- Email: [email protected]
neurofibromatose de type 1
Ann. Endocrinol., 2004 ; 65, 2 : 121-124 © Masson, Paris, 2004
ARTICLE ORIGINAL
Maladie de Graves-Basedow et hyperprolactinémie chez une femme atteinte du syndrome de Noonan/neurofibromatose de type 1 . P. Bolko, R. Wasko, J. Waligórska, J. Narozna, J. Sowióski n
Clinique d’Endocrinologie, Académie de médecine de l’université de Karol Marcinkowski de Poznaó, n 60-355 Poznan, Przybyszewskiego 49, Pologne.
Tirés à part : R. Wasko, à l’adresse ci-dessus.
Graves’ disease and hyperprolactinemia in a patient with Noonan syndrome neurofibromatosis type 1 . P. Bolko, R. Wasko, J. Waligórska, J. Narozna, J. Sowióski n Ann. Endocrinol., 2004; 65, 2, 121-124 We report the case of a 42-year-old woman with Recklinghausen disease (neurofibromatosis type 1) and Noonan syndrome who developed Graves' disease. Hyperthyroidism, which had existed for two years without treatment, led to the discovery of neurofibromatosis type 1. The diagnosis of Graves’ disease was confirmed by blood hormone levels, thyroid gland ultrasound, radioisotope scan and thyroid iodine uptake. Additional tests were carried out due to the patient's short stature and the presence of subcutaneous nodules. Hyperprolactinemia, bone defects (bone density testing), and abnormal MRI signals from the optic chiasma were disclosed. The diagnosis of Recklinghausen disease was proven histologically. The possible coexistence of neurofibormatosis type 1 and Noonan syndrome are discussed on the basis of this clinical case. Key words: Neurofibromatosis type 1, Noonan syndrome, Graves’ disease, osteoporosis, hyperprolactinemia. Maladie de Graves-Basedow et hyperprolactinémie chez une femme atteinte du syndrome de Noonan/neurofibromatose de type 1 Nous rapportons un cas d’association de maladie de Recklinghausen (neurofibromatose de type 1), syndrome de Noonan et de maladie de Graves-Basedow chez une femme de 42 ans. L’hyperthyroïdie, qui évoluait sans traitement depuis 2 ans, a conduit à la découverte de la neurofibromatose de type 1. Le diagnostic de maladie de Graves-Basedow a été confirmé par les dosages biologiques, une échographie de la glande thyroïde et une scintigraphie thyroïdienne avec mesure de la captation de l’iode. La patiente présentant une petite taille et des nodules cutanés un bilan complémentaire a été réalisé. Ce bilan a montré une hyperprolactinémie, une insuffisance osseuse en ostéodensitométrie, des anomalies de signal du chiasma des nerfs optiques en IRM. Le diagnostic de maladie de Recklinghausen a été confirmé par l’histologie. L’association possible d’une neurofibromatose de type 1 et syndrome de Noonan est discutée à l’occasion de ce cas clinique. Mots-clés : Neurofibromatose de type 1, syndrome de Noonan, maladie de Graves–Basedow, ostéoporose, hyperprolactinémie.
INTRODUCTION Neurofibromatose de type 1 est une maladie dépendante d`une mutation de gène codant neurofibrinine sur le chromosome 17 [8, 12]. Dans cette affection les anomalies du squelette sont habituelles [7, 9, 16, 21]. D`autre part les anomalies endocriniennes associé, [19]. Cette dernière situation est illustrée par un cas d`une patiente présentant neurofibromatose de type 1, syndrome de Noonan et hyperthyroïdie aussi. L’association de maladie de Graves-Basedow et hyperprolactinémie chez une patiente avec syndrome de Noonan/neurofibromatose de type 1 est très rare.
