Manifestations pulmonaires de l’histiocytose langerhansienne

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RMR-994; No. of Pages 17

Revue des Maladies Respiratoires (2015) xxx, xxx—xxx

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SÉRIES THÉMATIQUES « MALADIES PULMONAIRES RARES » Coordonnée par D. Montani

Manifestations pulmonaires de l’histiocytose langerhansienne Pulmonary manifestations of Langerhans cell histiocytosis J. Oberta, A. Tazia,∗,b a

Service de pneumologie, Centre national de référence de l’histiocytose langerhansienne, hôpital Saint-Louis, Assistance publique—Hôpitaux de Paris, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France b U1153 CRESS, équipe de recherche en biostatistiques et épidémiologie clinique, université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, 75013 Paris, France Rec ¸u le 10 juin 2014 ; accepté le 13 janvier 2015

MOTS CLÉS Cellules dendritiques ; Pneumopathies infiltrantes kystiques ; Tomodensitométrie haute résolution ; BRAF ; MAP kinases

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Résumé L’histiocytose langerhansienne pulmonaire est une pneumopathie infiltrante diffuse kystique rare, de cause inconnue, qui touche électivement les jeunes patients fumeurs des deux sexes. Les travaux multicentriques menés par le centre de référence ont permis de mieux connaître l’histoire naturelle à court et moyen termes de la maladie et de préciser les modalités de suivi des patients. Une altération importante de la fonction respiratoire peut survenir précocement après le diagnostic chez une proportion significative de patients. Le risque d’une telle évolution diminue après le sevrage tabagique. La cladribine, cystostatique analogue des purines, peut entraîner une amélioration franche de la fonction respiratoire des patients ayant une forme clinique progressive de la maladie, mais ce traitement demeure du domaine de la recherche clinique. Les traitements spécifiques de l’hypertension pulmonaire (anti-récepteurs de l’endothéline, inhibiteurs des phosphodiestérases) peuvent être utilisés avec prudence chez les patients ayant une hypertension pulmonaire sévère, dans des centres spécialisés. La mise en évidence de la présence de la mutation V600E de l’oncogène BRAF dans près de 50 % des lésions d’histiocytose langerhansienne, y compris pulmonaires, constitue une avancée importante dans la compréhension de la pathogénie de cette maladie et ouvre la voie à des approches thérapeutiques plus ciblées. © 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Tazi).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.01.005 0761-8425/© 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Pour citer cet article : Obert J, Tazi A. Manifestations pulmonaires de l’histiocytose langerhansienne. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.01.005

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J. Obert, A. Tazi

KEYWORDS Dendritic cells; Diffuse cystic lung disease; High-resolution computed tomography; BRAF; MAP kinases

Summary Pulmonary Langerhans cell histiocytosis is a rare diffuse cystic interstitial pneumonia of unknown etiology that occurs selectively in young smokers of both genders. The multicenter studies conducted by the reference center have better defined the short and medium terms natural history of the disease and the clinical management of patients. A substantial proportion of patients experience a dramatic decline in their lung function soon after diagnosis. Importantly, smoking cessation is associated with a decreased risk of subsequent deterioration. Cladribine, a purine analogue, chemotherapy may dramatically improve lung function in patients with progressive pulmonary Langerhans cell histiocytosis, but this treatment should be used only in the setting of clinical research. Specific pulmonary hypertension therapies (antiendothelin receptors, inhibitors of phosphodiesterases) may be used with caution in specialized centres for patients with severe pulmonary hypertension, and seem to be well tolerated. The recent identification of the V600E mutation of the BRAF oncogene in approximately half of the Langerhans cell histiocytosis lesions, including pulmonary granulomas, represents an important step forward in the understanding of the pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis. Potentially it opens the way to targeted therapies. © 2015 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction L’histiocytose langerhansienne (HL), anciennement appelée histiocytose X, est une affection rare, d’étiologie inconnue, caractérisée par l’infiltration des tissus par des cellules dendritiques qui présentent les caractéristiques phénotypiques des cellules de Langerhans, le plus souvent organisées en granulomes. L’HL fait partie du groupe plus large des histiocytoses, qui recouvre des affections très diverses, dont le dénominateur commun est l’accumulation de cellules du système des phagocytes mononucléés dans les tissus et organes concernés (Tableau 1) [1]. Elle peut toucher des patients d’âge très différent, des nouveaux-nés aux personnes âgées. La présentation clinique de l’HL est très diverse, de pronostic variable, et évolue le plus souvent par poussées. L’Histiocyte Society classe les formes cliniques de l’HL selon le nombre et le type d’organes atteints [2]. Elle distingue les HL systémiques qui associent à des degrés divers une atteinte osseuse, cutanée, hypothalamo-hypophysaire, ganglionnaire, parfois pulmonaire, plus rarement neurologique centrale. À titre d’exemple, le syndrome de Hand-Schüller-Christian est une HL systémique qui associe un diabète insipide, une atteinte osseuse du crâne et une exophtalmie. Le pronostic de l’HL systémique est sévère en cas d’atteinte d’organes à risque (foie, rate, atteinte hématologique). Cette forme aiguë d’HL systémique (anciennement appelée syndrome de Letterer-Siwe) s’observe électivement chez l’enfant de moins de 2 ans, plus rarement chez les personnes âgées [3]. Les formes localisées d’HL (synonyme : granulome éosinophile) touchent le plus souvent l’os mais aussi le poumon et ont une évolution volontiers plus indolente avec une fréquence élevée de rémission spontanée. Il faut souligner, néanmoins, qu’un patient peut passer d’une forme localisée à une atteinte systémique au cours de son évolution. L’atteinte pulmonaire, en règle au second plan, peut être présente au cours d’une forme systémique d’HL. Dans la majorité des cas, elle survient chez l’adulte jeune, le

plus souvent sous une forme isolée, et représente la forme clinique rencontrée en pneumologie. Elle fait partie des pneumopathies infiltrantes diffuses kystiques [4].

Épidémiologie L’HL est une affection cosmopolite qui survient sur un mode sporadique, bien que de très rares cas de formes familiales et des paires de jumeaux homozygotes aient été signalés [5]. La fréquence de la maladie est mieux connue chez l’enfant (incidence annuelle de 4 à 9 cas/million, environ 55 nouveaux cas/an en France) [6]. Chez l’adulte, on dispose de peu données quant à la fréquence de la maladie. Schématiquement, l’HL pulmonaire représente 3 à 5 % des pneumopathies infiltrantes diffuses de l’adulte [7,8]. Sa fréquence est vraisemblablement sous-estimée, du fait de son caractère parfois asymptomatique, de la survenue de rémissions spontanées et des aspects parfois peu spécifiques des formes très évoluées. L’utilisation large de la tomodensitométrie pulmonaire en haute résolution (TDMHR) conduit à reconnaître un plus grand nombre de patients atteints de cette affection. Bien que l’on ne dispose pas de données épidémiologiques sur la distribution ethnique de l’HL pulmonaire, les sujets de peau noire semblent moins souvent atteints. En revanche, la maladie a été bien décrite chez des patients asiatiques [9,10]. Une étude est actuellement menée par le centre de référence pour mieux préciser l’épidémiologie de l’HL pulmonaire en France. Chez l’adulte, elle survient quasi-exclusivement chez les sujets jeunes fumeurs ou ex-fumeurs (> 90 % des cas), avec un pic de fréquence entre 20 et 40 ans, les femmes pouvant être un peu plus âgées [11—14]. Avec les modifications des habitudes tabagiques de la population générale, la maladie s’observe actuellement de fac ¸on équivalente dans les deux sexes. De plus, parmi les patients du registre du centre de référence, environ 20 % consomment aussi du cannabis, mais l’impact de cette intoxication sur le devenir de la maladie n’a pas été évalué.

Pour citer cet article : Obert J, Tazi A. Manifestations pulmonaires de l’histiocytose langerhansienne. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.01.005

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Histiocytose langerhansienne Tableau 1

Classification des histiocytosesa .

