Lymphome malin endovasculaire à grandes cellules: Atteinte révélatrice du système nerveux central confirmée par la biopsie cérébrale

Rev M6d lnterne 1997;18:481-484 0 Elsevier, Paris

Communication

brkve

Lymphome malin endovasculaire B grandes cellules : atteinte r6vklatrice du systSme nerveux central confirm6e par la biopsie c&brale A Viguier ‘, L Alric 2, JM Faucheux I, MB Delisle 3, V Larrue ’ ’ Service

de neurologie,

2 service de mt?decine interne, ? laboratoire I, avenue Jean-Poulhes, 31403 Toulouse (Re$u le 28 aoDt 1996; acceptk

d’anatomie pathologique, cedex 4, France

le 10 fkvrier

CHU

Ranyueil,

1997)

R&urn6 - Les lymphomes

malins endovasculaires B grandes cellules sent caractCrisCs par une prolifkra6on tumorale IimitCe ?I la lumikre des petits vaisseaux, ubiquitaire, mais avec une prCdiktion pour le systkme nerveux central et la peau. Cette affection reste mkconnue et le diagnostic est rarement port6 du vivant du malade. Nous rapportons le cas d’une patiente de 62 ans ayant prtsentk les principales manifestations cliniques d’atteinte du systkme nerveux central : accidents vasculaires ischkmiques focaux, Cpilepsie, dkmence subaigiie, atteinte mkdullaire. Le diagnostic a Ctt! portt par la biopsie cCrCbrale aprks la mise en Cvidence sur I’IRM encCphalique d’hypersignaux diffus de la substance blanche ptriventriculairc. Le traitement par corticoi’des puis par radiothkrapie enckphalique n’a pas emp&chC I’aggravation, et la patiente est dtcedCe en dCbut de traitement chimiothkrapique aprks 14 mois d’kvolution. lymphome

malin

endovasculaire

g grandes

cellules

/ systkmr

nerveux

central

/ lymphome

angiotrope

Summary - Intravascular malignant lymphomatosis: inatldural central nervous system involvement confirmed by brain biopsy. Intravascular malignant lymphomotosis (IML) is characterised by proliferation of tumoral cells within small vessels. Angiotropic large cell lymphoma commonly affects the central nervous system and the skin, although any organ may be involved. Few cases are diagnosed ante mortem. We report a new case of IML in a 62-year-old woman who presented with the main clinical features of central nervous system involvement: cerebrovascular events, epileptic. seizures, subacute dementia and spinal cord syndrome. Cranial magnetic resonance imaging demonstrated increased periventricular signal on TZ-weighted images. Diagnosis was etablished by brain biopsy. Despite corticosteroid and radiation therapy no improvement occurred and the patient died 14 months afer the onset of the first symptoms. intravascular

malignant

lymphomatosis

/ central

nervous

system

Les lymphomes malins endovasculaires g grandes cellules, initialement d&its en 1958 par Gottron et Nikolowski sous le terme d’angioendothCliomatose prolif&ante systtmique [ 11, puis en 1959 par Pfegger et Tappeiner dans une forme purement dermatologique [2] sont actuellement consid&& comme une forme rare de lymphomes malins non hodgkiniens de haut grade de malignitt. La proliferation lymphomateuse se caract&ise par sa localisation & 1’intCrieur des vaisseaux de petit calibre, avec une prkdilection pour le systkme nerveux central et la peau. Cette affection, au pronostic trks pkjoratif, est encore le plus souvent diagnostiqde sur l’examen anatomopathologique post-mortem. Nous rapportons le cas d’une patiente chez qui le diagnostic a &C port6 par une biopsie cCrtbrale.

/ angiotropic

lymphoma

OBSERVATION Une femme de 62 ans, droitikre, saris antktdent en dehors d’une urticaire chronique depuis 2 ans a prCsentC, en janvier 1995, un trouble de l’tquilibre d’installation brutale, puis rapidement rkgressif. Un mois plus tard survenaient, g 3 jours d’intervalle, deux accidents vasculaires cCrCbraux ischtmiques avec un deficit moteur brachial droit, regressifs en quelques minutes. puis un troisikme plus long et s’accompagnant de troubles phasiques. La paticnte Ctait hospitalike en mai 1995 devant I’absence d’&iologie dkouver~e d’une

Cvidente vitesse

aux deficits transitoires et la de sedimentation accklCrke.