OBSERVATION Une femme de 42 ans est adressée pour le traitement d’une hyperthyroïdie. Depuis 2 ans, la malade souffre de nervosité, tremblements des mains, insomnie, palpitations, amaigrissement, augmentation de l’appétit. Aucun traitement n’a été entrepris lors de sa prise en charge dans le service d’Endocrinologie. Depuis son enfance, la malade présente une petite taille et des nodules cutanés. L’enquête familiale ne retrouve pas d’anomalie comparable chez les parents et dans la fratrie. Les premières règles sont apparues à l’âge de 11 ans, et sont régulières. À l’examen clinique, on constate une petite taille (132 cm), un thorax
121
P. Bolko et al.
en tonneau, une scoliose à concavité droite, un cou en nageoire. La peau est délicate, et présente des taches café au lait. Il existe de nombreux nodules cutanés évocateurs de neurofibromatose de type 1 au niveau des avant bras, du cou, du thorax, de l’abdomen et des cuisses (fig. 1 et 2). Ces nodules ont une taille variante de 5 à 20 mm. Les globes oculaires ont une mobilité normale, sans signe de Graaf et sans exophtalmie. Un goitre (de type II/III selon la classification WHO) est palpé. L’auscultation du goitre montre son caractère vasculaire. Le pouls est à 110 battements par minute. Pendant l examen du coeur on n’a pas confirmé la malformation cardiaque. L’auscultation cardiaque est normale. La poids de naissance de notre malade : 3 200 g, la taille 50 cm, la taille des parents (la mère, 159 cm, le père, 170 cm). La patiente est non mariée, sans enfants. Les examens complémentaires montrent : — pour la thyroïde : une TSH abaissée à 0,008 mUI/ml (N = 0,4-4,2 mUI/ml), une fT4 élevée à 162 pmol/l (N = 9-21 pmol/l par méthode ELISA). Les anticorps anti récepteurs (TRACK) et anti-TPO sont élevés à respectivement 190 et 1 020 U/l (N < 60/l par méthode RIABrams). L’échographie thyroïdienne retrouve un goitre hété-
Ann. Endocrinol.
rogène d’environ 28 cm3. La scintigraphie thyroïdienne à l’iode 131 montre une hyperfixation diffuse. Le diagnostic de maladie de Graves-Basedow est retenu. Un traitement par iode 131 (260 MBq) est administré. En dehors de la thyroïde : le taux de GH basal est à 2,7 ng/ml. Lors d’une stimulation par la clonidine ce taux est à 5,2 ng/ml à 30 mn, à 4 ng/ml à une heure. Lors d’une stimulation par l’insuline (la dose de l`insuline rapide 0,1 unité par kg) ce taux est à 4,7 ng/ml à 30 mn, à 4 ng/ml à 60 mn, à 8,2 ng/ml à la deuxième heure. La concentration en IGF1 est de 123,4 ng/ml (N = 100-400 ng/ml en méthode RIA). Le taux de LH et de FSH sont normaux (respectivement 4,48 et 2,68 mU/ml). Le taux de l’estradiol dans la première période du cycle est 50,4 pg/ml (N = 24-195 pg/ml en methode ELISA). La prolactinémie est élevée à 1 654 mU/ml (N = 390-510 m/ml en méthode ELISA). L’IRM montre des anomalies de signal des nerfs optiques et une glande hypophyse normale (fig. 3). Le champs visuel est normal. L’ostéodensitométrie (BMDméthode DEXA) montre une ostéoporose : la masse osseuse pour l’âge de la patiente varie de 69 % et 78 % et le T-score de – 2,23 à – 3,06 pour des mesures réali-
122
1 2
Figure 1 : La patiente avec neurofibromatose de type 1 et syndrome de Noonan. Visible : la scoliose à concavité droite, les taches café au lait dans la peau et les nodules cutanés. Figure 1: The patient with neurofibromatosis type 1 and Noonan syndrome. Scoliosis of thoracic region, cafe au late plaque and skin nodules. Figure 2 : La même patiente : les taches café au lait et les nodules cutanés dans la peau du thorax. Figure 2: The patient: cafe au late plaques and skin nodules on chest.
Vol. 65, n° 2, 2004
Maladie de Graves-Basedow et hyperprolactinémie
a b Figure 3 : Le résultat de l’IRM du système central nerveux, coupe sagittée et frontale. Visible : l’hypophyse normale et l’élargissement de signal des nerfs optiques. Figure 3: The results of MRI investigation of central nervous system, sagital and frontal section. The normal pituitary gland and enlargement of optic chiasma.
sées en regard de L1, de L4, et de l’avant-bras BMD 0,813 g/cm2. La densité osseuse est normale en regard du fémur BMD 1,369 g/cm2, T-score : 3,24, Z-score 4,09. L’analyse histologique des nodules cutanés confirme la maladie de Recklinghausen. Le caryotype est normal (type 46 XX). L’hypothèse d’un syndrome de Noonan associé à la neurofibromatose est évoqué.