Histiocytoses langerhansiennes (HL)b Formes localisées Granulome éosinophile HL pulmonaire HL cutanée isolée Formes systémiques Sans atteinte d’organe à risque (syndrome de Hand-Schüller-Christian) Avec atteinte d’organes à risquec (syndrome de Letterer-Siwe) Histiocytoses non langerhansiennes (HNL) HNL d’origine monocytaire/macrophagique HNL d’origine exogène HNL métaboliques HNL infectieuses HNL hémophagocytaires Maladie de Destombes-Rosai-Dorfman Réticulo-histiocytose multicentrique HNL à cellules dendritiques (dendrocyte interstitiel) : HNL de type xanthogranulome juvénile (XGJ) HNL de type XGJ à prédominance cutanéo-muqueuse HNL de type XGJ atteignant la peau avec une prédominance extra-cutanée HNL de type XGJ essentiellement extra-cutanée Maladie d’Erdheim-Chesterb Histiocytose à cellules indéterminées Histiocytoses malignes (HM) HM d’origine monocytaire/macrophagique Sarcomes histiocytaires/macrophagiquesb Leucémies myélomonocytaires HM d’origine dendritique Sarcomes à cellules de Langerhansb Sarcomes à cellules interdigitées a

Adaptée de la référence [1]. Des formes de passage ou mixtes existent. b Pathologies dans lesquelles la mutation BRAFV600E a été décrite. c Organes à risque : foie, rate, atteinte hématologique.

• L’histiocytose langerhansienne est une affection rare, mais sa fréquence est vraisemblablement sousestimée. La tomodensitométrie pulmonaire en haute résolution permet de détecter un plus grand nombre de patients. • Chez l’adulte, elle survient quasi-exclusivement chez les sujets jeunes fumeurs ou ex-fumeurs, avec un pic de fréquence entre 20 et 40 ans.

Présentation clinique [11—14] L’HL pulmonaire de l’adulte est découverte lors de trois circonstances principales : • des signes fonctionnels respiratoires (toux le plus souvent non productive, dyspnée d’effort moins fréquente, avec parfois sifflements respiratoires liés une hyperréactivité bronchique) chez 2/3 des patients environ. Des signes

3 généraux (fièvre, asthénie, sueurs, amaigrissement) peuvent être associés aux signes respiratoires dans 15 à 20 % des cas ; • un pneumothorax spontané dans environ 20 % des cas qui oriente le diagnostic dans un contexte de pneumopathie infiltrante diffuse chez un sujet jeune fumeur. Il peut s’observer à tout moment au cours de la maladie, être bilatéral, récurrent et poser de difficiles problèmes thérapeutiques. Il doit être recherché notamment en cas d’accentuation de la dyspnée ou de douleur thoracique qui est plus rarement liée à une localisation costale ; • à l’occasion d’une radiographie thoracique systématique dans 5 à 25 % des cas. La survenue d’une hémoptysie au cours d’une HL pulmonaire est inhabituelle et doit faire rechercher une complication (bronchite infectieuse, cancer bronchique sur ce terrain tabagique, rarement colonisation aspergillaire d’une cavité kystique pulmonaire) ou envisager un autre diagnostic. L’atteinte pulmonaire de l’adulte est en règle isolée. En cas d’atteinte extrathoracique, elle concerne l’os (lacune osseuse), l’axe hypothalamo-hypophysaire (syndrome polyuro-polydipsique témoignant d’un diabète insipide) et plus rarement la peau. En dehors des formes évoluées au stade de cœur pulmonaire chronique, des formes compliquées d’un pneumothorax ou associées à une atteinte extrathoracique, l’examen physique est en règle normal. • Il existe trois circonstances principales de découverte de l’histiocytose langerhansienne : symptomatologie respiratoire (toux, dyspnée d’effort, parfois sifflements respiratoires), pneumothorax spontané et à l’occasion d’une radiographie thoracique systématique. • Chez l’adulte, l’atteinte pulmonaire est en règle isolée mais peut s’y associer des atteintes osseuse, hypothalamo-hypophysaire et plus rarement cutanée. • L’examen physique thoracique est le plus souvent normal, en dehors des formes évoluées ou compliquées de pneumothorax.

Imagerie thoracique La radiographie thoracique montre typiquement un syndrome réticulo-micronodulaire bilatéral, généralement symétrique, dans lequel on peut parfois individualiser des kystes et qui prédomine dans les parties moyennes et supérieures des poumons. Le volume pulmonaire est normal ou augmenté. L’étendue de l’atteinte radiographique contraste souvent avec la pauvreté de la symptomatologie respiratoire. La radiographie de thorax peut montrer un pneumothorax, plus rarement une lyse costale, qui constituent des éléments d’orientation diagnostique. En revanche, il n’y a pas d’épanchement pleural liquidien ou d’adénopathie médiastinale (sauf exception), mais une hypertrophie des hiles pulmonaires peut s’observer en cas d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Dans les

Pour citer cet article : Obert J, Tazi A. Manifestations pulmonaires de l’histiocytose langerhansienne. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.01.005

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J. Obert, A. Tazi

formes évoluées, les images nodulaires sont rares ou absentes, les kystes pulmonaires constituent la principale anomalie radiographique et réalisent parfois un aspect pseudo-emphysémateux pulmonaire. Dans de rares cas, la radiographie de thorax est normale (< 10 % des cas dans une série ancienne) [15]. La TDM-HR thoracique est indispensable et montre dans les cas typiques l’association de nodules, nodules cavitaires, de 1 à 10 mm et de kystes à paroi épaisse ou paroi fine (Fig. 1 et 2). Les kystes ont une taille variable, peuvent être confluents et réaliser des formes irrégulières (bizarre cysts des anglo-saxons). Les anomalies pulmonaires ont une distribution aussi bien centrale que périphérique mais prédominent dans les parties moyennes et supérieures des champs pulmonaires et épargnent relativement les bases pulmonaires [11,12]. Les différentes lésions élémentaires pulmonaires varient avec l’ancienneté de la maladie. Dans les formes précoces, les nodules cavitaires ou non prédominent sur les kystes pulmonaires, alors que les formes plus anciennes de la maladie ont un aspect principalement kystique. Les adénopathies médiastinales de taille significative sont rares et doivent faire envisager un autre diagnostic. Une augmentation de la taille du tronc de l’artère pulmonaire suggère une HTAP, mais c’est un signe peu sensible. D’autres anomalies peuvent être parfois observées : opacités linéaires, bulles parenchymateuses. De rares formes avec un aspect de verre dépoli étendu ont été rapportées et sont le fait de la présence concomitante d’une autre pneumopathie infiltrante diffuse liée au tabac

(bronchiolite respiratoire avec pathologie interstitielle [RBILD], pneumopathie interstitielle desquamative) [16,17]. Chez ces patients tabagiques, une attention particulière doit être portée à la recherche d’un éventuel cancer bronchique primitif, qui semble plus fréquent que dans la population générale [18]. Enfin, la TDM-HR est essentielle pour orienter les prélèvements biopsiques pulmonaires chirurgicaux lorsqu’ils sont réalisés. La tomographie par émission de positons (TEP)-TDM a une place limitée dans l’HL pulmonaire isolée. Les nodules pulmonaires peuvent être hypermétaboliques, ce qui ne permet pas de les différencier d’une pathologie maligne [19]. Les kystes à paroi épaisse peuvent parfois aussi fixer le 18FDG. La présence d’un nodule pulmonaire hypermétabolique isolé, a fortiori de taille croissante, est en faveur d’un cancer bronchique dans ce contexte tabagique. La TEP-TDM ne semble pas présager de l’évolution spontanée ou sous traitement de l’atteinte pulmonaire (données personnelles non publiées).

Explorations fonctionnelles respiratoires Les anomalies de la fonction respiratoire dépendent de l’étendue de l’atteinte kystique et de l’ancienneté de la maladie [11,12]. L’anomalie la plus fréquente est la diminution de la DLCO (80—90 % des cas) qui reflète surtout une diminution du volume capillaire pulmonaire. Le profil fonctionnel le plus souvent observé associe une capacité

Figure 1. Tomodensitométrie pulmonaire en haute résolution. A. Aspect scanographique nodulo-kystique typique. B. Aspect kystique prédominant.

Figure 2.

Tomodensitométries pulmonaires en haute résolution séquentielles. A. Au diagnostic. B. Dix mois après le sevrage tabagique.