L’examen clinique trouvait alors une disc&e ataxie vermiennc et des rtflexes ostkotendineux trks vifs, diffuks avec des reflexes cutankoplantaires en flexion.

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A Viguier

Les examens biologiques confirmaient I’accClkration de la vitesse de skdimentation (VS) g 60 mm B la Ire heure avec une protCine C rtactive Zi 10 mg/L (N < 8 mg/L). 11 existait une disc&e cytolyse hkpatique (TGP = 48 UI, N = 5-55 et TGO = 78 UI, N = S-40). une an&mie (9,4 g/dL) normochrome normocytaire arkgCnCrative, une thrombopknie B 13 I 000 plaquetteslmm” saris leucopknie et des LDH mod&Cment LlevCes : 711 Ul (N = 200-600). Le scanner et I’IRM montraient un aspect d’hkmiatrophie c&kbrdle gauche. La recherche d’une cause athkromateuse ou cardiaque Ctait ntgative (ECG, &ho-doppler carotidien et doppler transcrbnien, Cchographie cardiaque transaesophagienne, enregistrement ambulatoire de I’ECG sur 24 heures). L’artkriographie ctrCbrale ttait normale. L’analyse du liquide ckphalorachidien (LCR) montrait une protCinorachie g 0.66 g/L (N = 0,20 g 0,45 g/L) et la prksence de trois ClCments nucltks par mm3 : deux lymphocytes et un polynuclkaire. La biopsie de l’artkre temporale ne trouvait aucun signe en faveur d’une maladie de Horton. Un bilan immunologique comprenant : ACAN, ANCA, facteurs rhumatdides, anti-SSA, anti-SSB, iso&.ctrofocalisation des protkines dans le sang et le LCR. anticorps anticardiolipides se r&Clait saris particularit&. Le scanner thoracoabdominal ne mettait en Cvidence qu’une adknopathie mtdiastinale infracentrimktrique. Un mtdullogramme et une ponction-biopsie osseuse etaient rCa1isCs : l’examen microscopique ne montrait pas d’aspect d’infiltration lymphomateuse ou myklomateuse. Cependant, l’examen immunohistochimique en paraffine mettait en evidence la prksence d’une infiltration lymphoi’de de cellules B avec de nombreux CICments T associCs semblant de nature r6actionnelle. La patiente quittait alors le service avec un traitement par cortico’ides B la dose de 1 mgkg et par anti-agrtgants plaquettaires (acide acktylsalicylique). En juin 1995, malgre ce traitement, la patiente prksentait un nouveau dkficit moteur brachial droit transitoire. En septembre 1995, elle Ctail hospitaliske pour une perte de connaissance suivie du m&me d&kit rapidement rtgressif, et la prksence de pointes htmisphtriques gauches sur I’EEG faisait Cvoquer une origine Cpileptique. Un traitement anticomitial par DCpakine@ 2 la dose de 1 g/j ttait instaurk. Sur le plan biologique, aprbs plus de 4 mois de corticothtrapie, le syndrome inflammatoire persistait (VS 5 65 mm 2 la premibre heure). La biopsie des glandes salivaires n’btait pas en faveur d’un syndrome sec. Le scanner c&r&bra1 ttait inchangt. Le traitement par corticdide Ctait alors progressivement arrctd. La patiente ktait ?I nouveau hospitalike en dkcembre 1995 dans un tableau de confusion et de troubles du comportement. Le syndrome inflammatoire s’@tait major6 avec une tlkvation de la VS & 140 mm g la lrc

et al

Fig 1. IRM : sCquence pond&e en T2. Hypersignaux diffus de la substance blanche pkiventriculaire.