DISCUSSION Chez notre malade, le diagnostic de neurofibromatose de type 1, maladie congénitale à transmission autosomale dominante, est retenu conformément aux critères internationaux [11]. Dans cette affection, les anomalies du squelette sont habituelles, avec notamment une petite taille [7, 9] et une dysplasie osseuse prédominante sur les os du crâne et sur l’os cunéiforme [8]. En revanche, les anomalies endocriniennes associées sont moins fréquentes et méritent d’être rapportées. Dans notre cas clinique, l’affection a été découverte à l’occasion de malaises généraux provoqués par une hyperthyroïdie franche s’exprimant dans le cadre d’une maladie de Graves-Basedow. Dans la littérature, des dysfonctions thyroïdiennes associées à une neurofibromatose de type 1 sont rarement décrites [17]. Les maladies autoimmunologiques de la thyroide sont déjà décrites chez les malades avec syndrom de Turner et de Noonan [1]. Les autres associations observées dans la littérature
concernent une puberté précoce, des déficits hormonaux en rapport avec des tumeurs suprasellaires [2, 4, 12]. Une hyperprolactinémie en rapport avec une tumeur hypophysaire ou une hypoprolactinémie par insuffisance de production ou en rapport avec une tumeur intracrânienne ont été décrites [2]. Chez notre patiente, on n’observe pas les changements dans la région de hypophyse qui peuvent provoquer hyperprolactinémie. La petite taille de la malade est liée à un déficit en hormone de croissance non diagnostiqué et non traité. Le déficit en HGH est le trouble hormonal le plus souvent décrit dans le cadre des NF1 [22]. Chez notre patiente une stimulation dynamique montre la concentration normale de HGH. En l’absence de traitement, ce déficit est la cause du nanisme des NF1. Dans notre cas, les dosages de HGH se sont avérés normaux, et conduisent à formuler l’hypothèse d’un déficit temporaire pendant l’enfance. Les autres causes de nanisme ont été écartées. En particulier, l’IRM n’a montré que des anomalies de signal du chiasma des nerfs optiques sans signes de compression dans la région suprasellaire. La scoliose, et l’ostéoporose ne peuvent expliquer la petite taille de cette malade. L’hypothèse d’une achondroplasie associée, qui a été discutée dans la littérature [13, 14], est écartée. Les mesures de densitométrie osseuse ont montré chez cette malade une diminution nette des Tscore. Cette observation est en accord avec un autre rapport sur une cohorte de 12 NF1 [16]. La normalité du caryotype a exclu un syndrome de Turner. En revanche, un syndrome de Noonan a été évoqué. Les patients atteints de cette affection à transmission autosomale dominante présentent un phénotype proche de ceux affectés du
123
P. Bolko et al.
syndrome de Turner mais n’ont pas d’anomalies du caryotype [18]. Devant ce type d’observation, une association NF1 et syndrome de Noonan est parfois discutée du fait de la présence d’anomalies squelettiques (petite taille, cou court), de la similarité des modes de transmission. Des travaux antérieurs ont montré un expression variable du gène codant pour la NF1 et syndrome de Noonan sur le chromosome 17 [5, 19]. Dans les deux affections, on a observé un déficit de HGH qui a conduit à proposé un traitement par hormone de croissance [20]. Dans notre observation, la petite taille de la malade semble pouvoir être attribuée à la fois à la NF1 et à un syndrome de Noonan. Chez notre patiente on n’a pas confirmé la malformation cardiaque qui est typique pour le Noonan syndrome. On a fait l`analyse clinique et génétique de la coexistence de neurofibromatose et Noonan syndrome. Probablement la fusion de ceux deux syndromes dépend d`une différente mutation du gène NF-1 et donne une nouvelle variante de neurofibromatose [3, 6]. Au regard de la littérature et de notre expérience, nous pensons qu’un bilan hormonal exhaustif doit être proposé chez ce type de malade.
