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Manifestations rhumatologiques des anticancéreux
Rev Rhum [E´d Fr] 2002 ; 69 : 424-33 © 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S1169833002003198/SSU
Manifestations rhumatologiques des anticancéreux Milka Maravic1, Isabelle Cojean-Zelek2, Pascal Chazerain1, Jean-Marc Ziza1* 1 Service de médecine interne et rhumatologie, hôpital de la Croix-Saint-Simon, 125, rue d’Avron, 75020 Paris, France ; 2service d’oncologie, hôpital de la Croix-Saint-Simon, 125, rue d’Avron, 75020 Paris, France
chimiothérapies / anti-estrogènes anti-aromatases / facteurs de croissance hématologiques / cytokines / effets indésirables chemotherapy / anti-estrogens / aromatase inhibitors / granulocyte growth factos / cytokines / side effects
Dans la démarche diagnostique du rhumatologue face à des manifestations articulaires et/ou extra-articulaires, il est nécessaire d’inclure la recherche d’une cause médicamenteuse. L’objectif de cet article est de décrire les manifestations rhumatologiques liées aux traitements anticancéreux comprenant les thérapeutiques anticancéreuses au sens large, mais aussi les traitements de soutien en les présentant de façon pragmatique, afin de distinguer clairement les symptômes fréquemment rencontrés de ceux qui sont exceptionnels, en se calquant le plus possible à la pratique courante oncologique. MÉTHODE À l’aide de notre oncologue (ICZ), nous avons classé les traitements utilisés en cancérologie en huit catégories : les cytotoxiques largement utilisés en cancérologie, les cytotoxiques peu utilisés ou ayant des effets secondaires rhumatologiques rares, les traitements hormonaux, les agents différenciant, les traitements de soutien, l’immunothérapie, les anticorps monoclonaux, les anticancéreux et les chimiomodulateurs en cours de développement. Nous avons défini les mots clés (arthralgia, myalgia, bone pain, chemotherapy, Raynaud’s phenomenon, hypercalcemia, hypocalcemia, side effect) pour rechercher sur PubMed pour une période allant de l’apparition du
*Correspondance et tirés à part.
produit à février 2001. D’autres mots-clés clés ont été utilisés mais la recherche fut trop sensible en raison du nombre très élevé d’articles sélectionnés. Ils n’ont pas été retenus. Une recherche plus spécifique par l’utilisation du nom de l’anticancéreux a été menée. Nous avons exclu de l’analyse le syndrome de lyse (car il s’agit d’une conséquence de la lyse tumorale après chimiothérapie rencontrée quasi exclusivement en hématologie maligne), les rhabdomyolyses et les biphosphonates. Les articles ont été sélectionnés après lecture des résumés selon plusieurs critères : description des effets secondaires quel que soit le type d’étude, puis choix des essais cliniques randomisés, choix des études prospectives ou rétrospectives ayant un nombre élevé de patients. Nous détaillons les manifestations rhumatologiques compliquant les traitements anticancéreux, en sachant que l’objectif principal des études de la littérature est exceptionnellement la toxicité de la molécule en dehors des études de phase I. Signalons également la problématique posée par la variabilité de définition des effets secondaires et l’utilisation de différentes classifications et graduation de toxicité, les plus fréquemment retrouvées étant les critères de toxicité de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), peu utilisés actuellement [1] et surtout les common toxicity criteria du National Cancer Institute, -NCI- [2] (tableau I)).
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Manifestations rhumatologiques des anticancéreux Tableau I. Complications rhumatologiques. Cotation du National Cancer Institute [2]. Toxicité
Grade 0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
Douleur osseuse
Absence
Douleur minime Sans impact sur la fonction
Douleur modérée Douleur ou analgésique Impact sur la fonction mais pas sur l’activité quotidienne
Douleur sévère Douleur ou analgésique Impact sur l’activité quotidienne
Incapacité
Arthralgie
Absence
Douleur minime Sans impact sur la fonction
Douleur modérée Douleur ou analgésique Impact sur la fonction mais pas sur l’activité quotidienne
Douleur sévère Douleur ou analgésique
Incapacité
Douleur modérée avec inflammation, rougeur ou gonflement Avec impact sur la fonction mais pas sur l’activité quotidienne Symptomatique Avec impact sur la fonction mais pas sur l’activité quotidienne Douleur modérée Douleur ou analgésique Avec impact sur la fonction mais pas sur l’activité quotidienne Douleur modérée Avec impact sur la fonction mais pas sur l’activité quotidienne
Douleur sévère avec Incapacité inflammation, rougeur ou gonflement Avec impact sur l’activité quotidienne
Arthrite
Absence
Douleur minime avec inflammation, rougeur ou gonflement Sans impact sur la fonction
Faiblesse musculaire non due à une neuropathie
Normal
Asymptomatique mais faiblesse à l’examen clinique
Myalgie
Absence
Douleur minime Sans impact sur la fonction
Myosite Absence (inflammation/dommage musculaire) Voir également le taux des CPK Ostéonécrose Absence
Douleur minime Sans impact sur la fonction
Autre pathologie : à préciser
Absence
Asymptomatique et Symptomatique détectée uniquement par Avec impact sur la l’imagerie fonction mais pas sur l’activité quotidienne Minime Modéré
RÉSULTATS Cytotoxiques habituellement utilisés Taxanes La famille des taxanes regroupe deux anticancéreux, le paclitaxel, Taxolt et le docetaxel, Taxotèret. Ces molécules sont très largement utilisées dans le traitement du cancer du sein, de l’ovaire et dans celui du carcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) et sont devenues incontournables en première et/ou en deuxième ligne de chimiothérapie dans ces indications. Leur mode d’action consiste à inhiber la dépolymérisation de la tubuline, bloquant ainsi la mitose et la réplication cellulaire.