heure. La cytolyse hkpatique persistait (TGO = 84 UI ; TGP = 76 UI), ainsi que I’tlCvation des LDH (907 UI). Les rtsultats de la ponction lombaire Ctaient inchanges : prottinorachie ?I0,60 g/L et deux lymphocytes par mm3. En revanche, on observait sur le scanner des hypodensit& de la substance blanche hkmisphkrique, et sur les stquences pondCrkes en T2 de I’IRM des hypersignaux pkriventriculaires pkdominant au niveau des rkgions postkrieures, ne se rehaussant pas aprbs injection de gadolinium (fig 1). Malgrk la reprise des corticoi’des B fortes doses, un deficit moteur du membre inf&ieur gauche s’installait. Devant l’aggravation clinique et l’absence de diagnostic, une biopsie ctrCbromCningCe Ctait rCalisCe. L’examen anatomopathologique permettait le diagnostic de lymphome endovasculaire & grandes cellules. En effet, quelques vaisseaux de petite taille (capillaires et veinules) ttaient en partie occupCs par des amas de cellules g noyau irrtgulier, & cytoplasme peu abondant. Ces ClCments Ctaient lymphomateux, de type B (marquage en immunohistochimie par les anticorps Leu C et L 26). De rares cellules lymphomateuses iso1Ces Ctaient observCes dans la substance blanche oti les vaisseaux partiellement oblitCrCs Ctaient les plus nombreux. Des foyers de malatie y &taient not&. Apr6s Ctude immunohistochimique, quelques Cltments lymphomateux Ctaient observes dans les vaisseaux leptombningbs. Dans un premier temps, une irradiation cCrCbrale totale de 45 Gy 6tait rCalisCe saris resultat. Au contraire. le dkficit du membre infkieur gauche s’accentuait, des troubles urinaires a type de r&ention et une hypoesthksie des memhres infkrieurs avec un niveau D7-D8 s’installaient. L’lRM mCdullaire ne dtcelait aucune anomalie de signal intramkdullaire, et une nouvelle ponction lombaire ne montrait pas d’anomalie.

Lymphome malin endovasculaire g grandes cellules

Fig 2. HPS X 90. Veinule de la substance blanche occluse par un amas de cellules tumorales.

Devant cette aggravation, une polychimiothtrapie systkmique de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone) avec prophylaxie mCningCe (aracytine + mCthotrexate + dtpomkdrol) Ctait dtkidte. Seule la premitre cure Ctait rtaliste en f&rier 1996, le d&&s de la patiente survenant le 13 mars 1996, aprks 15 moisd’kvolution.

DISCUSSION Les lymphomes malins endovasculaires & grandes cellules sont une pathologie rare. Dans sa thkse, Roux a recueilli 203 observations recouvrant la plupart des cas publiks [3]. Cependant, cette frtquence est peut-&tre sous-estimke, le diagnostic n’ktant, ?I l’heure actuelle, encore le plus souvent Ctabli que sur l’examen anatomopathologique post-mortem. L’Sige moyen d’apparition est de 60 ans, sans prkdominance d’un sexe. L’immunodepression, dont le sida, pourrait favoriser leur survenue [4, 51. Les manifestations gtnCrales sont quasi constantes : fikvre d’origine indCterminCe, syndrome inflammatoire isolt. Une ClCvation des LDH est t&s souvent rapportke. L’atteinte du systkme nerveux central est prCdominante : cliniquement prksente chez 52 % des malades et dans 82 % des cas autopsiques [3]. Elle est pijorative avec une survie mkdiane se situant alors B environ 6 mois. 11peut s’agir de dkficits focaux, transitoires ou permanents, Cvocateurs d’ischtmie dans des territoires peu Ctendus mais d’un grand polymorphisme clinique. 11ssurviennent en dehors de toute etiologie kvidente. Le scanner peut etre normal, surtout au debut, ou