RÉFÉRENCES
124
1 Amoroso A, Garzia P, Vadacca M, Galluzzo S, Del Porto F, Mitterhofer AP, Afeltra A. The unsual association of three autoimmune disease in patients with Noonan syndrome. J Adolesc Health 2003; 32 (1): 94-7. 2. Andler W, Roosen K, Kohns U, Stolecke H. Endokrine Storungen bei Kindern mit Neurofibromatose von Reckinghausen. Monatsschr Kinderheikd 1979; 127: 135-8. 3. Baralle D, Mattocks C, Kalidas K et al.: Different mutations in the NF1 gene are associated with Neurofibromatosis-Noonan syndroma (NFNS). Am J Med. Gent 2003; 119A (1): 1-8. 4. Brasfield RD, Das Gupta TK. Von Recklinghausens disease: Clinicopathological study. Ann Surg 1987; 175: 86-92. 5. Buehning L, Curry CJ. Neurofibromatosis-Noonan syndrom. Pediatr Dermatol 1995; 12: 267-71. 6. Colley A, Donnai D, Evans DG. Neurofibromatosis/Noonan phenotype: a variable feature of type 1 neurofibromatosis. Clin Genet 1996; 42 (2): 59-64.
Ann. Endocrinol. 7. Chaglassian JH, Riseborough EJ, Hall JE. Neurofibromatous scoliosis: Natural history and results of treatment in thirtyseven cases. Surgery 1976; 580: 695-702. 8. Jacquemin C., Bosley Th M, Liu D, Svedberg H, Buhaliqa A. Reassessment of sphenoid dysplasia associated with neurofibromatosis type 1. Am J Neuroradiol 2002; 23: 644-8. 9. Disimone RE, Brman AT, Schwentker EP. The orthopedic manifestation of neurofibromatosis. Clin Orthop 1988; 230: 277-82. 10. Illes T, Halmai V, de Jonge T, Dubousset J. Decreased bone mineral density in neurofibromatosis-1 patients with spinal deformities. Osteoporos Int 2000; 12: 823-7. 11. Kim HW, Weinstein SL. The managment of scoliosis in neurofibromatosis. Spine 1997; 22: 2770-6. 12. Laue L, Comite F, Hench K, Loriauz DL, Cuttler GB, Pesscovits OH. Precocious puberty associated with neurofibromatosis and optic gliomas. Am J Disabled Child 1985; 139: 1097-100. 13. Pulst SM, Graham JM Ir, Fian P, Barker D, Pribyl T, Korenberg JR. The achondroplasia gene is not linked to the locus for neurofibromatosis 1 on chromosome. Hum Genet 1990; 85: 12-4. 14. Pulst SM, Pribyl T, Barker DF, Riccardi VM, Ren M, Yaahi H, Korenberg JR. Molecular analysis of a patient with neurofibromatosis 1 and achondropasia. Am J Med Genet 1997; 40: 847. 15. Rasmussen S.A., Friedman JM. NF1 gene and neurofibromatosis 1. Am J Epidemiol 2000; 151: 33-40. 16. Riccardi VM, ed, Neurofibromatosis: Phenotype, natural histology, and pathogenesis, Chapters 11 and 12. Skeletal, hematologic and endocrine systems. Baltimore: John Hopkons University Press, 1992: 142-94. 17. Sakane N, Shirakata S, Jin MB, Tori T, Yoshida T. Von Recklinhausen. Disease with hyperthyroidism. Intern Med 1997; 36 (12): 938. 18. Schorry EK, Lovell AM, Milatovich A, Saal HM. Ullrich-Turner syndrome and neurofibromarosis-1. Am J Med Genet 1996; 66: 423-5. 19. Shuper A, Mukamel M, Mimouni M, Steinherz R. Noonan’s syndrome and neurofibromatosis Arch Dis Child 1987; 62: 196-8. 20. Soliman AT, Rajab A, el Zalabany M, alSalmi I, Fattah MA. Defective growth hormone (GH) secretion and short- term treatment in Noonan syndrome. Indian J Pediatr 1998; 65: 741-9. 21. Bernauer TA, Miranowski GW, Coldemeyer KS. Neurofibromatosis type I. Part II. Non – head and neck findings. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 1027-9. 22. Vassilopoulou-Sellin R, Klein MJ, Slopis JK. Growth hormone deficiency in children with neurofibromatosis type 1 without suprasellar lesions. Pediatr Neurol 2000; 22: 355-8.