Impact sur l’activité quotidienne
Symptomatique Incapacité Avec impact sur l’activité quotidienne Douleur sévère Incapacité Douleur ou analgésique Avec impact sur l’activité quotidienne Douleur sévère Avec impact sur la fonction et l’activité quotidienne
Incapacité
Symptomatique Symptomatique Avec impact sur l’activité ou incapacité quotidienne Sévère
Menace vitale ou incapacité
Le paclitaxel est utilisé par perfusions intraveineuses continue de 24 heures ou le plus souvent par perfusion intraveineuse de trois heures. Sa toxicité rhumatologique est plus fréquente lorsqu’il est administré sur trois heures. Des arthralgies/myalgies sont rapportées dans 17 à 74 % des cas [3-5]. Il s’agit essentiellement de manifestations de grade 2 (OMS), exceptionnellement de grade 3, le plus souvent réversibles, survenant deux à cinq jours après le début du traitement et corrélées à la dose cumulée. Dans la plupart des cas, la symptomatologie rhumatologique disparait spontanément, mais parfois son intensité peut nécessiter l’instauration d’un traitement, comportant habituellement du paracétamol et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Ces
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traitements sont le plus souvent efficaces. Deux études [6, 7] se sont intéressées au traitement des arthralgies/myalgies induites par le paclitaxel et ne répondant pas au traitement symptomatique habituel. La première [6] montre l’efficacité dans 85 % des cas d’une corticothérapie préventive à la dose de 10 mg/j donnée pendant cinq jours et débutée 24 h avant le début de la chimiothérapie chez 46 patientes, et la seconde [7] celle de la glutamine (acide aminé gluconéogénique) administrée per os (10 g en trois prises), 24 h après l’administration du paclitaxel chez les cinq patients. Seules des myalgies de grade II sont rapportées dans 48 à 60 % des patients recevant du docetaxel [8, 9]. Organoplatines ou sels de platine La famille des organoplatines regroupe le cisplatine (Cisplatinet), le carboplatine (Paraplatinet), et l’oxaliplatine (Eloxatinet). Il s’agit d’agents alkylants se fixant de façon covalente à l’ADN. La formation de ces adduits inhibe aussi bien la transcription que la réplication des régions d’ADN concernées. Il s’agit d’une classe thérapeutique incontournable en cancérologie. En effet, le cisplatine et le carboplatine sont des anticancéreux majeurs dans le traitement des tumeurs germinales. Ils sont largement utilisés dans la prise en charge des tumeurs broncho-pulmonaires, des voies aérodigestives supérieures (VADS), et des tumeurs urothéliales. Nous ne ferons que citer l’oxaliplatine, largement utilisé dans le traitement des tumeurs digestives, mais qui n’a pas de toxicité rhumatologique. La toxicité limitante du cisplatine est rénale par tubulopathie. C’est par ce mécanisme de fuite tubulaire, qu’il peut être responsable entre autres, de manifestations d’ordre rhumatologique au sens large, telles que l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie. L’hypomagnésémie, associée à une hypermagnésurie, et secondairement à une hypocalcémie par inhibition de la synthèse de la parathormone et par blocage de son action sur les organes cibles, peut être à l’origine de manifestations neurologiques, et donc être symptomatique, pouvant exceptionnellement aller jusqu’au coma, associé à des convulsions et à des troubles de l’oculomotricité [10]. Toute injection de cisplatine nécessite une hyperhydratation avec supplémentation en chlorure de magnésium (Mg Cl2) et en chlorure de calcium (Ca Cl2). Le carboplatine est moins néphrotoxique que le cisplatine. Sa posologie doit être adaptée à la clairance de la créatinine. Son utilisation ne nécessite pas d’hyperhydratation, ni de supplémentation en Mg Cl2 et en Ca
Cl2. Une revue de synthèse [11] sur les études de phase I étudiant du carboplatine dans le traitement des tumeurs solides ne trouve qu’une seule étude dans laquelle sont décrites des arthralgies et des myalgies. Bléomycine Ce cytotoxique est un agent « intercalant–scindant ». Il provoque des cassures de l’ADN simple et double-brin. Il y a quelques années, la bléomycine était largement utilisée, en particulier dans le traitement des carcinomes épidermoïdes. À l’heure actuelle, ses indications se limitent au traitement des tumeurs germinales, des lymphomes non hodgkiniens (LNH) ou des maladies de Hodgkin et des syndromes de Kaposi. En effet ce cytotoxique est de maniement délicat en raison de sa toxicité pulmonaire par fibrose. La dose cumulée de bléomycine maximale est de 300 mg. La bléomycine est impliquée dans la survenue de sclérodermie et de syndrome de Raynaud. Nous ne détaillerons pas ici les cas de sclérodermies induites par la bléomycine, puisque les sclérodermies induites par les médicaments font l’objet d’un article spécifique dans ce numéro [12]. Quant au syndrome de Raynaud [13-15], il survient sous bléomycine seule ou en association (notamment avec la vinblastine), il est parfois compliqué de nécroses digitales. Les explorations vasculaires lorsqu’elles sont faites, semblent montrer une occlusion vasculaire plus ou moins complète, et la capillaroscopie une microangiopathie avec raréfaction capillaire. Les traitements habituellement utilisés sont peu efficaces. On peut citer également l’étude de Sibilia et al. [16] qui ont relevé chez 1 074 patients positifs au VIH, vus entre 1989 et 1995, traités pour un syndrome de Kaposi, cinq cas d’acrosyndrome chez 73 patients traités par bléomycine, à la dose de 227 mg en moyenne (120–380 mg). Deux patients ont présenté une nécrose digitale. Une cryoglobuline de type II est notée chez deux patients, des anticardiolipides chez quatre patients, des taux sériques élevés de facteur de Willebrand chez trois patients et d’endothéline chez deux patients. Une oblitération artérielle distale est retrouvée au doppler digital chez un patient, et une microangiopathie avec raréfaction capillaire chez trois patients sur quatre après capillaroscopie. Après l’arrêt du traitement, sur les trois patients suivis, deux patients sont améliorés, un s’est aggravé. La physiopathologie de ces atteintes s’explique par la stimulation de la synthèse de collagène, et de glycosaminoglycanes constatée in vivo et in vitro sur des cultures de fibroblastes humains pulmonaires et cutanés