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bien montrer des hypodensitCes corticales ou sous-corticales de taille variable ou une atrophie ctrkbrale [6]. L’IRM prkcise les l&ions avec des aspects d’ischkmie par occlusion de petits vaisseaux : zones d’hypersignal dans la substance blanche en T2, notamment dans les territoires jonctionnels, assocites souvent 2 des hypersignaux dans plusieurs territoires corticaux. Le rehaussement aprks injection de produit de contraste est inconstant. L’artkiographie c&Cbrale est habituellement normale, mais elle peut parfois montrer des occlusions de vaisseaux de petit calibre. Les anomalies du liquide cCphalorachidien se rksument en gCn6ral B une discrkte hyperprotkinorachie. L’atteinte medullaire est possible, se manifestant par un tableau de paraplkgie sans l&ion visible en IRM [7]. Une dkmence d’installation rapide est d&rite dans 75 % des cas au tours de l’kvolution [6, 8, 91. Des crises comitiales partielles ou gCnCralis&essont possibles. Le systkme nerveux ptriphkrique est plus rarement atteint et exceptionnellement de faGon isolke. I1 s’agit en gCnCra1 de mononeuropathies ou de mononeuropathies multiples en relation avec une occlusion des vasa nervorum [lo]. L’atteinte cutarke est la localisation la plus frCquente aprks le systkme nerveux central (27 % des cas), et les &ions sont 18aussi aspkcifiques [ 111) : urticaire, nodules trythCmateux, hyperpigmentation ou t&ngiecta.sies. Dans notre observation, les l&ions urticariennesd’apparition ticente et de caractkre fixe Ctaient vraisemblablement une manifestation de la maladie, mais il n’a pas ttk rCalisk de biopsie. La revue des cas publit montre que tous les organespeuvent Ctre atteints [5] : les surrknales,les poumons et les reins, mais aussi le foie, la rate, la prostate, l’hypophyse, la thyroi’de, les yeux ou les muscles. Des manifestations htmatologiques sont possibles[ 121: une anCmieh&molytique, une thromboptnie ou une CIVD. Les manifestationstumorales habituelles des lymphomes (ganglions, moelle osseuse,sangcirculant) sont exceptionnelles. Les manifestations cliniques sont likes & l’ischkmie induite par l’occlusion de petits vaisseaux dans les diffkents organes. Ainsi, les sympt6mes du lymphome malin endovasculaire B grandes cellules peuvent mimer ceux d’une vascularite ntcroSante type PAN ou, en l’absence d’autre localisation visckrale, ceux d’une angtite isolCe du systkme nerveux central [13]. Le diagnostic peut &tre confirm6 par une biopsie cCrCbrale ou d’un autre organe (biopsie cutade, r&ale, pulmonaire, hkpatique voire prostatique) en fonction des Cl& ments cliniques ou biologiques.

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A Viguier

L’examen anatomopathologique trouve alors toujours le mCme aspect de distension et d’occlusion des capillaires, des arterioles ou des veinules par des cellules tumorales dont l’immunomarquage affirme la nature lymphomateuse, le plus souvent de type B, rarement de type T [ 141. Les hypotheses physiopathologiques concernant le caractere purement endovasculaire font actuellement intervenir des phtnomenes d’adhesion des cellules lymphomateuses h l’endothelium vasculaire. Les raisons de la localisation preferentielle dans les vaisseaux du systeme nerveux central et de la peau restent indeterminees [ 15, 161. Le traitement des lymphomes malins endovasculaires est encore ma1 codifie. La corticotherapie peut entrainer une amelioration transitoire. La radiotherapie limitee a l’enctphale ou corps entier ne semble que peu efficace. Depuis que la nature lymphomateuse de l’affection est clairement Ctablie, plusieurs cas de remission apres institution de chimiotherapies utilisees dans les lymphomes malins non hodgkiniens non angiotropes ont ete rapportes, y compris dans des formes neurologiques [ 17, 181. Cependant, seulement 26 % des patients en remission ont des manifestations neurologiques contre 68 % de l’ensemble des patients confirmant le caractere pejoratif de l’atteinte du systeme nerveux central. Globalement, l’analyse des cas publies de patients trait& montre, sous chimiotherapie, un allongement de la duree de survie avec une mediane a 14 mois [3]. Dans notre observation, la radiotherapie n’a pas influe sur l’evolution de la maladie et elle a retard6 de 1 mois le debut de la chimiotherapie, alors que l’etat de la patiente Ctait gravissime. CONCLUSION Les lymphomes malins endovasculaires a grandes cellules sont une pathologie rare dont la pathogenie demeure ma1 connue. Leur evolution spontanee est rapidement Male. Les manifestations neurologiques centrales sont aspecifiques. Leur association a une atteinte multiviscerale, notamment cutane, et a un syndrome infammatoire doit faire evoquer le diagnostic au meme titre qu’une vascularite. L’histologie permet alors de porter le diagnostic. Les rtsultats recents obtenus par des traitements chimiotherapiques montrent l’interet d’evoquer prtcocement cette maladie, de l’affirmer par la biopsie, pour pouvoir en modifier le pronostic.

et al

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