ARTICLE ORIGINAL
Maladie de Graves-Basedow et hyperprolactinémie chez une femme atteinte du syndrome de Noonan/neurofibromatose de type 1 . P. Bolko, R. Wasko, J. Waligórska, J. Narozna, J. Sowióski n
Clinique d’Endocrinologie, Académie de médecine de l’université de Karol Marcinkowski de Poznaó, n 60-355 Poznan, Przybyszewskiego 49, Pologne.
Tirés à part : R. Wasko, à l’adresse ci-dessus.
Graves’ disease and hyperprolactinemia in a patient with Noonan syndrome neurofibromatosis type 1 . P. Bolko, R. Wasko, J. Waligórska, J. Narozna, J. Sowióski n Ann. Endocrinol., 2004; 65, 2, 121-124 We report the case of a 42-year-old woman with Recklinghausen disease (neurofibromatosis type 1) and Noonan syndrome who developed Graves' disease. Hyperthyroidism, which had existed for two years without treatment, led to the discovery of neurofibromatosis type 1. The diagnosis of Graves’ disease was confirmed by blood hormone levels, thyroid gland ultrasound, radioisotope scan and thyroid iodine uptake. Additional tests were carried out due to the patient's short stature and the presence of subcutaneous nodules. Hyperprolactinemia, bone defects (bone density testing), and abnormal MRI signals from the optic chiasma were disclosed. The diagnosis of Recklinghausen disease was proven histologically. The possible coexistence of neurofibormatosis type 1 and Noonan syndrome are discussed on the basis of this clinical case. Key words: Neurofibromatosis type 1, Noonan syndrome, Graves’ disease, osteoporosis, hyperprolactinemia. Maladie de Graves-Basedow et hyperprolactinémie chez une femme atteinte du syndrome de Noonan/neurofibromatose de type 1 Nous rapportons un cas d’association de maladie de Recklinghausen (neurofibromatose de type 1), syndrome de Noonan et de maladie de Graves-Basedow chez une femme de 42 ans. L’hyperthyroïdie, qui évoluait sans traitement depuis 2 ans, a conduit à la découverte de la neurofibromatose de type 1. Le diagnostic de maladie de Graves-Basedow a été confirmé par les dosages biologiques, une échographie de la glande thyroïde et une scintigraphie thyroïdienne avec mesure de la captation de l’iode. La patiente présentant une petite taille et des nodules cutanés un bilan complémentaire a été réalisé. Ce bilan a montré une hyperprolactinémie, une insuffisance osseuse en ostéodensitométrie, des anomalies de signal du chiasma des nerfs optiques en IRM. Le diagnostic de maladie de Recklinghausen a été confirmé par l’histologie. L’association possible d’une neurofibromatose de type 1 et syndrome de Noonan est discutée à l’occasion de ce cas clinique. Mots-clés : Neurofibromatose de type 1, syndrome de Noonan, maladie de Graves–Basedow, ostéoporose, hyperprolactinémie.
INTRODUCTION Neurofibromatose de type 1 est une maladie dépendante d`une mutation de gène codant neurofibrinine sur le chromosome 17 [8, 12]. Dans cette affection les anomalies du squelette sont habituelles [7, 9, 16, 21]. D`autre part les anomalies endocriniennes associé, [19]. Cette dernière situation est illustrée par un cas d`une patiente présentant neurofibromatose de type 1, syndrome de Noonan et hyperthyroïdie aussi. L’association de maladie de Graves-Basedow et hyperprolactinémie chez une patiente avec syndrome de Noonan/neurofibromatose de type 1 est très rare.