Pour citer cet article : Obert J, Tazi A. Manifestations pulmonaires de l’histiocytose langerhansienne. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.01.005

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Histiocytose langerhansienne vitale diminuée, un volume résiduel (VR) normal ou augmenté, une capacité pulmonaire totale (CPT) conservée et un rapport VR/CPT normal ou augmenté (piégeage aérique). Ainsi, dans une étude multicentrique rétrospective récente sur 49 patients évalués par pléthysmographie, un piégeage aérique était présent chez 45 % d’entre eux au diagnostic, 31 % avaient un trouble ventilatoire obstructif disproportionné par rapport à leur tabagisme cumulé, alors qu’un trouble ventilatoire restrictif, défini par une CPT < 80 % de la théorique n’était présent que dans 6 % des cas. La DLCO était diminuée chez 80 % des patients [13]. Dans l’étude prospective multicentrique LCHA1 menée par le centre de référence et portant sur des formes récentes d’HL pulmonaire (http://www.clinicaltrials.gov, NCT01225601, en cours de publication), seuls environ 10 % des patients avaient une fonction respiratoire initiale normale. Une réversibilité du trouble ventilatoire obstructif après bêta-2 mimétiques de courte durée d’action était observée dans 10 % des cas. L’hématose au repos est longtemps conservée, mais une augmentation du gradient alvéolo-artériel en oxygène à l’effort et une hypoxémie d’exercice sont plus précocement observées [20]. Dans les formes évoluées, notamment en cas d’HTAP, le test de marche de 6 min est altéré [21]. • La radiographie thoracique montre typiquement un syndrome réticulo-micronodulaire bilatéral, généralement symétrique, contenant parfois des kystes, et qui prédomine dans les parties moyennes et supérieures des poumons. Le volume pulmonaire est conservé ou augmenté. • On peut observer un pneumothorax, plus rarement une lyse costale. Une hypertrophie des hiles pulmonaires évoque la présence d’une HTAP. • La tomodensitométrie thoracique de haute résolution, indispensable, montre typiquement l’association de nodules, de nodules cavitaires, de 1 à 10 mm, et des kystes à paroi fine ou épaisse, de taille variable, parfois confluents et réalisant des formes irrégulières (bizarre cysts). • Les anomalies sont une distribution aussi bien centrale que périphérique et prédominent dans les parties moyennes et supérieures des champs pulmonaires. • Dans les formes précoces, les nodules prédominent, alors que les formes plus anciennes sont essentiellement kystiques.

Biologie Les examens biologiques usuels sont en règle normaux. Une discrète hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles liée au tabagisme des patients peut s’observer. Il n’y a pas d’hyperéosinophilie sanguine. Un syndrome inflammatoire modéré peut être présent. La présence d’une cholestase hépatique doit faire rechercher une localisation spécifique de la maladie. Chez les patients présentant des signes généraux, il convient d’éliminer une autre pathologie, notamment infectieuse.

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Fibroscopie bronchique et lavage broncho-alvéolaire La fibroscopie bronchique est macroscopiquement normale ou met en évidence des anomalies non spécifiques en lien avec le tabagisme. Les biopsies de la muqueuse bronchique ne permettent pas de porter le diagnostic d’HL pulmonaire, mais sont utiles pour écarter d’autres pathologies en cas de doute diagnostique, notamment une sarcoïdose en cas d’atteinte nodulaire prédominante ou plus rarement une pneumopathie infiltrante diffuse kystique secondaire à un dépôt pulmonaire de chaînes légères ␬ [22]. Les biopsies pulmonaires transbronchiques sont d’un rendement diagnostique variable selon les équipes, mais généralement faible (15 à 40 %), en raison du caractère focal des lésions histopathologiques, avec un risque de pneumothorax probablement accru du fait de la présence de kystes pulmonaires [23—25]. En dehors des formes évoluées avec altération profonde de la fonction respiratoire, le lavage broncho-alvéolaire est utile pour conforter le diagnostic d’HL pulmonaire. Il montre une hypercellularité alvéolaire totale souvent importante (> 106 cellules/mL), essentiellement composée de macrophages alvéolaires, qui reflète le tabagisme quotidien des patients. La formule cytologique du lavage montre parfois une augmentation modérée et non spécifique du pourcentage de polynucléaires éosinophiles (< 10 %). La proportion de lymphocytes alvéolaires est normale ou réduite et le rapport lymphocytes T CD4/CD8 diminué, comme c’est le cas chez les sujets fumeurs. Avec le recul, la mise en évidence de cellules CD1a+ paraît peu rentable et sujette à des artefacts techniques (fixation non spécifique des macrophages alvéolaires). La présence formelle d’un taux de cellules CD1a+ ≥ 5 % dans le lavage broncho-alvéolaire n’a été rapportée que dans l’HL pulmonaire, mais n’est observée que dans une minorité de cas [23]. Ainsi, le lavage bronchoalvéolaire permet rarement de porter le diagnostic formel d’HL pulmonaire chez l’adulte, mais conforte l’orientation diagnostique en montrant une alvéolite macrophagique. Il est aussi utile en cas de tableau atypique pour écarter d’autres pneumopathies infiltrantes diffuses ayant un profil évocateur au lavage broncho-alvéolaire (ex. : sarcoïdose) ou certaines infections pulmonaires qui peuvent occasionnellement prêter à confusion (ex. : forme excavée de pneumocystose).

• La fibroscopie bronchique est macroscopiquement normale (hormis d’éventuelles lésions dues au tabagisme). Les biopsies de la muqueuse bronchique ne font pas le diagnostic d’HL pulmonaire, mais sont utiles pour écarter d’autres pathologies en cas de doute diagnostique. • Le rendement des biopsies pulmonaires transbronchiques est en général faible (15 à 40 %), en raison du caractère focal des lésions histopathologiques, et comporte un risque de pneumothorax.

Pour citer cet article : Obert J, Tazi A. Manifestations pulmonaires de l’histiocytose langerhansienne. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.01.005

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J. Obert, A. Tazi • Le lavage broncho-alvéolaire montre une alvéolite macrophagique reflet du tabagisme des patients avec parfois une augmentation modérée des polynucléaires éosinophiles (< 10 %). • La recherche de cellules CD1a+ dans le lavage broncho-alvéolaire est sujette à des artefacts techniques et est peu rentable sur le plan diagnostique (CD1a+ ≥ 5 % dans une minorité de cas). • Le lavage broncho-alvéolaire permet d’écarter certaines infections pulmonaires trompeuses (forme excavée de pneumocystose par exemple).

Histopathologie pulmonaire Le stigmate histologique de l’HL pulmonaire est l’accumulation de cellules de Langerhans organisées en granulomes qui sont localisés électivement au niveau de la paroi des bronchioles distales qu’ils détruisent. En microscopie optique, les cellules de Langerhans sont reconnues par leur noyau contourné, leur cytoplasme pâle, faiblement éosinophile, un noyau encoché, irrégulier. En immunohistochimie, elles expriment le CD1a et la langerine (CD207) [11,12]. Ce dernier marqueur a remplacé la recherche de granules de Birbeck en microscopie électronique qui est actuellement rarement réalisée. En revanche, l’expression de la protéine cytoplasmique S100 n’est pas spécifique des cellules de Langerhans. Les lésions pulmonaires de l’HL sont focales, mal limitées, laissant entre elles des intervalles de tissu sain, et sont surtout centrées autour des bronchioles distales (terminales et respiratoires) ainsi que des artérioles qui les accompagnent et parfois des veinules adjacentes. Leur aspect dépend du stade de la maladie, des lésions d’âge différent sont souvent présentes au sein du même prélèvement pulmonaire. Les lésions récentes sont localisées au niveau d’une paroi bronchiolaire distale qui apparaît infiltrée dans un premier temps par des cellules de Langerhans et des lymphocytes en nombre variable, des monocytes/macrophages auxquelles viennent s’ajouter ultérieurement des cellules inflammatoires, notamment des éosinophiles, plus rarement des cellules géantes. La destruction de l’épithélium bronchiolaire survient tôt au cours du processus pathologique, rendant difficile sur une coupe donnée d’affirmer le caractère bronchiolocentré des lésions (présence d’un anneau résiduel de cellules musculaires lisses). Une étude en coupes sériées, avec reconstruction tridimensionnelle a permis de montrer l’évolution des lésions d’HL pulmonaire qui progressent sous la forme d’un manchon granulomateux le long de l’axe bronchiolaire [26]. Les lésions kystiques résultent de la destruction de la paroi bronchiolaire et de la dilatation progressive de la lumière. Au fur et à mesure de l’évolution des lésions, le nombre de cellules CD1a+ diminue alors que des cellules inflammatoires persistent, associées à des agrégats lymphoïdes, puis sont remplacées soit par de la fibrose sous forme de cicatrice stellaire, caractéristique, soit par des cavités kystiques confluentes et jointives, entourées d’un anneau fibreux. De fac ¸on intéressante, les corrélations entre les aspects scanographiques et l’histopathologie pulmonaire ont montré