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[17-19]. La fibrose est médiée par des cellules inflammatoires produisant des cytokines fibrogéniques [20]. Participe également l’absence de dégradation de l’hydrolase dans les poumons et la peau. On ne peut exclure une altération directe des vaisseaux. Vinca-alcaloïdes : vinblastine (Velbet), vincristine (Oncovint), vindésine (Eldesinet), vinorelbine (Navelbinet) Ces quatre cytotoxiques appartiennent à la classe thérapeutique des poisons du fuseau. Ils inhibent la polymérisation de la tubuline et donc la division cellulaire. La toxicité limitante des vinca-alcaloïdes est neurologique (toxicité centrale et périphérique). On parle souvent de toxicité neuromusculaire au sens large, d’apparition progressive, consistant en des paresthésies puis en des douleurs névritiques et enfin en des difficultés motrices. Nous renvoyons le lecteur à l’article sur les manifestations neurologiques iatrogènes traitées dans un autre article de ce numéro [21]. Nous ne ferons que citer une étude de phase II [22] ayant pour objectif l’étude de l’efficacité et de la toxicité de l’utilisation de la vinorelbine à la dose de 30 mg/m2 une fois par semaine jusqu’à la progression du cancer du sein ou l’apparition d’une toxicité. L’étude porte sur 45 patientes. Des myalgies de grade 1 et 2 (toxicité OMS) sont trouvées respectivement chez 33 et 11 % des patientes. Elles sont aiguës et intéressent les extrémités et la région lombaire. Elles sont à l’origine du retard du traitement, et sont contrôlées par les analgésiques non opioïdes. Cyclophosphamide (Endoxant) Il s’agit d’un agent alkylant appartenant à la famille des moutardes azotées, induisant des modifications covalentes de l’ADN. Ses indications sont multiples tant en hématologie (lymphomes non hodkginiens, myélome, etc.) que dans les traitements des tumeurs solides et certaines maladies systémiques graves. Il fait partie de très nombreux schémas thérapeutiques de polychimiothérapies dans la prise en charge du cancer du sein, de l’ovaire, des carcinomes bronchiques à petites cellules… Il a été décrit deux cas de « rhumatisme postchimiothérapie » [23-26] comprenant un tableau d’arthralgies et de myalgies survenant dans les mois suivant une polychimiothérapie. Parmi les produits, celui que l’on retrouvait systématiquement est le cyclophosphamide. Le bilan immunologique, lorsqu’il est fait, est le plus souvent négatif et le bilan radiologique normal. Le tableau rhumatologique cède spontanément après quel-
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ques mois et semble indépendant de l’évolution de la maladie néoplasique sous-jacente. Méthotrexate (Méthotrexatet) Le méthotrexate est un antimétabolite. Il a une analogie structurale avec l’acide folique et inhibe de façon compétitive le métabolisme des folates, inhibant ainsi la synthèse des bases puriques et pyrimidiques. Il est largement utilisé à haute dose en hématologie (lymphomes non hodgkiniens, leucémies de l’adulte, leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant) et reste un médicament majeur dans le traitement des ostéosarcomes, des tumeurs trophoblastiques et des tumeurs du système nerveux central. Il garde un intérêt modeste dans le traitement du cancer du sein, et des voies aérodigestives supérieures. Il reste utilisé comme immunosuppresseur dans les maladies de système et dans la maladie de Crohn à des doses bien inférieures. C’est un médicament nécessitant des précautions particulières en cas d’utilisation de fortes doses. Nous ne détaillerons pas les complications d’ostéopathies induites par le méthotrexate et nous renvoyons le lecteur à l’article portant sur les ostéopathies et enthésopathies d’origine médicamenteuse publié dans ce numéro [27]. Anticancéreux peu utilisés ayant des effets secondaires rhumatologiques Elliptinium (Celiptiumt) Cet intercalant est un inhibiteur de la topo-isomérase II. La topo-isomérase II est une enzyme intervenant dans les mécanismes de réparation de l’ADN et induit des coupures provisoires de ce dernier, permettant sa réplication et sa transcription. Il s’agit d’un cytotoxique relativement ancien, ayant eu son heure de gloire dans le traitement du cancer du sein. Étant de moins en moins utilisé, probablement en raison de ses toxicités (asialie, insuffisance rénale, anémie hémolytique), et de son efficacité relativement décevante, le Celiptiumt n’est plus commercialisé depuis l’été 2001. Un essai de phase II [28] a étudié l’activité antitumorale et la toxicité de l’elliptinium à la dose de 80 mg/m2 administrée par voie intraveineuse lente pendant trois jours toutes les trois semaines. Quatre-vingt-trois femmes ont été traitées pour un cancer du sein, 222 cycles ont été réalisés. Des crampes musculaires sont décrites chez trois patientes (grade 3 de la classification OMS). En pratique courante oncologique, les crampes musculaires sont bien connues lors des traitements par Elliptinium. Elles peuvent être douloureuses et invali
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dantes ; des traitements par l’hexaquine ou le propranol ont été proposés et auraient montré une certaine efficacité. Mitoguazone (Méthyl-GAGt) Il s’agit d’un cytotoxique « isolé » dans la classification des médicaments anti-tumoraux, ayant des indications actuelles très restreintes. Il reste utilisé dans le traitement des hémopathies malignes, telles que les leucémies aiguës myéloïdes ou lymphoïdes. Il est responsable de myalgies et de myopathies. Une étude ouverte [29] étudie l’efficacité du méthyl-GAG administré par voie parentérale à la dose 400 à 800 mg/ m2 dans les lymphomes hodgkiniens refractaires au traitement conventionnel. Dix-huit pour cent de myopathie et 16 % de myalgies sont décrits chez les 51 patients ayant complété l’étude. BCG-thérapie Nous ne ferons que citer les complications à type d’arthrite, d’oligo- ou polyarthrite induite par la BCGthérapie intravésicale dans le traitement des néoplasies vésicales. Ces dernières sont détaillées dans l’article se rapportant aux vaccins et rhumatologie [30]. Traitements hormonaux Analogues de LH-RH (goséréline, Zoladext ; leuproréline, Enantonet, Lucrint ; triptoréline, Decapeptylt, buséréline Bigonist, Suprefactt) Les analogues de la LH-RH, provoquent l’inhibition de la sécrétion de la FSH et de la LH en cas d’administration prolongée. Ils entraînent donc une castration chimique par suppression de l’axe hypothalamohypophyso-gonadique avec effondrement de la synthèse des estrogènes et de la testosterone. Ils sont largement utilisés dans le traitement du cancer métastasé de la prostate, et ont un intérêt dans le traitement du cancer du sein métastatique hormonodépendant de la femme préménopausée. De par leur mécanisme d’action, ils induisent une diminution de la densité minérale osseuse, pouvant se compliquer, d’évènements osseux tels que des fractures. Chez la femme préménopausée, traitée pour un cancer du sein métastatique, par analogues de la LH-RH, une ménopause survient très brutalement, responsable en quelques mois d’une ostéoporose. Pour avoir plus d’information sur ce chapitre, nous renvoyons le lecteur à l’article relatif aux ostéopathies et enthésopathies d’origine médicamenteuse [27].