OBSERVATION Une femme de 42 ans est adressée pour le traitement d’une hyperthyroïdie. Depuis 2 ans, la malade souffre de nervosité, tremblements des mains, insomnie, palpitations, amaigrissement, augmentation de l’appétit. Aucun traitement n’a été entrepris lors de sa prise en charge dans le service d’Endocrinologie. Depuis son enfance, la malade présente une petite taille et des nodules cutanés. L’enquête familiale ne retrouve pas d’anomalie comparable chez les parents et dans la fratrie. Les premières règles sont apparues à l’âge de 11 ans, et sont régulières. À l’examen clinique, on constate une petite taille (132 cm), un thorax
121
P. Bolko et al.
en tonneau, une scoliose à concavité droite, un cou en nageoire. La peau est délicate, et présente des taches café au lait. Il existe de nombreux nodules cutanés évocateurs de neurofibromatose de type 1 au niveau des avant bras, du cou, du thorax, de l’abdomen et des cuisses (fig. 1 et 2). Ces nodules ont une taille variante de 5 à 20 mm. Les globes oculaires ont une mobilité normale, sans signe de Graaf et sans exophtalmie. Un goitre (de type II/III selon la classification WHO) est palpé. L’auscultation du goitre montre son caractère vasculaire. Le pouls est à 110 battements par minute. Pendant l examen du coeur on n’a pas confirmé la malformation cardiaque. L’auscultation cardiaque est normale. La poids de naissance de notre malade : 3 200 g, la taille 50 cm, la taille des parents (la mère, 159 cm, le père, 170 cm). La patiente est non mariée, sans enfants. Les examens complémentaires montrent : — pour la thyroïde : une TSH abaissée à 0,008 mUI/ml (N = 0,4-4,2 mUI/ml), une fT4 élevée à 162 pmol/l (N = 9-21 pmol/l par méthode ELISA). Les anticorps anti récepteurs (TRACK) et anti-TPO sont élevés à respectivement 190 et 1 020 U/l (N < 60/l par méthode RIABrams). L’échographie thyroïdienne retrouve un goitre hété-
Ann. Endocrinol.
rogène d’environ 28 cm3. La scintigraphie thyroïdienne à l’iode 131 montre une hyperfixation diffuse. Le diagnostic de maladie de Graves-Basedow est retenu. Un traitement par iode 131 (260 MBq) est administré. En dehors de la thyroïde : le taux de GH basal est à 2,7 ng/ml. Lors d’une stimulation par la clonidine ce taux est à 5,2 ng/ml à 30 mn, à 4 ng/ml à une heure. Lors d’une stimulation par l’insuline (la dose de l`insuline rapide 0,1 unité par kg) ce taux est à 4,7 ng/ml à 30 mn, à 4 ng/ml à 60 mn, à 8,2 ng/ml à la deuxième heure. La concentration en IGF1 est de 123,4 ng/ml (N = 100-400 ng/ml en méthode RIA). Le taux de LH et de FSH sont normaux (respectivement 4,48 et 2,68 mU/ml). Le taux de l’estradiol dans la première période du cycle est 50,4 pg/ml (N = 24-195 pg/ml en methode ELISA). La prolactinémie est élevée à 1 654 mU/ml (N = 390-510 m/ml en méthode ELISA). L’IRM montre des anomalies de signal des nerfs optiques et une glande hypophyse normale (fig. 3). Le champs visuel est normal. L’ostéodensitométrie (BMDméthode DEXA) montre une ostéoporose : la masse osseuse pour l’âge de la patiente varie de 69 % et 78 % et le T-score de – 2,23 à – 3,06 pour des mesures réali-
122
1 2
Figure 1 : La patiente avec neurofibromatose de type 1 et syndrome de Noonan. Visible : la scoliose à concavité droite, les taches café au lait dans la peau et les nodules cutanés. Figure 1: The patient with neurofibromatosis type 1 and Noonan syndrome. Scoliosis of thoracic region, cafe au late plaque and skin nodules. Figure 2 : La même patiente : les taches café au lait et les nodules cutanés dans la peau du thorax. Figure 2: The patient: cafe au late plaques and skin nodules on chest.
Vol. 65, n° 2, 2004
Maladie de Graves-Basedow et hyperprolactinémie
a b Figure 3 : Le résultat de l’IRM du système central nerveux, coupe sagittée et frontale. Visible : l’hypophyse normale et l’élargissement de signal des nerfs optiques. Figure 3: The results of MRI investigation of central nervous system, sagital and frontal section. The normal pituitary gland and enlargement of optic chiasma.
sées en regard de L1, de L4, et de l’avant-bras BMD 0,813 g/cm2. La densité osseuse est normale en regard du fémur BMD 1,369 g/cm2, T-score : 3,24, Z-score 4,09. L’analyse histologique des nodules cutanés confirme la maladie de Recklinghausen. Le caryotype est normal (type 46 XX). L’hypothèse d’un syndrome de Noonan associé à la neurofibromatose est évoqué.