que des granulomes à cellules de Langerhans pouvaient s’observer en cas de forme kystique diffuse et que des cellules inflammatoires pouvaient persister même au sein de kystes à paroi fine [27] (Fig. 3). Dans les zones non concernées par le processus pathologique, l’architecture pulmonaire est conservée, mais présente souvent des lésions non spécifiques secondaires au tabagisme (bronchiolite respiratoire, accumulation intraalvéolaire de macrophages pigmentés, amas lymphoïdes infiltrant les parois alvéolaires). Dans certains cas, un aspect de RB-ILD ou de pneumopathie interstitielle desquamative est au premier plan, derrière lequel il faut savoir rechercher des lésions spécifiques d’HL en étudiant de fac ¸on exhaustive les prélèvements biopsiques et en s’aidant de l’immunohistochimie [17,28]. • Le stigmate histologique de l’HL pulmonaire est l’accumulation de cellules de Langerhans organisées en granulomes dans la paroi des bronchioles distales qu’ils détruisent. • En immunohistochimie, ces cellules expriment le CD1a et la langerine (CD207), ce dernier marqueur ayant remplacé la recherche de granules de Birbeck en microscopie électronique. • Les lésions pulmonaires de l’HL sont focales, mal limitées, et prédominent autour des bronchioles distales et des artérioles qui les accompagnent (parfois des veinules adjacentes). L’aspect des lésions dépend du stade de la maladie, avec souvent la présence de lésions d’âge différent sur le même prélèvement pulmonaire : les lésions récentes, localisées dans la paroi bronchiolaire distale, sont des infiltrations par des cellules de Langerhans, des lymphocytes en nombre variable et des monocytes/macrophages, auxquelles viennent s’ajouter ultérieurement des cellules inflammatoires, notamment des éosinophiles, plus rarement des cellules géantes. • Les lésions kystiques résultent de la destruction de la paroi bronchiolaire et de la dilatation progressive de la lumière. • Avec l’évolution des lésions, le nombre de cellules CD1a+ diminue alors que des cellules inflammatoires persistent, puis apparaissent une fibrose stellaire caractéristique ou des cavités kystiques confluentes et jointives, entourées d’un anneau fibreux.

Formes cliniques L’atteinte pulmonaire de l’enfant revêt principalement deux présentations cliniques. Chez le nouveau-né, l’atteinte pulmonaire s’observe dans le cadre d’une forme systémique de l’HL, comprenant le plus souvent une atteinte hématologique. Elle réalise, sur le plan radiologique, un aspect nodulaire et ne se complique généralement pas de pneumothorax. Il est important de la différencier d’une atteinte infectieuse ou d’une surcharge cardiaque, favorisées par le traitement. Le diagnostic d’atteinte pulmonaire est rarement confirmé par une biopsie pulmonaire chirurgicale, du

Pour citer cet article : Obert J, Tazi A. Manifestations pulmonaires de l’histiocytose langerhansienne. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.01.005

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Histiocytose langerhansienne

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Figure 3. Aspects anatomopathologiques de lésions d’histiocytose langerhansienne (HL) pulmonaire obtenues par biopsie chirurgicale en microscopie optique. A. Granulome floride en hématoxyline-éosine-safran (HES), montrant de nombreuses cellules de Langerhans au noyau contourné irrégulier regroupées en amas (astérisque) et quelques éosinophiles (flèche). B. Lésion d’HL pulmonaire au pourtour d’une cavité bronchiolaire en HES. Des cellules de Langerhans sont présentes à la périphérie de la cavité, comme le confirme le marquage CD1a sur une coupe sériée (C). Agrandissement original × 200 pour toutes les photos. Dr Véronique Meignin.

fait du caractère invasif de ce geste, d’autant que le pronostic dépend des autres localisations [3,29]. Chez l’adolescent, on observe une forme peu bruyante sur le plan général, avec une atteinte pulmonaire pauci-symptomatique ou révélée par un ou plusieurs pneumothorax à un stade de destruction parenchymateuse importante constituée de lésions kystiques et/ou bulleuses. Cette présentation clinique est très fréquemment associée à un diabète insipide. De fac ¸on intéressante, il a été montré que les adolescents qui développent une atteinte pulmonaire au cours de l’évolution d’une HL extra-pulmonaire de l’enfance sont plus fréquemment fumeurs [30]. La TDM-HR est importante pour le diagnostic et permet de préciser l’étendue des lésions, qui ont souvent une prédominance basale chez ces jeunes patients [31,32]. La survenue d’une HL pulmonaire au cours d’un lymphome essentiellement de type hodgkinien est importante à connaître. Elle doit être envisagée après avoir éliminé les autres pathologies nodulaires cavitaires (infections, récidive) rencontrées dans ce contexte. L’évolution est en règle spontanément favorable [33,34]. De rares formes d’HL pulmonaire de l’adulte peuvent se présenter sous forme nodulaire, ou macronodulaire pure, voire alvéolaire qui sont de découverte histologique après biopsie pulmonaire chirurgicale [35]. Des cas anecdotiques

de forme trachéobronchiques d’HL pulmonaire ont été rapportés, mais sont un diagnostic d’exclusion [36]. • Chez l’adolescent, on observe une forme peu bruyante sur le plan général, avec une atteinte pulmonaire pauci-symptomatique ou révélée par un ou plusieurs pneumothorax, fréquemment associée à un diabète insipide. Chez ces patients, les lésions pulmonaires prédominent souvent dans les bases pulmonaires. • Une HL pulmonaire peut survenir au cours d’un lymphome, essentiellement de type hodgkinien, et son évolution est en règle spontanément favorable. • De rares formes d’HL pulmonaire de l’adulte peuvent se présenter sous forme nodulaire ou macronodulaire pure, de découverte histologique après biopsie pulmonaire chirurgicale.

Approche diagnostique [11,12] Le diagnostic de certitude d’HL pulmonaire repose avant tout sur la biopsie chirurgicale (par vidéo-chirurgie), guidée par les données de la TDM-HR, en privilégiant

Pour citer cet article : Obert J, Tazi A. Manifestations pulmonaires de l’histiocytose langerhansienne. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.01.005

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J. Obert, A. Tazi Tableau 2 Démarche diagnostique en cas de suspicion d’histiocytose langerhansienne (HL) pulmonaire selon le contexte clinique et l’aspect scanographique. Scanner nodulo-kystique

Scanner kystique pura

Sujet jeune Fumeur Pauci-symptomatique LBA macrophagique

Diagnostic présomptif d’HL pulmonaire

Sujet âgé Non-fumeur Hémoptysie, lymphopénie LBA non macrophagique

Diagnostics à envisager Infections (mycobactéries, pneumocystose. . .) Métastases cavitaires Granulomatose avec polyangéite Sarcoïdose cavitaire Embols septiques

Sujet jeune Fumeur Pauci-symptomatique Scanners antérieurs montrant des nodules/nodules cavitaires LBA macrophagique Localisations extrathoraciques (diabète insipide, localisation osseuse, cutanée)

HL pulmonaire

Chez la femme Kystes arrondis, diffus Angiomyolipomes rénaux ou pelviens Collections chyleuses intra-abdominales Chylothorax Signes de sclérose tubéreuse de Bourneville Augmentation importante du VEGF-D sanguin

Lymphangioléiomyomatose

Pneumothorax familial Fibro-folliculomes Tumeurs rénales (coliques, autres) Mutation du gène de la folliculine dans le sang

Syndrome de Birt-Hogg-Dubé Enquête familiale++

Gammaglobuline monoclonale Modification du rapport chaînes légères kappa/lambda

Dépôts pulmonaires de chaînes légères kappa Confirmation histologique (congélation)

LBA : lavage broncho-alvéolaire. a Peut être difficile à différencier d’un emphysème plus rarement de bronchectasies kystiques. Dans de rares cas, la pneumopathie interstitielle lymphoïde peut se présenter sous une forme kystique pure [41].

les zones nodulaires. Le caractère focal des lésions implique la réalisation de prélèvements de taille suffisante et la recherche minutieuse des lésions spécifiques, en s’aidant des techniques immuno-histochimiques (anticorps anti-CD1a, anti-langerine) pour identifier les cellules de Langerhans. Les apports de la TDM-HR ont limité les indications de la biopsie pulmonaire chirurgicale en cas de suspicion d’HL pulmonaire. En dehors des patients ayant un pneumothorax nécessitant un accolement pleural chirurgical — chez lesquels un prélèvement pulmonaire est réalisé dans le même temps —, la biopsie pulmonaire se discute au cas par cas et

est du domaine du spécialiste. La démarche diagnostique repose avant tout sur le contexte clinique et l’aspect du scanner thoracique. Elle se pose différemment selon qu’il s’agit d’un aspect nodulo-kystique ou kystique diffus. La démarche diagnostique selon le contexte clinique et la présentation scanographique est indiquée dans le Tableau 2 [4,37—42]. En l’absence d’orientation, la biopsie pulmonaire chirurgicale se discute en fonction du degré d’altération de la fonction respiratoire et de son impact sur la prise en charge du patient. Le centre de référence de l’HL peut constituer un recours en cas de difficulté diagnostique.