Antiœstrogènes : tamoxifène (Nolvadext, Tamofènet, Tamoxifènet, Kessart, Oncotamt), torémifène (Farestont), raloxifène (Evistat) Il s’agit d’une classe thérapeutique majeure, en cancérologie, très largement utilisée dans la prise en charge du cancer du sein hormonodépendant en situation adjuvante et dans les formes avancées et/ou métastatiques. Leur mécanisme d’action repose sur l’inhibition de la liaison de l’estradiol à son récepteur. Retenons que les complications rhumatologiques sont rares et anecdotiques, et ne constituent pas en règle générale, un problème en pratique oncologique courante. Toutefois trois cas sont publiés de polyarthrites symétriques inflammatoires non érosives sous tamoxifène, ayant nécessité son interruption. L’évolution a été favorable après arrêt du traitement [31]. Antiaromatases L’aromatase est un système enzymatique lié au cytochrome P450 qui transforme les androgènes en estrogènes. Cette voie de production est la principale source d’œstrogène chez la femme ménopausée, cette classe thérapeutique ne concerne donc que chez ces dernières. Ils sont largement utilisés dans le traitement du cancer du sein hormonodépendant métastasé. C’est dire leur importance dans l’arsenal thérapeutique dans la prise en charge du cancer du sein. Cette famille thérapeutique regroupe l’aminoglutéthimide (Orimetenet) qui n’est plus utilisé, et des molécules plus récentes, telles le formestane (Lentaront), et plus récemment, le letrozole (Femarat), l’anastrozole (Arimidext), l’exemestane (Aromasinet). Des complications rhumatologiques telles que des douleurs ostéoarticulaires, des myalgies sont plus fréquemment rencontrées sous anti-aromatases que sous anti-estrogènes. Le letrozole (Femarat) est responsable de douleurs ostéoarticulaires et musculaires, pouvant aboutir à son interruption, au profit d’un autre anti-aromatase ou d’une molécule d’une autre famille. Dans une étude clinique randomisée [32], la réponse antitumorale et la toxicité du létrozole contre megestrol acetate sont évaluées chez 551 femmes ménopausées avec cancer du sein avancé traitées initialement par des anti-œstrogènes. Trois groupes sont constitués : le groupe A reçoit du létrozole à la dose de 0,5 mg/j (n = 188), le groupe B à la dose de 2,5 mg/j (n = 174) et le groupe C du megestrol acetate à 160 mg/j (n = 189). Le suivi est de 33 mois. Des douleurs musculosquelettiques et articulaires sont retrouvées respectivement chez 25,5 et 8,5 %
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patientes du groupe A, chez 27 et 13,2 % du groupe B et chez 30,2 et 7,9 % du groupe C. Agents différenciant : trétinoïne (Vesanoïdt) Le trétinoïne ou acide transrétinoïque (ATRA), dérivé de la vitamine A, est un agent différenciant de la lignée granulocytaire. Il est capable d’induire la différenciation progressive de certaines cellules tumorales notamment des promyélocytes anormaux et immatures de la leucémie aiguë à promyélocytes ou LAM3, en granulocytes matures. L’ATRA a véritablement transformé le pronostic de cette hémopathie : associé à une polychimiothérapie, il a permis l’obtention de rémissions complètes et de guérisons, dans la majorité des cas. Des douleurs osseuses et articulaires sont rapportées dans deux études prospectives respectivement dans 15 [33] et 36 % des cas [34]. Traitements de soutien Sont appelés traitements de soutiens, des molécules utilisées en onco-hématologie, permettant une amélioration de la tolérance des différentes thérapeutiques, en corrigeant leurs effets secondaires. Facteurs de croissance hématopoïétiques granulocytaires (G-CSF, GM-CSF) Ils sont principalement indiqués lors des traitements lourds des hémopathies malignes (LNH), en particuliers lors des autogreffes et allogreffes. Leurs indications dans la prise en charge des tumeurs solides sont beaucoup plus restreintes. Ils sont responsables de complications rhumatologiques telles que des douleurs osseuses, des myalgies et des arthralgies dans un grand nombre de cas. Le G-CSF (filgrastime, Neupogent ou lénograstime Granocytet) est fréquemment utilisé, il est principalement responsable de douleurs osseuses dans 10 à 20 % des cas, bien tolérées cliniquement et cédant rapidement [35-37]. Le GM-CSF (molgramostime, Leucomaxt) est actuellement beaucoup moins utilisé que le G-CSF, en raison d’effets secondaires plus marqués (fièvre, signes généraux, douleurs osseuses, musculaires, et articulaires) [38-40]. Ces douleurs peuvent être relativement intenses et mal tolérées mais répondent habituellement à un traitement antalgique simple. De façon plus ponctuelle, le G-CSF et le GM-CSF ont été incriminés dans la survenue de poussées de polyarthrite rhumatoïde (PR). Un cas clinique [41] de poussée de polyarthrite rhumatoïde (traitée par diclofé-
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nac) chez une patiente âgée de 57 ans traitée par l’association carboplatine et cyclophosphamide à j1 associée à du GMCSF de j6 à j12 pour un carcinome stade III infiltré de la trompe a été rapporté. La poussée survient 24 h après le début du GM-CSF. Elle est traitée par du paracétamol. Un dosage d’IL-6, de TNF, et de la protéine sérique amyloïde A est réalisé avant et après l’injection du GM-CSF. Leurs taux sont élevés avant la mise en route du GM-CSF et augmentent lors de son injection pendant les trois premiers jours d’injection du GM-CSF avant de diminuer. La symptomatologie articulaire disparaît progressivement après l’arrêt du GM-CSF. Facteurs de croissance de la lignée érythrocytaire (époïétine alpha) L’érythropoïétine (Eprext) est utilisée dans le traitement des anémies induites par la chimiothérapie et/ou la radiothérapie. Elle est également responsable de myalgies (dossier AMM) qui en pratique courante ne pose pas de problème. Cytokines Interleukine 2 recombinante (Proleukinet) Ses indications sont restreintes au traitement du cancer du rein métastatique. Des essais thérapeutiques sont en cours dans le mélanome métastatique. L’IL-2 est responsable entre-autre, de myalgies, et d’arthralgies. Une étude [42] de phase II étudie l’efficacité de l’association cyclophosphamide et IL-2 chez 34 patients (14 cas de cancer du rein métastasé et dix cas de mélanome malin). Des myalgies sont retrouvées dans 59 % des cas et sont de grade 4 chez 13 % des patients (toxicité OMS). Un cas de réactivation d’une polyarthrite rhumatoïde en rémission chez une femme de 57 ans traitée par IL-2 (10.106 UI/m2/jour, cinq jours) et traitement séquentiel de 5 fluoro-uracile pour un cancer colorectal avancé est rapporté [43]. Une poussée de polyarthralgies apparaît 48 h après le début de la perfusion d’IL-2, avec augmentation du taux de facteur rhumatoïde, de la protéine C-réactive. La symptomatologie persiste malgré la diminution de la dose, la mise sous naproxène. Les signes articulaires finissent par être contrôlés par une corticothérapie. On constate dans les suites un retour à la normale de la lymphocytose, et une diminution du taux de facteur rhumatoïde. Massarotti et al. [44] rapportent deux cas de polyarthrite rhumatoïde et un cas de syndrome de Reiter survenant après la seconde cure du traitement par IL-2. Il n’y pas d’information suffisante pour juger de l’évo
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lution de ces manifestations dans l’article. Puett et al. [45] décrivent un cas d’aggravation de sclérodermie diffuse antérieure de huit ans à la néoplasie rénale, un mois après la mise en route de l’immunothérapie par l’IL2 et imposant un changement de traitement.
tement. Il faut mentionner que la plupart de ces manifestations biologiques ou cliniques disparaissent après l’arrêt du traitement par interféron alpha. Enfin, quelques cas de syndrome de Raynaud ont été rapportés [51, 52].