DISCUSSION Chez notre malade, le diagnostic de neurofibromatose de type 1, maladie congénitale à transmission autosomale dominante, est retenu conformément aux critères internationaux [11]. Dans cette affection, les anomalies du squelette sont habituelles, avec notamment une petite taille [7, 9] et une dysplasie osseuse prédominante sur les os du crâne et sur l’os cunéiforme [8]. En revanche, les anomalies endocriniennes associées sont moins fréquentes et méritent d’être rapportées. Dans notre cas clinique, l’affection a été découverte à l’occasion de malaises généraux provoqués par une hyperthyroïdie franche s’exprimant dans le cadre d’une maladie de Graves-Basedow. Dans la littérature, des dysfonctions thyroïdiennes associées à une neurofibromatose de type 1 sont rarement décrites [17]. Les maladies autoimmunologiques de la thyroide sont déjà décrites chez les malades avec syndrom de Turner et de Noonan [1]. Les autres associations observées dans la littérature
concernent une puberté précoce, des déficits hormonaux en rapport avec des tumeurs suprasellaires [2, 4, 12]. Une hyperprolactinémie en rapport avec une tumeur hypophysaire ou une hypoprolactinémie par insuffisance de production ou en rapport avec une tumeur intracrânienne ont été décrites [2]. Chez notre patiente, on n’observe pas les changements dans la région de hypophyse qui peuvent provoquer hyperprolactinémie. La petite taille de la malade est liée à un déficit en hormone de croissance non diagnostiqué et non traité. Le déficit en HGH est le trouble hormonal le plus souvent décrit dans le cadre des NF1 [22]. Chez notre patiente une stimulation dynamique montre la concentration normale de HGH. En l’absence de traitement, ce déficit est la cause du nanisme des NF1. Dans notre cas, les dosages de HGH se sont avérés normaux, et conduisent à formuler l’hypothèse d’un déficit temporaire pendant l’enfance. Les autres causes de nanisme ont été écartées. En particulier, l’IRM n’a montré que des anomalies de signal du chiasma des nerfs optiques sans signes de compression dans la région suprasellaire. La scoliose, et l’ostéoporose ne peuvent expliquer la petite taille de cette malade. L’hypothèse d’une achondroplasie associée, qui a été discutée dans la littérature [13, 14], est écartée. Les mesures de densitométrie osseuse ont montré chez cette malade une diminution nette des Tscore. Cette observation est en accord avec un autre rapport sur une cohorte de 12 NF1 [16]. La normalité du caryotype a exclu un syndrome de Turner. En revanche, un syndrome de Noonan a été évoqué. Les patients atteints de cette affection à transmission autosomale dominante présentent un phénotype proche de ceux affectés du
123
P. Bolko et al.
syndrome de Turner mais n’ont pas d’anomalies du caryotype [18]. Devant ce type d’observation, une association NF1 et syndrome de Noonan est parfois discutée du fait de la présence d’anomalies squelettiques (petite taille, cou court), de la similarité des modes de transmission. Des travaux antérieurs ont montré un expression variable du gène codant pour la NF1 et syndrome de Noonan sur le chromosome 17 [5, 19]. Dans les deux affections, on a observé un déficit de HGH qui a conduit à proposé un traitement par hormone de croissance [20]. Dans notre observation, la petite taille de la malade semble pouvoir être attribuée à la fois à la NF1 et à un syndrome de Noonan. Chez notre patiente on n’a pas confirmé la malformation cardiaque qui est typique pour le Noonan syndrome. On a fait l`analyse clinique et génétique de la coexistence de neurofibromatose et Noonan syndrome. Probablement la fusion de ceux deux syndromes dépend d`une différente mutation du gène NF-1 et donne une nouvelle variante de neurofibromatose [3, 6]. Au regard de la littérature et de notre expérience, nous pensons qu’un bilan hormonal exhaustif doit être proposé chez ce type de malade.