Pour citer cet article : Obert J, Tazi A. Manifestations pulmonaires de l’histiocytose langerhansienne. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.01.005

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Histiocytose langerhansienne • Le diagnostic de certitude d’HL pulmonaire repose avant tout sur la biopsie chirurgicale, guidée par les données de la tomodensitométrie en haute résolution, en s’aidant des techniques immunohistochimiques (anticorps anti-CD1a, anti-langerine) pour identifier les cellules de Langerhans. • Les apports de la tomodensitométrie en haute résolution ont limité les indications de la biopsie pulmonaire chirurgicale. • La démarche diagnostique repose avant tout sur le contexte clinique et le scanner thoracique. Elle se pose différemment dans les formes nodulo-kystiques ou kystiques pures.

Évolution et pronostic L’évolution de la maladie est très variable et difficile à prévoir chez un patient donné. L’HL pulmonaire peut évoluer par poussées, parfois favorisées par le tabagisme. Dans une rétrospective multicentrique récente, nous avons pu montrer qu’environ la moitié des patients connaissait une altération de leur fonction ventilatoire à 5 ans [13]. Chez les autres patients, la fonction ventilatoire demeurait stable ou s’améliorait. Au cours du suivi, un nombre significatif de patients qui altéraient leur fonction ventilatoire développait un trouble ventilatoire obstructif (environ 40 %), alors que les rares patients avec trouble ventilatoire restrictif au diagnostic n’en avaient plus au cours de l’évolution du fait de l’augmentation du VR au cours du temps. De fac ¸on intéressante, si l’apparition d’un trouble ventilatoire obstructif était corrélée à une extension des lésions kystiques pulmonaires sur la TDMHR, l’altération de la fonction ventilatoire précédait celle du scanner thoracique [13]. Cette étude suggérait aussi qu’un sous-groupe de patients connaît une altération précoce et profonde (en moyenne de 18 %) de leur VEMS après le diagnostic. Ceci a été confirmé par l’étude LCHA1 qui visait à évaluer l’incidence de la dégradation précoce et franche (15 %) de la fonction respiratoire dans des formes récemment diagnostiquées d’HL pulmonaire suivies de fac ¸on prospective pendant deux ans. Quarante pour cent des patients ont connu un déclin précoce d’un paramètre fonctionnel, de fac ¸on prédominante du VEMS et de la DLCO, après une médiane d’un an de suivi après le diagnostic. De fac ¸on intéressante, sur les scanners thoraciques séquentiels, seulement 10 % environ des patients ont connu une progression significative de l’étendue des lésions kystiques pulmonaires durant la même période. Il est important de souligner que chez un certain nombre de patients, la maladie peut avoir régressé mais la fonction ventilatoire continuer de s’aggraver du fait d’une BPCO post-tabagique. De même, les complications cardiovasculaires ne sont pas rares chez ces patients. La grossesse ne semble pas modifier le cours évolutif de l’HL pulmonaire, mais justifie des précautions (césarienne) en cas d’atteinte kystique diffuse avec altération de la fonction respiratoire, du fait du risque de pneumothorax au cours du travail. Des cas d’exacerbation de diabète insipide ont été rapportés en cours de grossesse, mais

9 celui-ci peut aussi survenir de novo après l’accouchement [43,44]. Grâce à un travail conjoint des centres de référence de l’HL et des HTAP sévères, les caractéristiques des patients avec HTAP au cours d’une HL pulmonaire ont été précisées. Dans cette étude rétrospective portant sur 29 patients avec HTAP confirmée par cathétérisme cardiaque droit, nous avons montré que l’HTAP pouvait survenir au cours du suivi d’une HL connue (en moyenne 10 ans après le dia¸on concomitante [21]. gnostic) ou être découverte de fac Chez ces patients dont la pression artérielle pulmonaire moyenne était de 45 mmHg, le stade NHYA de la dyspnée était le seul facteur pronostique de décès. Celle-ci est due à une vasculopathie touchant à la fois les artères de petit à moyen calibres (fibrose intimale, hypertrophie médiale) et les veines septales et les veinules (fibrose intimale, muscularisation partielle) [21,45]. La décroissance isolée ou disproportionnée par rapport aux autres paramètres ventilatoires de la DLCO était prédictive d’une HTAP [21]. Dans les études rétrospectives, la survenue de l’atteinte pulmonaire aux âges extrêmes de la vie, la persistance de signes généraux ou la survenue de pneumothorax au cours du suivi, une altération initiale de la fonction ventilatoire (notamment du VEMS) et une HTAP ont été associés à un pronostic péjoratif de l’HL pulmonaire [13,46—48]. Cependant, en dehors de l’HTAP, aucun de ces critères ne permet de prédire de fac ¸on fiable le pronostic de la maladie. Celle-ci était notée chez 90 % des patients adressés pour transplantation pulmonaire [49]. Dans l’étude prospective LCHA1, aucun facteur pronostique n’a été identifié, hormis le statut tabagique au moment de l’inclusion dans l’étude. En dehors de l’association à des lymphomes, en particulier hodgkiniens, une fréquence élevée de survenue de cancers bronchiques primitifs (favorisés par la poursuite du tabagisme des patients) [18], mais aussi d’autres tumeurs malignes de nature variée, a été signalée [48,50]. Les données concernant la survie sont rares dans la littérature. Dans une étude rétrospective, la survie à 5 ans était de 74 %, significativement plus basse que dans la population générale, mais cette étude comprend des biais méthodologiques [48].

• L’évolution de la maladie est très variable, avec parfois une évolution par poussées. • À 5 ans, la fonction respiratoire s’altère chez environ 50 % des patients et reste stable ou s’améliore dans les autres cas. • Un nombre significatif de patients (environ 40 %) présente une altération précoce de leurs paramètres ventilatoires (surtout VEMS et DLCO) dans les deux ans qui suivent le diagnostic. • Parfois, la maladie peut régresser mais la fonction ventilatoire continuer de s’aggraver du fait d’une BPCO post-tabagique. • La répétition systématique du scanner thoracique est peu utile pour le suivi des patients.

Pour citer cet article : Obert J, Tazi A. Manifestations pulmonaires de l’histiocytose langerhansienne. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.01.005

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J. Obert, A. Tazi • Une HTAP peut survenir au cours du suivi d’une HL, en moyenne 10 ans après le diagnostic, ou être découverte de fac ¸on concomitante et constitue un facteur pronostique péjoratif. Une baisse isolée ou disproportionnée de la DLCO par rapport aux autres paramètres ventilatoires doit faire rechercher une HTAP. • La grossesse ne semble pas modifier le cours évolutif de l’HL pulmonaire, mais il faut veiller au risque de pneumothorax au cours du travail. • Le diabète insipide peut s’aggraver en cours de grossesse ou parfois survenir de novo après l’accouchement.

Pathogénie L’étude des mécanismes pathogéniques de l’HL est rendue difficile par la méconnaissance de l’étiologie de la maladie et l’absence de modèle animal. La très forte concordance de survenue de la maladie chez les jumeaux homozygotes par rapport aux jumeaux hétérozygotes suggère la présence d’un terrain génétique particulier [5]. Les progrès importants dans la connaissance de la biologie des cellules dendritiques et les avancées des techniques d’analyse moléculaire ont permis des avancées significatives dans la compréhension des mécanismes impliqués dans l’HL [51—54]. Les hypothèses pathogéniques visent à préciser : • les mécanismes de l’accumulation en grand nombre de cellules CD1a+ dans les lésions ; • la capacité des lésions à détruire les tissus qu’elles infiltrent ; • la nature réactionnelle ou tumorale de la maladie ; • le rôle du tabagisme dans la forme pulmonaire de l’adulte.

