pas un facteur predictif de survie. De m&me, le degre d’HTAP primitive n’est pas un facteur predictif de survie [l] ; - au plan paraclinique, pour Ungerer et al [5], l’association de la radiographie de thorax, de l’electrocardiogramme et de la DLCO inferieure a 45 % a une bonne valeur predictive d’HTAP primitive, mais ceci precedait l’ere de l’echographie. D’authentiques HTAP peuvent exister au tours de la sclerodermie alors que la DLCO est normale [6]. L’echographie-doppler cardiaque permet actuellement d’estimer de faGon fiable les valeurs d’HTAP. 11existe peu de don&s de la litterature

et al

concernant cet examen dans la sclerodermie. C’est un bon moyen de depistage que nous proposons a l’ensemble de nos patients sclerodermiques tous les 12 a 18 mois. C’est aussi une bonne mdthode de surveillance sous traitement ; - au plan anatomopathologique, il existe une hyperplasie des cellules musculaires lisses, une proliferation et une fibrose intimale ainsi qu’une degenerescence myxdide des arterioles musculaires, entrainant une diminution du diambtre des arterioles de petit et de moyen calibres [l-3]. En immunofluorescence, on observe un depot d’IgG et de Clq sur les vaisseaux pulmonaires, mais leur role reste inconnu. Ces depots ont ttC aussi d&its sur les art&es globulaires r&ales dans les sclerodermies [2]. Plusieurs hypotheses physiopathologiques ont et6 Cvoqutes [3] : - une vasoconstriction de l’artere pulmonaire et de ses branches d’origine hypoxique : ce phenomene est valable pour les HTAP secondaires aux fibroses pulmonaires mais pas pour les HTAP primitives ; - un vasospasme par <>pulmonaire ; - l’obstruction histologique des vaisseaux de petit et de moyen calibres ; - une dysfonction de l’endothelium vasculaire pulmonaire like a une diminution de la synthese des prostaglandines qui ont une activite vasodilatatrice [5-81. La baisse de thrombomoduline circulante semble correlee a la gravite de I’HTAP, temoin indirect de l’(< Cpuisement endothelial )b [9] ; - la presence d’agregats plaquettaires et une augmentation du taux serique du facteur IV plaquettaire [lo]. Les modalites therapeutiques de I’HTAP de la sclerodermie sont identiques a celles des HTAP primitives [I I]. Jusqu’a ces dernieres anntes, le traitement de 1’HTAP primitive dans les Crest syndromes n’avait pas prouve son efficacid en termes d’augmentation de la survie [3]. Le traitement comporte l’oxygenotherapie a domicile si la PO2 au repos est inferieure a 60 mmHg, les AVK afin d’eviter les risques de microthromboses likes a la stase et pouvant aggraver 1’HTAP ; la digoxine et les diuretiques peuvent &tre benefiques en association avec les vasodilatateurs [ 121. De nombreux vasodilatateurs ont ttC essay&. Une piste encourageante semble l’administration de trbs fortes doses orales d’inhibiteurs calciques. Rich et al [ 131 presentent une etude de patients ayant requ pendant 5 ans une bitherapie associant du diltiazem a la dose de 720 mg/j en moyenne et de la nifedipine a la dose de 250 mg/j en moyenne. A 5 ans, 94 % des repondeurs etaient vivants contre 55 % des non-rkpondeurs (l’atteinte des repondeurs n’etant pas moins s&&e que celle des non-repondeurs). La