Interféron alpha 2a (Roferon-At), interféron alpha 2b humains recombinants (Intronat) En hématologie, l’interféron alpha est largement utilisé. Il reste pour l’instant (cf. infra) le traitement de référence, associé à l’aracytine, de la leucémie myéloïde en phase chronique, dans le traitement d’induction et d’entretien des leucémies à tricholeucocytes. Il est prescrit dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens folliculaires et dans les lymphomes T cutanés réfractaires. Il est également utilisé en traitement d’entretien dans le myélome, mais cette indication reste controversée. En oncologie, il garde une place dans la prise en charge des syndromes de Kaposi, des tumeurs carcinoïdes, et du mélanome en thérapeutique adjuvante. Son utilisation dans le mélanome métastatique est encore à l’étude. Des maladies auto-immunes sont constatées dans environ 19 % des cas de patients traités (n = 135) pour un cancer carcinoïde par interféron alpha [46]. Les complications les plus fréquentes sont les anomalies thyroïdiennes. On trouve souvent des autoanticorps, mais leur expression clinique est plus rare, qu’il s’agisse de lupus, de polyarthrite rhumatoïde ou de thyroïdite. Les arthralgies, les arthrites périphériques sont rapportées chez jusqu’à 20 % des cas de patients (n = 125) traités pour un syndrome myéloprolifératif [47], elles nécessitent une surveillance générale au début du traitement et disparaissent lors de la réduction ou à l’arrêt de l’interféron alpha. Des myalgies sont également constatées. Une dizaine d’observations de polyarthrites rhumatoïdes a été rapportée au cours d’un traitement par interféron alpha. Elles surviennent quelques mois après le début du traitement. Il s’agit de polyarthrites symétriques séropositives ou séronégatives, parfois nodulaires qui peuvent continuer à évoluer malgré l’arrêt de l’interféron alpha et nécessiter un traitement spécifique. Il peut s’agir soit d’une véritable polyarthrite rhumatoïde séropositive de novo [48] soit d’un tableau moins complet [49, 50]. L’interféron alpha peut exacerber une polyarthrite rhumatoïde sous-jacente stable [48]. Des cas exceptionnels de lupus systémiques ont été rapportés sous interféron alpha [46]. Dans trois cas, un lupus avéré s’est développé pour disparaître à l’arrêt du trai-
Anticorps monoclonaux En pratique clinique les traitements par anticorps monoclonaux se développent de plus en plus. Un grand nombre d’entre eux sont encore en expérimentation. Citons, parmi ceux d’ores et déjà utilisés, le trastuzumab (Herceptint), dirigé contre c-erbB-2/HER2, proto-oncogène codant pour le récepteur d’une tyrosine kinase membranaire sur-exprimée dans 20 à 30 % des cancers du sein. Un cas de douleurs osseuses généralisées a été signalé dans une étude prospective de phase I [53]. Il s’agissait de l’utilisation de l’anticorps monoclonal humanisé anti-HER2 par voie intraveineuse lente à 1 mg/kg avec augmentation progressive des doses chez 18 patientes ayant un cancer du sein métastatique HER2 positif. Une patiente a présenté des douleurs osseuses à la dose de 8 mg/kg de grade 3 (toxicité du groupe oncologie clinique japonaise) qui ont persisté huit heures après l’arrêt du traitement. Anticancéreux et molécules en cours d’expérimentation en onco-hématologie Imatinib (STI 571, Glivect) Cette molécule est actuellement expérimentée dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en première intention, comparée au traitement de référence associant interféron et aracytine, mais aussi dans celui des LMC en échappement thérapeutique, ou en phase d’accélération. La conséquence moléculaire de la translocation caractérisant la LMC est la fusion du proto-oncogène abl et du gène bcr aboutissant à la production d’une forme activée de la protéine tyrosine kinase abl. La protéine bcr-abl est capable d’induire des leucémies. Le STI 571 est un inhibiteur compétitif de la protéine tyrosine kinase abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Il inhibe spécifiquement la prolifération des cellules exprimant bcr-abl. Les premiers résultats semblent d’ores et déjà très intéressants en terme d’efficacité [54, 55]. En ce qui concerne la tolérance, soulignons la grande fréquence des myalgies et des arthralgies. Il est également utilisé dans le cadre d’essais cliniques dans les tumeurs stromales digestives lorsqu’elles surexpriment à leurs surface la tyrosine kinase c-kit . Cette
Manifestations rhumatologiques des anticancéreux
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Tableau II. Manifestations rhumatologiques des anticancéreux. Cytotoxiques habituellement utilisés Taxanes : paclitaxel, docetaxel Organiplatine ou sels de platine : cisplatine, carboplatine Bléomycine Vinca-alcaloïdes : vinblastine, vincristine, vindésine, vinorelbine Cyclophosphamide Méthotrexate
Arthralgies et myalgies Hypomagnésémie, hypermagnésurie, hypocalcémie Sclérodermie, syndrome de Raynaud Myalgies « rhumatisme postchimiothérapie » Ostéopathie
Cytotoxiques peu utilisés ou ayant des effets secondaires rhumatologiques rares Ellipitinium Mitoguazone BCG-thérapie
Crampes musculaires Myopathies et myalgies Arthrite réactionnelle
Traitements hormonaux Analogues de la LH-RH : goséréline, leuproréline, triptoréline, buséréline Anti-œstrogènes : nolvadex Antiaromatase : aminoglutéthimide, formestane, letrozole, anastrozole, exemestane
Diminution de la masse osseuse, fracture Polyarthralgies Douleurs musculosquelettiques, arthralgies
Traitement de soutien Facteurs de croissance hématopoïétiques : G-CSF, GM-CSF Facteurs de croissance de la lignée érythrocytaire
Douleurs osseuses, arthralgies, myalgies Myalgies
Cytokines IL-2 IFN
Myalgies, réactivation de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite réactionnelle, aggravation de sclérodermie Arthralgies, myalgies, polyarthrites
Anticorps monoclonaux Trastuzumab
Douleurs osseuses généralisées
Molécules en cours d’expérimentation Imatinib (STI 571) Lonidamine Bryostatine
thérapeutique ciblée a permis l’obtention de réponses majeures et durables dans des tumeurs jusqu’à présent réfractaires à tous les traitements médicaux connus. Lonidamine Il s’agit d’une molécule chimiomodulatrice inhibant le métabolisme énergétique des mitochondries, et augmentant la perméabilité membranaire des cellules en particuliers aux anticancéreux. C’est un dérivé de l’acide carboxylique indazolé. Son efficacité n’est pas encore prouvée et son utilisation reste expérimentale : toutefois il semble augmenter l’efficacité des anthracyclines. Il est responsable de myalgies dans 21 à 70 % des cas [56-60]. Bryostatine Cette molécule est un agoniste partiel de la phosphokinase. Elle est actuellement en phase précoce d’expéri-
Douleurs osseuses, arthralgies Myalgies Myalgies
mentation dans les tumeurs solides et les hémopathies malignes. Elle est responsable de myalgies. Ces dernières sont dose–dépendantes décrites dans trois études de phase I [61, 62, 64] et une étude de phase II [63]. Elles surviennent deux à trois jours après le début du traitement, et se poursuivent pendant une semaine. Elles se majorent et se généralisent avec la poursuite du traitement et peuvent nécessiter l’arrêt du traitement. Lorsque des explorations musculaires sont réalisées, ces dernières ne mettent pas en évidence d’anomalies biologiques, électromyographiques ou iconographiques. La symptomatologie disparaît à l’arrêt du traitement spontanément ou peut nécessiter la prise d’antalgiques (carbamazépine, opiacés, anti-inflammatoires, antalgiques simples).