Accumulation des cellules CD1a+ dans les lésions d’histiocytose L’accumulation des cellules CD1a+ dans les lésions d’HL est surtout liée à un recrutement à partir de leurs précurseurs hématopoïétiques myéloïdes circulant dans le sang périphérique qui se différencient dans les tissus atteints [55], sous l’effet notamment du GM-CSF et de chémokines (CCL20 et CCL2) [52,56—58]. Une différenciation des précurseurs résidant localement dans le tissu concerné est aussi possible [53,59]. Cet afflux cellulaire est corroboré par la présence au sein des lésions de cellules dendritiques à différents stades de différenciation, une proportion des cellules du granulome exprimant le CD1a mais pas la langerine (marqueur des cellules de Langerhans) [52]. La néo-angiogenèse locale, des molécules d’adressage et d’adhésion cellulaires sont aussi impliquées dans l’accumulation des cellules dendritiques, mais aussi des lymphocytes T et des cellules inflammatoires qui composent le granulome [60,61]. La majorité des études ont montré que les cellules CD1a+ des lésions d’HL prolifèrent peu localement [61,62]. En revanche, elles sont moins sensibles aux mécanismes de mort par apoptose, ce qui contribue à leur persistance dans les lésions [63,64].

Caractère destructeur des lésions d’histiocytose La particularité des lésions d’HL est leur capacité à détruire les tissus qu’elles infiltrent. Les cellules CD1a+ qui infiltrent les granulomes ont un phénotype différent des mêmes cellules en situation physiologique [53,59]. Les études du transcriptome des cellules de Langerhans provenant des lésions d’HL ont confirmé que celles-ci avaient un profil transcriptomique différent à la fois des cellules de Langerhans épidermiques et des cellules dendritiques normales [65,66]. Les cellules CD1a+ des granulomes d’HL expriment à des degrés variables, selon les localisations des lésions, des marqueurs membranaires de maturation (notamment des molécules de co-stimulation) similaires à ceux présents à la surface des cellules dendritiques après exposition à des agents pathogènes ou à des cytokines activatrices [67—69]. Les granulomes de l’HL sont le lieu de production de très nombreuses cytokines qui ont un impact important sur l’état d’activation et de différenciation de ces cellules in vitro [70]. Cependant, les cellules CD1a+ des lésions d’HL semblent bloquées sur le plan fonctionnel [68]. De ce fait, malgré l’accumulation précoce de lymphocytes T au sein des lésions d’HL, il est peu vraisemblable que la destruction tissulaire observée soit secondaire à une réaction immunitaire cytotoxique locale. De plus, une part importante des lymphocytes T qui infiltrent les lésions d’HL sont des lymphocytes T régulateurs [61]. En revanche, diverses métalloprotéinases ont été identifiées dans les granulomes d’HL et pourraient rendre compte de la destruction des tissus infiltrés par les lésions [66,71—73]. Une équipe a suggéré que l’IL-17 pourrait être impliquée dans ce processus, mais le rôle de cette cytokine dans la pathogénie de l’HL est controversé [71,74—76]. Plus récemment, il a été montré que l’activation de la voie de signalisation Notch1 était responsable, au moins en partie, du profil particulier des cellules de l’HL [66].

L’histiocytose langerhansienne : une maladie réactionnelle ou tumorale ? Depuis son identification, le caractère tumoral ou réactionnel de l’HL est débattu. De nombreux arguments plaident en faveur du caractère réactionnel (immunitaire/inflammatoire) de l’HL en réponse à un agent pathogène non identifié. Ainsi, les mitoses sont rares au sein des granulomes à cellules de Langerhans et il n’a pas été identifié d’anomalie cytogénétique récurrente des cellules CD1a+ de ces lésions. Par ailleurs, le caractère spontanément résolutif fréquent des lésions, la présence d’un nombre de cellules immunitaires et inflammatoires dans les granulomes, ainsi que la production locale de très nombreuses cytokines est comparable à d’autres réactions granulomateuses d’origine immunitaire [11,12]. À l’inverse, le caractère agressif et l’efficacité de la chimiothérapie dans les formes systémiques sévères de la maladie, parfois difficiles à distinguer d’une hémopathie maligne, sont en faveur d’un mécanisme tumoral à

Pour citer cet article : Obert J, Tazi A. Manifestations pulmonaires de l’histiocytose langerhansienne. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.01.005

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Histiocytose langerhansienne l’origine de l’HL. Dans de très rares cas, l’HL est associée à une leucémie avec une origine clonale identique des cellules leucémiques et des cellules CD1a+ dans les lésions [77,78]. Des résultats discordants ont été obtenus concernant le caractère clonal des cellules CD1a+ de l’HL en fonction des formes cliniques. En effet, grâce à une technique qui utilise l’inactivation du chromosome X pour évaluer le caractère clonal des cellules non lymphoïdes chez la femme, l’étude des cellules CD1a+ provenant de lésions non pulmonaires de formes focales ou systémiques d’HL était en faveur de leur caractère clonal [79,80], alors que par la même approche, ces cellules étaient le plus souvent polyclonales dans l’HL pulmonaire de l’adulte [81]. En 2010, la mise en évidence de la mutation V600E de l’oncogène BRAF au sein des lésions de la majorité des cas d’HL, y compris pulmonaire, a constitué un pas important en faveur de l’hypothèse tumorale de la maladie [82], résultat qui a été confirmé depuis par plusieurs équipes [83—88]. La mutation BRAFV600E est observée dans différents types de cancers, notamment dans 50 % des mélanomes cutanés et quasi-constamment dans les leucémies à tricholeucocytes [89,90]. Cependant, la découverte de la mutation BRAFV600E dans les lésions d’HL n’en fait pas une maladie maligne. En effet, cette mutation s’observe aussi dans des nævus bénins [91]. Très récemment, chez des enfants ayant des formes systémiques sévères d’HL, un groupe a montré la présence de la mutation BRAFV600E non seulement dans les lésions tissulaires, mais aussi au niveau des précurseurs circulants et parfois médullaires des cellules dendritiques qui infiltrent les lésions d’HL [92]. De fac ¸on intéressante, la mutation BRAFV600E s’observait dans des précurseurs des cellules dendritiques à un stade de différenciation d’autant plus précoce que la maladie avait une expression clinique systémique sévère. De plus, ce groupe a pu reproduire des lésions pathologiques similaires à l’HL dans un modèle de souris dans lequel les cellules dendritiques exprimaient la mutation BRAFV600E [92]. À l’inverse, il n’a pas été identifié de cellules circulantes exprimant la mutation BRAFV600E dans les formes osseuses localisées d’HL. Il est possible, néanmoins, que ce résultat négatif soit lié à la rareté des précurseurs mutés circulants. En effet, la survenue d’un certain nombre de cas de rechute de l’HL pulmonaire après transplantation bipulmonaire est en faveur d’une origine systémique de cette forme localisée de la maladie [49]. En dehors de la mutation BRAFV600E , d’autres mutations impliquées dans l’activation de la voie des MAP kinases ont été identifiées dans quelques cas d’HL [93—95]. Sur le plan fonctionnel, la mutation BRAFV600E modifie le domaine kinase et entraîne une activation constitutive de la voie RAF-MEK-ERK (voie des MAPkinases), qui régule la prolifération, la différenciation et la survie cellulaire [96] (Fig. 4). De fac ¸on surprenante, l’activation de la voie MEK-ERK est constamment retrouvée dans les lésions d’HL, indépendamment de la présence ou non des mutations décrites, suggérant que cette voie de signalisation a un rôle clé dans la physiopathologie de la maladie [82]. Il reste à déterminer les mécanismes responsables de cette activation dans les cas d’HL sans mutation identifiée.

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Figure 4. Représentation schématique de la voie de signalisation RAF-MEK-ERK en situation normale et cas de mutation BRAFV 600E . Adaptée à partir de la référence [96].