Hypertension

arterielle

survie ttait encore augmentee par l’utilisation des AVK. Une autre piste est l’administration de prostacyclines (PC) ou de leurs derives. Les PC ont une action vasodilatatrice et antiagregante plaquettaire, diminuent les resistances pulmonaires et augmentent l’index cardiaque. Ces caractkistiques ont CtC retrouvees par Philippoteau et al [ 141, lors d’une etude plus specifique des HTAP primitives dans les sckodermies : la PG12 faisait baisser les resistances pulmonaires de 30 %. Differentes etudes ont Cvalut les PC en continue par voie veineuse a court et a long termes dans 1’HTAP [ 15- 171. A court terme, les PC diminuent les resistances vasculaires pulmonaires et augmentent l’index cardiaque [ 16,171. Rubin et al [ 151ne retrouvent pas de difference a court terme entre le groupe trait6 par PC et le groupe temoin. A long terme, l’evolution s’apprecie d’une part sur les donnees hCmodynamiques et, d’autre part, sur la tolerance a l’exercice et la qualite de la survie. Au plan htmodynamique, a long terme (soit 8 semaines de traitement randomise pour Rubin et al [15], 12 semaines de traitement randomise pour Barts et al [ 171, 32 semaines de traitement ouvert pour de La Mata et al [16] et 18 mois de traitement ouvert pour Rubin et al [ 15]), les resultats sont variables. Pour Rubin et al [ 151, seules les resistances vasculaires pulmonaires diminuent de faGon significative, alors que de La Mata et al [ 161 constatent des reponses variables et que Barst et al [ 17] montrent une amelioration des resistances vasculaires pulmonaires, de l’index cardiaque et de la pression art&ielle pulmonaire, sans diminution des resistances vasculaires systemiques. Quoi qu’il en soit, la qualite de vie, la tokance a l’exercice [16, 171 et la survie [17] sont ameliorees a long terme de faGon significative. Toutefois, ces therapeutiques sont limittes par les complications des catheters veineux profonds tunrklists (infections [16, 171, embolie [ 1S]), les dysfonctions de pompe [ 16, 171, et leur cofit, CvaluC & environ 10 000 dollars par mois [ 161. L’oxyde nitrique inhale (NO) semble &tre une alternative possible [ 181, mais la tolerance et la toxicite doivent &tre evaluees. Au terme de cette etude, nous pensons qu’il est utile au tours des Crest syndromes de realiser tous les 12 a 18 mois des Cpreuves fonctionnelles respiratoires avec mesure de la DLCO, ou mieux un echo-doppler cardiaque pour controler les PAP. Le depistage Cchographique d’une HTAP doit &tre confirrnC par le catheterisme droit. Les anticoagulants et les vasodilatateurs doivent &re utilises precocement, l’oxygenotherapie est prestrite dans les formes sedres. Seules les prostacyclines pourraient ameliorer la survie de ces malades, mais des

pulmonaire

113

primitive

etudes complementaires seront encore ntkessaires pour confirmer les premieres impressions de la litterature. RtiFtiRENCES I Stupi AM, Steen VD et al. Pulmonary hypertension in the CREST syndrome variant of systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1986;29:5 15-24 2 Salemi R, Rodnan GP, Leon DF, Shaver JA. Pulmonary hypertension in the CREST syndrome variant of progressive systemic sclerosis. Ann Intern Med 1977;86:394-9 3 Cherin P, Delfraissy JF. BlCtry 0, Dormont J, Godeau P. Hypertension art&ielle pulmonaire et maladies systemiques. Rev Rhum 1991;58:387-94 4 D’ Angelo WA, Fries JF, Masi AT, Shulman LE et al. Pathologic observations in systemic sclerosis (scleroderma). A study of fifty-eight autopsy cases and fifty-eight marched controls. Am J Med 1969;46:428-40 5 Ungerer RG. Tashkin DP, Furst D et al. Prevalence and clinical correlates of pulmonary arterial hypertension in progressive systemic sclerosis. Am J Med 1983;75:65-74 6 Stone JH, Fye KH, Redberg RF. Carbon monoxide diffusing capacity (DLCO) correlates poorly with pulmonary artcry pressures in limited scleroderma. Arthritis. Rheum 1995;38(suppl):S334 7 Christman BW, McPherson CD, Newman JH et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Eng[ I Med 1992;327:70-5 8 Loscalzo J. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension [Editorial]. N Engl J Med 1992;327:17-9 9 Cacoub P, Karmochkine M. Dorent R et al. Plasma levels of thrombomoduline in pulmonary hypertension. Am J Med 1996;100:160-4 10 Kahalet MB, Osbom I, Leroy EC. Elevated levels of circulating platelet aggregates and betathromboglobulin in scleroderma. Ann Intern Med 1982;96:610-3 11 Rich S, Kieras K, Hart K. Antinuclear antibodies in primary pulmonary hypertension. J Am Coil Cardio/ 1986;8: 1307-l 1 12 Scully RE, Mark El, Mac Neely WF, Mac Neely BU. Case records of the Massachusetts General Hospital. N Engl J Med 1992;328: 1682-92 13 Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992;327:76-82 14 Philippoteau C, Brenot F, Bletry 0 et al. Etude des drogues vasodilatatrices dans [‘hypertension arterielle pulmonaire des SC% rodermies systemiques. Rev MaI Respir 1990;7:249-54 15 Rubin LJ, Mendoza J, Hood M et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol). Results of a randomized trial. Ann Zntem Med 1990; 112:485-9 1 16 De La Mata J, Gomez-Sanchez M, Aranzana M, Gomez-Reino J. Long-term Iloprost infusion therapy for severe pulmonary hypertension in patients with connective tissue diseases. Arthritis Rheum 1994;37:1528:33 17 Barst R, Rubin L, Long Wet al. A comparizon of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventionnal therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 1:296-301 18 Pepke-Zaba J, Higenbottam T, Dinh-Xuan AT. Slone D, Wallwork J. Inhaled nitric oxyd as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension. Lancer 1991;338:1173-4