432
M. Maravic et al.
CONCLUSION Les manifestations rhumatologiques des anticancéreux sont essentiellement représentées par des arthralgies et/ou des myalgies et plus rarement une polyarthrite. Il faut savoir évoquer l’hypothèse d’une cause médicamenteuse lorsqu’elles surviennent chez patient traité pour une néoplasie. Le tableau II récapitule l’ensemble de ces manifestations. RE´FE´RENCES 1 Handbook for reporting results of cancer treatment. WHO publication n° 48. Geneva : World Health Organization ; 1979. 2 Cancer Therapy Evaluation Program. Common toxicity criteria, version 2.0. Bethesda : National Cancer Institut ; 1998. 3 Socinski MA. Single-agent paclitaxel in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. The Oncologist 1999 ; 4 : 408-16. 4 Giaconne G, Splinter TAW, Debruyne C, Kho GS, Lianes P, Van Zandwijk N, et al. Randomized study of paclitaxel-cisplatin versus cisplatin-teniposide in patients with advanced non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 2133-41. 5 Bishop JF, Dewar J, Toner GC, Smith J, Tattersall MHN, Olver IN, et al. Initial paclitaxel improves outcome compared with CMFP combination chemotherapy as front-line therapy in untreated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 2355-64. 6 Markman M, Kennedy A, Webster K, Kulp B, Peterson G, Belinson J. Use of low-dose oral prednisone to prevent paclitaxelinduced arthralgias and myalgias. Gynecol Oncol 1999 ; 72 : 100-1. 7 Avarese D, Boucher J, Corey B. Glutamine treatment of paclitaxel-induced myalgias and arthralgias. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 3918-9. 8 Valero V, Holmes FA, Walters RS, Theriault RL, Esparza L, Fraschini G, et al. Phase II trial of docetaxel : a new, highly effective antineoplastic agent in the management of patients with anthracycline-resistant metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1995 ; 13 : 2886-94. 9 Valero V, Jones SE, von Hoff DD, Booser DJ, Mennel RG, Ravdin P, et al. A phase II study of docetaxel in patients with paclitaxel-resistant metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 3362-8. 10 Bachmeyer C, Decroix Y, Médioni J, Dhôte R, Benfiguig K, Houillier P, et al. Coma, crise convulsive et troubles de l’oculomotricité hypomagnésémiques et hypocalcémiques après chimiothérapie par sels de platine. Rev Med Intern 1996 ; 17 : 467-9. 11 Foster BJ, Clagett-Carr K, Leyland-Jones B, Hoth D. Results of NCI-sponsored phase I trials with carboplatin. Cancer Treat Rev 1985 ; 1 (Suppl A) : 43-9. 12 Fautrel B, Bourgeois P. Sclérodermies induites par des médicaments. Rev Rhum [Ed Fr] 2002 ; 69 : 376-85. 13 Snauwaert J, Degreef H. Bleomycin-induced Raynaud’s phenomenon and acral sclerosis. Dermatologica 1984 ; 169 : 172-4. 14 Reiser M, Bruns C, Hartmann P, Salzberger B, Diehl V, Fätkenheuer G. Raynaud’s phenomenon and acral necrosis after chemotherapy for AIDS-related Kaposi’s sarcoma. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998 ; 17 : 58-60. 15 von Gunten CF, Roth EL, von Roenn JH. Raynaud phenomenon in three patients with acquired immune deficiency
16
17 18
19 20 21 22
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Manifestations rhumatologiques des anticancéreux Milka Maravic1, Isabelle Cojean-Zelek2, Pascal Chazerain1, Jean-Marc Ziza1* 1 Service de médecine interne et rhumatologie, hôpital de la Croix-Saint-Simon, 125, rue d’Avron, 75020 Paris, France ; 2service d’oncologie, hôpital de la Croix-Saint-Simon, 125, rue d’Avron, 75020 Paris, France
chimiothérapies / anti-estrogènes anti-aromatases / facteurs de croissance hématologiques / cytokines / effets indésirables chemotherapy / anti-estrogens / aromatase inhibitors / granulocyte growth factos / cytokines / side effects
Dans la démarche diagnostique du rhumatologue face à des manifestations articulaires et/ou extra-articulaires, il est nécessaire d’inclure la recherche d’une cause médicamenteuse. L’objectif de cet article est de décrire les manifestations rhumatologiques liées aux traitements anticancéreux comprenant les thérapeutiques anticancéreuses au sens large, mais aussi les traitements de soutien en les présentant de façon pragmatique, afin de distinguer clairement les symptômes fréquemment rencontrés de ceux qui sont exceptionnels, en se calquant le plus possible à la pratique courante oncologique. MÉTHODE À l’aide de notre oncologue (ICZ), nous avons classé les traitements utilisés en cancérologie en huit catégories : les cytotoxiques largement utilisés en cancérologie, les cytotoxiques peu utilisés ou ayant des effets secondaires rhumatologiques rares, les traitements hormonaux, les agents différenciant, les traitements de soutien, l’immunothérapie, les anticorps monoclonaux, les anticancéreux et les chimiomodulateurs en cours de développement. Nous avons défini les mots clés (arthralgia, myalgia, bone pain, chemotherapy, Raynaud’s phenomenon, hypercalcemia, hypocalcemia, side effect) pour rechercher sur PubMed pour une période allant de l’apparition du
*Correspondance et tirés à part.
produit à février 2001. D’autres mots-clés clés ont été utilisés mais la recherche fut trop sensible en raison du nombre très élevé d’articles sélectionnés. Ils n’ont pas été retenus. Une recherche plus spécifique par l’utilisation du nom de l’anticancéreux a été menée. Nous avons exclu de l’analyse le syndrome de lyse (car il s’agit d’une conséquence de la lyse tumorale après chimiothérapie rencontrée quasi exclusivement en hématologie maligne), les rhabdomyolyses et les biphosphonates. Les articles ont été sélectionnés après lecture des résumés selon plusieurs critères : description des effets secondaires quel que soit le type d’étude, puis choix des essais cliniques randomisés, choix des études prospectives ou rétrospectives ayant un nombre élevé de patients. Nous détaillons les manifestations rhumatologiques compliquant les traitements anticancéreux, en sachant que l’objectif principal des études de la littérature est exceptionnellement la toxicité de la molécule en dehors des études de phase I. Signalons également la problématique posée par la variabilité de définition des effets secondaires et l’utilisation de différentes classifications et graduation de toxicité, les plus fréquemment retrouvées étant les critères de toxicité de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), peu utilisés actuellement [1] et surtout les common toxicity criteria du National Cancer Institute, -NCI- [2] (tableau I)).
425
Manifestations rhumatologiques des anticancéreux Tableau I. Complications rhumatologiques. Cotation du National Cancer Institute [2]. Toxicité
Grade 0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
Douleur osseuse
Absence
Douleur minime Sans impact sur la fonction
Douleur modérée Douleur ou analgésique Impact sur la fonction mais pas sur l’activité quotidienne
Douleur sévère Douleur ou analgésique Impact sur l’activité quotidienne
Incapacité
Arthralgie
Absence
Douleur minime Sans impact sur la fonction
Douleur modérée Douleur ou analgésique Impact sur la fonction mais pas sur l’activité quotidienne
Douleur sévère Douleur ou analgésique
Incapacité
Douleur modérée avec inflammation, rougeur ou gonflement Avec impact sur la fonction mais pas sur l’activité quotidienne Symptomatique Avec impact sur la fonction mais pas sur l’activité quotidienne Douleur modérée Douleur ou analgésique Avec impact sur la fonction mais pas sur l’activité quotidienne Douleur modérée Avec impact sur la fonction mais pas sur l’activité quotidienne
Douleur sévère avec Incapacité inflammation, rougeur ou gonflement Avec impact sur l’activité quotidienne
Arthrite
Absence
Douleur minime avec inflammation, rougeur ou gonflement Sans impact sur la fonction
Faiblesse musculaire non due à une neuropathie
Normal
Asymptomatique mais faiblesse à l’examen clinique
Myalgie
Absence
Douleur minime Sans impact sur la fonction
Myosite Absence (inflammation/dommage musculaire) Voir également le taux des CPK Ostéonécrose Absence
Douleur minime Sans impact sur la fonction
Autre pathologie : à préciser
Absence
Asymptomatique et Symptomatique détectée uniquement par Avec impact sur la l’imagerie fonction mais pas sur l’activité quotidienne Minime Modéré
RÉSULTATS Cytotoxiques habituellement utilisés Taxanes La famille des taxanes regroupe deux anticancéreux, le paclitaxel, Taxolt et le docetaxel, Taxotèret. Ces molécules sont très largement utilisées dans le traitement du cancer du sein, de l’ovaire et dans celui du carcinome pulmonaire non à petites cellules (CPNPC) et sont devenues incontournables en première et/ou en deuxième ligne de chimiothérapie dans ces indications. Leur mode d’action consiste à inhiber la dépolymérisation de la tubuline, bloquant ainsi la mitose et la réplication cellulaire.