Rôle du tabac dans l’histiocytose pulmonaire La survenue quasi exclusive de l’HL pulmonaire de l’adulte chez des sujets fumeurs suggère fortement une implication du tabac dans sa pathogénie. Il est intéressant de noter que les enfants atteints d’HL extra-pulmonaire qui développent une atteinte pulmonaire à l’adolescence ou à l’âge adulte sont très souvent fumeurs [30]. Bien que le mécanisme par lequel le tabac est impliqué dans la genèse de l’HL pulmonaire soit mal compris, il semble vraisemblable que ce soit par le biais des modifications de l’épithélium des bronchioles distales. Le tabac induit l’accumulation de cellules CD1a+ dans le poumon à la fois chez le sujet sain fumeur, dans diverses situations pathologiques et dans des modèles murins [11,12,97]. Il stimule la production locale de cytokines qui sont importantes pour le recrutement, la différenciation et l’activation des cellules dendritiques, notamment le TNF␣, le GM-CSF, le TGF-␤ et la chémokine CCL20 [11,12,97], qui sont aussi exprimées dans les lésions d’HL pulmonaire [11,12]. Le tabac promeut aussi la survie des cellules dendritiques par des mécanismes anti-apoptotiques [11]. L’ostéopontine semble jouer un rôle important dans l’HL pulmonaire. En effet, des quantités importantes d’ostéopontine sont présentes dans le lavage bronchoalvéolaire des patients ayant une HL pulmonaire comparativement à des sujets témoins fumeurs [98]. Cette glycoprotéine, dont la sécrétion est augmentée par la nicotine, a un effet chémo-attractif sur les monocytes/macrophages et les cellules dendritiques/cellules de Langerhans, y compris in vivo chez le rat [98]. La surexpression d’ostéopontine chez le rat induit des lésions similaires à l’HL pulmonaire [98]. Enfin, le rôle potentiel du tabac dans l’induction de la mutation BRAFV600E mérite d’être étudié [85].

Pour citer cet article : Obert J, Tazi A. Manifestations pulmonaires de l’histiocytose langerhansienne. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.01.005

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J. Obert, A. Tazi

La rareté de l’HL pulmonaire comparativement à la fréquence du tabagisme de la population générale est en faveur de la présence de facteurs prédisposants chez les patients qui développent la maladie. Un autre facteur exogène, par exemple viral, impliqué dans le déclenchement des lésions d’HL chez des patients génétiquement prédisposés demeure possible. La recherche d’agents pathogènes variés a été en règle infructueuse [99,100]. Cependant, très récemment, une équipe a suggéré un rôle potentiel du Merkel cell polyomavirus dans la pathogénie de l’HL [101]. • L’accumulation des cellules CD1a+ dans les lésions d’HL est surtout liée à un recrutement à partir de leurs précurseurs hématopoïétiques myéloïdes circulant dans le sang périphérique qui se différencient dans les tissus atteints. • Les cellules CD1a+ des lésions d’HL prolifèrent peu localement mais elles sont moins sensibles aux mécanismes de mort par apoptose, ce qui contribue à leur persistance dans les lésions. • Diverses métalloprotéinases ont été identifiées dans les granulomes d’HL et pourraient rendre compte de la destruction des tissus infiltrés par les lésions. • Le tabac induit le recrutement et promeut la survie des cellules dendritiques dans le poumon. Il semble jouer un rôle de facteur déclenchant dans l’expression pulmonaire de la maladie. • La découverte récente de la présence de la mutation BRAFV600E dans la moitié des HL, y compris pulmonaires, est en faveur du caractère néoplasique (mais non malin) de l’HL. • L’activation de la voie MEK-ERK dans les lésions d’HL est constante, y compris dans les lésions qui ne présentent pas de mutation. Cette voie de signalisation semble jouer un rôle clé dans la physiopathologie de la maladie.

Traitement Il n’y a pas de traitement qui ait fait la preuve de son efficacité. En dehors des formes d’emblée sévères, la surveillance sans traitement est la règle. Chez ces patients, la première mesure est d’obtenir un sevrage tabagique, qui dans tous les cas limite les risques de BPCO, de pathologies cardiovasculaires et de survenue de cancer bronchique. Jusqu’à très récemment, les effets spécifiques du sevrage sur le devenir de l’HL pulmonaire ont donné lieu à des résultats contradictoires, du fait du caractère rétrospectif de la plupart de ces études et de l’absence de contrôle du statut tabagique des patients au cours du suivi [13,48,102—105]. Dans l’étude LCHA1, nous avons évalué de fac ¸on prospective et séquentielle le statut tabagique des patients pendant deux ans, en se basant à la fois sur leur déclaration et sur la mesure de la cotinine urinaire effectuée à leur insu. Le statut tabagique de ces patients variait fortement au cours du suivi, et seulement 20 % d’entre eux étaient sevrés du tabac pendant les deux années de l’étude. Néanmoins,

l’arrêt du tabac était associé à une diminution du risque d’altération ultérieure de la fonction ventilatoire, y compris chez les patients qui avaient interrompu leur consommation tabagique pendant au moins 6 mois. Ainsi, l’arrêt du tabac est impératif chez ces patients, qui, du fait de leur forte addiction au tabac, doivent être pris en charge dans des programmes énergiques et individualisés de sevrage tabagique. Sur le plan thérapeutique, l’association de corticoïdes inhalés et de bêta-2-sympathomimétiques de longue durée d’action peut améliorer la fonction ventilatoire notamment en cas de réversibilité du trouble ventilatoire obstructif aux EFR. Les corticoïdes oraux (par exemple 1 mg/kg/24 h, avec une décroissance progressive sur 6 mois) sont parfois proposés de fac ¸on empirique dans les formes pulmonaires récentes, nodulaires, symptomatiques de l’adulte, dans le but d’accélérer la résolution des lésions inflammatoires, mais sans preuve d’efficacité. La vinblastine, traitement de référence des formes systémiques d’HL, est peu ou pas efficace dans l’HL pulmonaire [106]. La cladribine (2-CDA) cytostatique, analogue des purines (qui a un effet apoptotique sur les monocytes et les lymphocytes y compris quiescents), s’est accompagnée d’une amélioration parfois spectaculaire de la fonction ventilatoire chez un petit nombre de patients [106—108]. Les effets thérapeutiques et la tolérance de ce traitement dans les formes symptomatiques d’HL pulmonaire avec une altération de la fonction respiratoire sont en cours d’évaluation dans un essai thérapeutique (étude ECLA, http://www.clinicaltrials.gov, NCT01473797). Son utilisation demeure du domaine de la recherche clinique. Le pneumothorax relève d’un traitement spécifique (drainage et souvent accolement pleural), en évitant si possible la pleurectomie chez ces patients jeunes qui peuvent éventuellement bénéficier d’une transplantation pulmonaire [109]. Dans tous les cas, les infections bronchopulmonaires sont une cause fréquente de décompensation respiratoire. De ce fait, les patients doivent être vaccinés (grippe et pneumocoque) et un traitement antibiotique instauré précocement en cas d’infection respiratoire. Comme dans les maladies respiratoires chroniques, la qualité de vie de ces patients devrait être améliorée par la réhabilitation respiratoire. Les patients au stade d’insuffisance respiratoire et souvent une HTAP relèvent d’une prise en charge usuelle (oxygénothérapie, diurétiques). Dans l’étude que nous avons menée, 14 patients avec une HTAP sévère avaient bénéficié d’un traitement spécifique de l’HTAP (inhibiteur de phosphodiestérase, anti-endothéline) avec une amélioration de leurs paramètres hémodynamiques sans altération significative de leur hématose [21]. La survie à 5 ans était de 73 %, six patients ayant bénéficié d’une transplantation pulmonaire. Ces résultats prometteurs méritent d’être confirmés. L’utilisation de prostacycline par voie veineuse est à éviter chez ces patients à cause du risque d’œdème pulmonaire, du fait de l’atteinte veinulaire fréquente de leur HTAP. Un certain nombre de patients ayant une insuffisance respiratoire très sévère ou une HTAP majeure bénéficient d’une transplantation pulmonaire avec des résultats similaires à ceux observés chez d’autres patients ayant une

Pour citer cet article : Obert J, Tazi A. Manifestations pulmonaires de l’histiocytose langerhansienne. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.01.005

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Histiocytose langerhansienne pneumopathie infiltrante diffuse [49]. Des rechutes de la maladie sur le greffon ont cependant été rapportées [49].