RÉFÉRENCES
124
1 Amoroso A, Garzia P, Vadacca M, Galluzzo S, Del Porto F, Mitterhofer AP, Afeltra A. The unsual association of three autoimmune disease in patients with Noonan syndrome. J Adolesc Health 2003; 32 (1): 94-7. 2. Andler W, Roosen K, Kohns U, Stolecke H. Endokrine Storungen bei Kindern mit Neurofibromatose von Reckinghausen. Monatsschr Kinderheikd 1979; 127: 135-8. 3. Baralle D, Mattocks C, Kalidas K et al.: Different mutations in the NF1 gene are associated with Neurofibromatosis-Noonan syndroma (NFNS). Am J Med. Gent 2003; 119A (1): 1-8. 4. Brasfield RD, Das Gupta TK. Von Recklinghausens disease: Clinicopathological study. Ann Surg 1987; 175: 86-92. 5. Buehning L, Curry CJ. Neurofibromatosis-Noonan syndrom. Pediatr Dermatol 1995; 12: 267-71. 6. Colley A, Donnai D, Evans DG. Neurofibromatosis/Noonan phenotype: a variable feature of type 1 neurofibromatosis. Clin Genet 1996; 42 (2): 59-64.
Ann. Endocrinol. 7. Chaglassian JH, Riseborough EJ, Hall JE. Neurofibromatous scoliosis: Natural history and results of treatment in thirtyseven cases. Surgery 1976; 580: 695-702. 8. Jacquemin C., Bosley Th M, Liu D, Svedberg H, Buhaliqa A. Reassessment of sphenoid dysplasia associated with neurofibromatosis type 1. Am J Neuroradiol 2002; 23: 644-8. 9. Disimone RE, Brman AT, Schwentker EP. The orthopedic manifestation of neurofibromatosis. Clin Orthop 1988; 230: 277-82. 10. Illes T, Halmai V, de Jonge T, Dubousset J. Decreased bone mineral density in neurofibromatosis-1 patients with spinal deformities. Osteoporos Int 2000; 12: 823-7. 11. Kim HW, Weinstein SL. The managment of scoliosis in neurofibromatosis. Spine 1997; 22: 2770-6. 12. Laue L, Comite F, Hench K, Loriauz DL, Cuttler GB, Pesscovits OH. Precocious puberty associated with neurofibromatosis and optic gliomas. Am J Disabled Child 1985; 139: 1097-100. 13. Pulst SM, Graham JM Ir, Fian P, Barker D, Pribyl T, Korenberg JR. The achondroplasia gene is not linked to the locus for neurofibromatosis 1 on chromosome. Hum Genet 1990; 85: 12-4. 14. Pulst SM, Pribyl T, Barker DF, Riccardi VM, Ren M, Yaahi H, Korenberg JR. Molecular analysis of a patient with neurofibromatosis 1 and achondropasia. Am J Med Genet 1997; 40: 847. 15. Rasmussen S.A., Friedman JM. NF1 gene and neurofibromatosis 1. Am J Epidemiol 2000; 151: 33-40. 16. Riccardi VM, ed, Neurofibromatosis: Phenotype, natural histology, and pathogenesis, Chapters 11 and 12. Skeletal, hematologic and endocrine systems. Baltimore: John Hopkons University Press, 1992: 142-94. 17. Sakane N, Shirakata S, Jin MB, Tori T, Yoshida T. Von Recklinhausen. Disease with hyperthyroidism. Intern Med 1997; 36 (12): 938. 18. Schorry EK, Lovell AM, Milatovich A, Saal HM. Ullrich-Turner syndrome and neurofibromarosis-1. Am J Med Genet 1996; 66: 423-5. 19. Shuper A, Mukamel M, Mimouni M, Steinherz R. Noonan’s syndrome and neurofibromatosis Arch Dis Child 1987; 62: 196-8. 20. Soliman AT, Rajab A, el Zalabany M, alSalmi I, Fattah MA. Defective growth hormone (GH) secretion and short- term treatment in Noonan syndrome. Indian J Pediatr 1998; 65: 741-9. 21. Bernauer TA, Miranowski GW, Coldemeyer KS. Neurofibromatosis type I. Part II. Non – head and neck findings. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 1027-9. 22. Vassilopoulou-Sellin R, Klein MJ, Slopis JK. Growth hormone deficiency in children with neurofibromatosis type 1 without suprasellar lesions. Pediatr Neurol 2000; 22: 355-8.