Impact sur l’activité quotidienne
Symptomatique Incapacité Avec impact sur l’activité quotidienne Douleur sévère Incapacité Douleur ou analgésique Avec impact sur l’activité quotidienne Douleur sévère Avec impact sur la fonction et l’activité quotidienne
Incapacité
Symptomatique Symptomatique Avec impact sur l’activité ou incapacité quotidienne Sévère
Menace vitale ou incapacité
Le paclitaxel est utilisé par perfusions intraveineuses continue de 24 heures ou le plus souvent par perfusion intraveineuse de trois heures. Sa toxicité rhumatologique est plus fréquente lorsqu’il est administré sur trois heures. Des arthralgies/myalgies sont rapportées dans 17 à 74 % des cas [3-5]. Il s’agit essentiellement de manifestations de grade 2 (OMS), exceptionnellement de grade 3, le plus souvent réversibles, survenant deux à cinq jours après le début du traitement et corrélées à la dose cumulée. Dans la plupart des cas, la symptomatologie rhumatologique disparait spontanément, mais parfois son intensité peut nécessiter l’instauration d’un traitement, comportant habituellement du paracétamol et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Ces
426
M. Maravic et al.
traitements sont le plus souvent efficaces. Deux études [6, 7] se sont intéressées au traitement des arthralgies/myalgies induites par le paclitaxel et ne répondant pas au traitement symptomatique habituel. La première [6] montre l’efficacité dans 85 % des cas d’une corticothérapie préventive à la dose de 10 mg/j donnée pendant cinq jours et débutée 24 h avant le début de la chimiothérapie chez 46 patientes, et la seconde [7] celle de la glutamine (acide aminé gluconéogénique) administrée per os (10 g en trois prises), 24 h après l’administration du paclitaxel chez les cinq patients. Seules des myalgies de grade II sont rapportées dans 48 à 60 % des patients recevant du docetaxel [8, 9]. Organoplatines ou sels de platine La famille des organoplatines regroupe le cisplatine (Cisplatinet), le carboplatine (Paraplatinet), et l’oxaliplatine (Eloxatinet). Il s’agit d’agents alkylants se fixant de façon covalente à l’ADN. La formation de ces adduits inhibe aussi bien la transcription que la réplication des régions d’ADN concernées. Il s’agit d’une classe thérapeutique incontournable en cancérologie. En effet, le cisplatine et le carboplatine sont des anticancéreux majeurs dans le traitement des tumeurs germinales. Ils sont largement utilisés dans la prise en charge des tumeurs broncho-pulmonaires, des voies aérodigestives supérieures (VADS), et des tumeurs urothéliales. Nous ne ferons que citer l’oxaliplatine, largement utilisé dans le traitement des tumeurs digestives, mais qui n’a pas de toxicité rhumatologique. La toxicité limitante du cisplatine est rénale par tubulopathie. C’est par ce mécanisme de fuite tubulaire, qu’il peut être responsable entre autres, de manifestations d’ordre rhumatologique au sens large, telles que l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie. L’hypomagnésémie, associée à une hypermagnésurie, et secondairement à une hypocalcémie par inhibition de la synthèse de la parathormone et par blocage de son action sur les organes cibles, peut être à l’origine de manifestations neurologiques, et donc être symptomatique, pouvant exceptionnellement aller jusqu’au coma, associé à des convulsions et à des troubles de l’oculomotricité [10]. Toute injection de cisplatine nécessite une hyperhydratation avec supplémentation en chlorure de magnésium (Mg Cl2) et en chlorure de calcium (Ca Cl2). Le carboplatine est moins néphrotoxique que le cisplatine. Sa posologie doit être adaptée à la clairance de la créatinine. Son utilisation ne nécessite pas d’hyperhydratation, ni de supplémentation en Mg Cl2 et en Ca
Cl2. Une revue de synthèse [11] sur les études de phase I étudiant du carboplatine dans le traitement des tumeurs solides ne trouve qu’une seule étude dans laquelle sont décrites des arthralgies et des myalgies. Bléomycine Ce cytotoxique est un agent « intercalant–scindant ». Il provoque des cassures de l’ADN simple et double-brin. Il y a quelques années, la bléomycine était largement utilisée, en particulier dans le traitement des carcinomes épidermoïdes. À l’heure actuelle, ses indications se limitent au traitement des tumeurs germinales, des lymphomes non hodgkiniens (LNH) ou des maladies de Hodgkin et des syndromes de Kaposi. En effet ce cytotoxique est de maniement délicat en raison de sa toxicité pulmonaire par fibrose. La dose cumulée de bléomycine maximale est de 300 mg. La bléomycine est impliquée dans la survenue de sclérodermie et de syndrome de Raynaud. Nous ne détaillerons pas ici les cas de sclérodermies induites par la bléomycine, puisque les sclérodermies induites par les médicaments font l’objet d’un article spécifique dans ce numéro [12]. Quant au syndrome de Raynaud [13-15], il survient sous bléomycine seule ou en association (notamment avec la vinblastine), il est parfois compliqué de nécroses digitales. Les explorations vasculaires lorsqu’elles sont faites, semblent montrer une occlusion vasculaire plus ou moins complète, et la capillaroscopie une microangiopathie avec raréfaction capillaire. Les traitements habituellement utilisés sont peu efficaces. On peut citer également l’étude de Sibilia et al. [16] qui ont relevé chez 1 074 patients positifs au VIH, vus entre 1989 et 1995, traités pour un syndrome de Kaposi, cinq cas d’acrosyndrome chez 73 patients traités par bléomycine, à la dose de 227 mg en moyenne (120–380 mg). Deux patients ont présenté une nécrose digitale. Une cryoglobuline de type II est notée chez deux patients, des anticardiolipides chez quatre patients, des taux sériques élevés de facteur de Willebrand chez trois patients et d’endothéline chez deux patients. Une oblitération artérielle distale est retrouvée au doppler digital chez un patient, et une microangiopathie avec raréfaction capillaire chez trois patients sur quatre après capillaroscopie. Après l’arrêt du traitement, sur les trois patients suivis, deux patients sont améliorés, un s’est aggravé. La physiopathologie de ces atteintes s’explique par la stimulation de la synthèse de collagène, et de glycosaminoglycanes constatée in vivo et in vitro sur des cultures de fibroblastes humains pulmonaires et cutanés
Manifestations rhumatologiques des anticancéreux