• L’association de corticoïdes inhalés et de bêta-2sympathomimétiques de longue durée d’action peut améliorer la fonction ventilatoire, notamment en cas de réversibilité du trouble ventilatoire obstructif aux EFR. Les corticoïdes oraux sont parfois utilisés de fac ¸on empirique dans les formes pulmonaires récentes, nodulaires, symptomatiques de l’adulte, sans preuve d’efficacité. • La vinblastine, traitement de référence des formes systémiques d’HL, est peu ou pas efficace dans l’HL pulmonaire. • La cladribine (2-CDA) cytostatique, analogue des purines (qui a un effet apoptotique sur les monocytes et les lymphocytes y compris quiescents), a amélioré de fac ¸on spectaculaire la fonction ventilatoire chez quelques patients. L’efficacité et la tolérance de ce traitement sont en cours d’évaluation dans un essai thérapeutique prospectif. • Le pneumothorax relève d’un traitement spécifique, en évitant si possible la pleurectomie chez ces patients jeunes. • Les patients doivent être vaccinés (grippe et pneumocoque) et un traitement antibiotique doit être instauré précocement en cas d’infection respiratoire. • La réhabilitation respiratoire améliore la qualité de vie des patients. • La prise en charge d’une insuffisance respiratoire avec souvent une HTAP relève d’une prise en charge usuelle. • En cas d’HTAP sévère, les traitements anti-HTAP peuvent être utilisés avec prudence dans des centres spécialisés. La prostacycline par voie veineuse doit être évitée chez ces patients à cause du risque d’œdème pulmonaire, du fait de l’atteinte veinulaire fréquente de leur HTAP. • Une insuffisance respiratoire très sévère ou une HTAP majeure peuvent être une indication à une greffe pulmonaire, mais des rechutes de la maladie sur le greffon ont été rapportées.

Bilan initial et modalités de suivi Lors du diagnostic d’une HL, un bilan médical limité mais précis doit être réalisé quel que soit le mode de découverte de la maladie. Le but de ce bilan est de déterminer l’extension de l’HL, afin d’adapter le traitement et le rythme du suivi. Celui-ci comprend un examen clinique complet, y compris ORL et stomatologique. Les examens biologiques doivent inclure un hémogramme, un ionogramme sanguin avec dosage de l’urée et de la créatinine, un bilan hépatique, la recherche d’un syndrome inflammatoire, l’osmolarité sanguine et urinaire.

13 Le bilan radiologique comporte classiquement des radiographies du squelette entier avec panoramique dentaire [110], mais il n’est pas certain qu’un bilan osseux exhaustif soit nécessaire en cas d’HL pulmonaire isolée sans point d’appel clinique extrarespiratoire (données personnelles non publiées). En revanche, nous avons l’habitude d’effectuer une échographie cardiaque avec Doppler de référence chez ces patients. La scintigraphie osseuse au 99 technétium n’est plus recommandée [110]. En cas d’atteinte osseuse, la fixation du 18FDG à la TEP-TDM semble utile pour évaluer l’activité des lésions et la réponse précoce au traitement [111]. En dehors des situations où l’atteinte pulmonaire de l’HL s’intègre dans une forme systémique de la maladie, la réalisation systématique d’une TEP-TDM à la recherche de localisations extrathoraciques infracliniques n’est pas indiquée, car elle n’a pas d’impact sur la prise en charge est guidée par la clinique. Un suivi tous les 3 à 6 mois pendant les deux premières années puis, en l’absence d’aggravation, tous les ans pendant 5 ans peut être proposé. Hormis un examen clinique détaillé, l’évaluation de la fonction ventilatoire initialement tous les 3 à 6 mois est essentielle. En cas de dyspnée disproportionnée par rapport aux volumes pulmonaires, de diminution isolée de la DLCO, une échographie cardiaque avec Doppler est à réaliser à la recherche d’une HTAP, qui sera à confirmer par cathétérisme cardiaque droit selon les recommandations internationales [21,112,113]. Si le scanner thoracique initial est essentiel au diagnostic, le suivi des patients repose avant tout sur la radiographie thoracique standard. La répétition systématique de la TDM-HR est inutile et expose ces jeunes patients à un risque accru d’irradiation [13].

• Au moment du diagnostic d’une HL, il convient de déterminer l’extension de la maladie et d’adapter le traitement et le rythme du suivi. • Le bilan comporte un examen clinique complet, un hémogramme, un ionogramme sanguin avec dosage de la créatininémie, un bilan hépatique, la recherche d’un syndrome inflammatoire, l’osmolarité sanguine et urinaire. • Le bilan radiologique extrathoracique comporte classiquement des radiographies du squelette entier avec panoramique dentaire. • La scintigraphie osseuse au 99 technetium n’est plus utilisée. Dans les formes exclusivement pulmonaires, la TEP-TDM à la recherche de localisations extrathoraciques infracliniques n’est pas indiquée, car la prise en charge est guidée par la clinique. • Une échographie cardiaque avec Doppler de référence chez ces patients est utile. • Le suivi doit se faire tous les 3 à 6 mois pendant les deux premières années puis, en l’absence d’aggravation, tous les ans pendant 5 ans. • Le scanner thoracique initial est essentiel au diagnostic, mais le suivi radiologique repose avant tout sur la radiographie thoracique standard.

Pour citer cet article : Obert J, Tazi A. Manifestations pulmonaires de l’histiocytose langerhansienne. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.01.005

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Conclusion

Remerciements

Des progrès significatifs ont été réalisés dans la connaissance de l’histoire naturelle et les modalités de prise en charge de l’HL pulmonaire de l’adulte. Le registre prospectif de l’HL pulmonaire du centre de référence devrait permettre de préciser le pronostic de la maladie à long terme. La place de la cladribine dans les formes évolutives d’HL pulmonaire demeure à préciser. Dans tous les cas, il importe d’inclure la dimension psycho-sociale importante dans la prise en charge de ces patients, souvent désorientés devant cette maladie orpheline. Le rôle de l’association des patients « Histiocytose France » est essentiel dans ce contexte (www.histiocytose.org).

Les auteurs remercient le Dr Véronique Meignin du service de pathologie de l’hôpital Saint-Louis.

Perspectives La meilleure connaissance des mécanismes pathogéniques de la maladie, en particulier l’identification fréquente de la mutation BRAFV600E dans les lésions, et l’activation constante de la voie RAF-MEK-ERK dans cette maladie ouvrent des perspectives de recherche qui pourraient aboutir à un traitement plus ciblé. À ce titre, le vémurafénib, inhibiteur de BRAF, utilisé dans le traitement du mélanome métastatique, a montré une efficacité durable chez 8 patients ayant une mutation BRAFV600E dans une forme réfractaire d’histiocytose non langerhansienne (la maladie d’Erdheim-Chester) avec une toxicité notamment cutanée non négligeable [114]. De fac ¸on intéressante, la moitié des patients avaient une mixte associant des lésions d’HL. De même, un cas d’HL cutanée sévère a répondu de fac ¸on spectaculaire à ce traitement [115]. La place des inhibiteurs de BRAF et de MEK dans les formes réfractaires d’HL, y compris pulmonaire, doit être évaluée de fac ¸on rigoureuse, en tenant compte de leur toxicité potentielle.

Points essentiels • L’histiocytose langerhansienne pulmonaire est une maladie rare, qui touche électivement les sujets jeunes fumeurs des deux sexes. • Si le diagnostic de certitude repose sur la biopsie pulmonaire chirurgicale, il est parfois retenu devant une présentation clinique et un aspect scanographique nodulo-kystique caractéristique. Les principaux diagnostics différentiels à envisager varient selon l’aspect nodulo-kystique ou kystique isolé et le contexte clinique. • Des progrès récents ont été réalisés dans la connaissance de l’histoire naturelle de la maladie et dans les modalités pratiques de la prise en charge des patients. • Outre le sevrage tabagique, qui réduit le risque de progression précoce de la maladie, la cladribine constitue un espoir thérapeutique. • La découverte récente de la présence de la mutation BRAFV600E dans la moitié des lésions d’HL, y compris pulmonaires, constitue une avancée importante dans la compréhension de la pathogénie de la maladie et ouvre la voie à de potentiels traitements plus ciblés.

Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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Modele + RMR-994; No. of Pages 17

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Pour citer cet article : Obert J, Tazi A. Manifestations pulmonaires de l’histiocytose langerhansienne. Revue des Maladies Respiratoires (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.01.005