[17-19]. La fibrose est médiée par des cellules inflammatoires produisant des cytokines fibrogéniques [20]. Participe également l’absence de dégradation de l’hydrolase dans les poumons et la peau. On ne peut exclure une altération directe des vaisseaux. Vinca-alcaloïdes : vinblastine (Velbet), vincristine (Oncovint), vindésine (Eldesinet), vinorelbine (Navelbinet) Ces quatre cytotoxiques appartiennent à la classe thérapeutique des poisons du fuseau. Ils inhibent la polymérisation de la tubuline et donc la division cellulaire. La toxicité limitante des vinca-alcaloïdes est neurologique (toxicité centrale et périphérique). On parle souvent de toxicité neuromusculaire au sens large, d’apparition progressive, consistant en des paresthésies puis en des douleurs névritiques et enfin en des difficultés motrices. Nous renvoyons le lecteur à l’article sur les manifestations neurologiques iatrogènes traitées dans un autre article de ce numéro [21]. Nous ne ferons que citer une étude de phase II [22] ayant pour objectif l’étude de l’efficacité et de la toxicité de l’utilisation de la vinorelbine à la dose de 30 mg/m2 une fois par semaine jusqu’à la progression du cancer du sein ou l’apparition d’une toxicité. L’étude porte sur 45 patientes. Des myalgies de grade 1 et 2 (toxicité OMS) sont trouvées respectivement chez 33 et 11 % des patientes. Elles sont aiguës et intéressent les extrémités et la région lombaire. Elles sont à l’origine du retard du traitement, et sont contrôlées par les analgésiques non opioïdes. Cyclophosphamide (Endoxant) Il s’agit d’un agent alkylant appartenant à la famille des moutardes azotées, induisant des modifications covalentes de l’ADN. Ses indications sont multiples tant en hématologie (lymphomes non hodkginiens, myélome, etc.) que dans les traitements des tumeurs solides et certaines maladies systémiques graves. Il fait partie de très nombreux schémas thérapeutiques de polychimiothérapies dans la prise en charge du cancer du sein, de l’ovaire, des carcinomes bronchiques à petites cellules… Il a été décrit deux cas de « rhumatisme postchimiothérapie » [23-26] comprenant un tableau d’arthralgies et de myalgies survenant dans les mois suivant une polychimiothérapie. Parmi les produits, celui que l’on retrouvait systématiquement est le cyclophosphamide. Le bilan immunologique, lorsqu’il est fait, est le plus souvent négatif et le bilan radiologique normal. Le tableau rhumatologique cède spontanément après quel-
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ques mois et semble indépendant de l’évolution de la maladie néoplasique sous-jacente. Méthotrexate (Méthotrexatet) Le méthotrexate est un antimétabolite. Il a une analogie structurale avec l’acide folique et inhibe de façon compétitive le métabolisme des folates, inhibant ainsi la synthèse des bases puriques et pyrimidiques. Il est largement utilisé à haute dose en hématologie (lymphomes non hodgkiniens, leucémies de l’adulte, leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant) et reste un médicament majeur dans le traitement des ostéosarcomes, des tumeurs trophoblastiques et des tumeurs du système nerveux central. Il garde un intérêt modeste dans le traitement du cancer du sein, et des voies aérodigestives supérieures. Il reste utilisé comme immunosuppresseur dans les maladies de système et dans la maladie de Crohn à des doses bien inférieures. C’est un médicament nécessitant des précautions particulières en cas d’utilisation de fortes doses. Nous ne détaillerons pas les complications d’ostéopathies induites par le méthotrexate et nous renvoyons le lecteur à l’article portant sur les ostéopathies et enthésopathies d’origine médicamenteuse publié dans ce numéro [27]. Anticancéreux peu utilisés ayant des effets secondaires rhumatologiques Elliptinium (Celiptiumt) Cet intercalant est un inhibiteur de la topo-isomérase II. La topo-isomérase II est une enzyme intervenant dans les mécanismes de réparation de l’ADN et induit des coupures provisoires de ce dernier, permettant sa réplication et sa transcription. Il s’agit d’un cytotoxique relativement ancien, ayant eu son heure de gloire dans le traitement du cancer du sein. Étant de moins en moins utilisé, probablement en raison de ses toxicités (asialie, insuffisance rénale, anémie hémolytique), et de son efficacité relativement décevante, le Celiptiumt n’est plus commercialisé depuis l’été 2001. Un essai de phase II [28] a étudié l’activité antitumorale et la toxicité de l’elliptinium à la dose de 80 mg/m2 administrée par voie intraveineuse lente pendant trois jours toutes les trois semaines. Quatre-vingt-trois femmes ont été traitées pour un cancer du sein, 222 cycles ont été réalisés. Des crampes musculaires sont décrites chez trois patientes (grade 3 de la classification OMS). En pratique courante oncologique, les crampes musculaires sont bien connues lors des traitements par Elliptinium. Elles peuvent être douloureuses et invali
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dantes ; des traitements par l’hexaquine ou le propranol ont été proposés et auraient montré une certaine efficacité. Mitoguazone (Méthyl-GAGt) Il s’agit d’un cytotoxique « isolé » dans la classification des médicaments anti-tumoraux, ayant des indications actuelles très restreintes. Il reste utilisé dans le traitement des hémopathies malignes, telles que les leucémies aiguës myéloïdes ou lymphoïdes. Il est responsable de myalgies et de myopathies. Une étude ouverte [29] étudie l’efficacité du méthyl-GAG administré par voie parentérale à la dose 400 à 800 mg/ m2 dans les lymphomes hodgkiniens refractaires au traitement conventionnel. Dix-huit pour cent de myopathie et 16 % de myalgies sont décrits chez les 51 patients ayant complété l’étude. BCG-thérapie Nous ne ferons que citer les complications à type d’arthrite, d’oligo- ou polyarthrite induite par la BCGthérapie intravésicale dans le traitement des néoplasies vésicales. Ces dernières sont détaillées dans l’article se rapportant aux vaccins et rhumatologie [30]. Traitements hormonaux Analogues de LH-RH (goséréline, Zoladext ; leuproréline, Enantonet, Lucrint ; triptoréline, Decapeptylt, buséréline Bigonist, Suprefactt) Les analogues de la LH-RH, provoquent l’inhibition de la sécrétion de la FSH et de la LH en cas d’administration prolongée. Ils entraînent donc une castration chimique par suppression de l’axe hypothalamohypophyso-gonadique avec effondrement de la synthèse des estrogènes et de la testosterone. Ils sont largement utilisés dans le traitement du cancer métastasé de la prostate, et ont un intérêt dans le traitement du cancer du sein métastatique hormonodépendant de la femme préménopausée. De par leur mécanisme d’action, ils induisent une diminution de la densité minérale osseuse, pouvant se compliquer, d’évènements osseux tels que des fractures. Chez la femme préménopausée, traitée pour un cancer du sein métastatique, par analogues de la LH-RH, une ménopause survient très brutalement, responsable en quelques mois d’une ostéoporose. Pour avoir plus d’information sur ce chapitre, nous renvoyons le lecteur à l’article relatif aux ostéopathies et enthésopathies d’origine médicamenteuse [27].
Antiœstrogènes : tamoxifène (Nolvadext, Tamofènet, Tamoxifènet, Kessart, Oncotamt), torémifène (Farestont), raloxifène (Evistat) Il s’agit d’une classe thérapeutique majeure, en cancérologie, très largement utilisée dans la prise en charge du cancer du sein hormonodépendant en situation adjuvante et dans les formes avancées et/ou métastatiques. Leur mécanisme d’action repose sur l’inhibition de la liaison de l’estradiol à son récepteur. Retenons que les complications rhumatologiques sont rares et anecdotiques, et ne constituent pas en règle générale, un problème en pratique oncologique courante. Toutefois trois cas sont publiés de polyarthrites symétriques inflammatoires non érosives sous tamoxifène, ayant nécessité son interruption. L’évolution a été favorable après arrêt du traitement [31]. Antiaromatases L’aromatase est un système enzymatique lié au cytochrome P450 qui transforme les androgènes en estrogènes. Cette voie de production est la principale source d’œstrogène chez la femme ménopausée, cette classe thérapeutique ne concerne donc que chez ces dernières. Ils sont largement utilisés dans le traitement du cancer du sein hormonodépendant métastasé. C’est dire leur importance dans l’arsenal thérapeutique dans la prise en charge du cancer du sein. Cette famille thérapeutique regroupe l’aminoglutéthimide (Orimetenet) qui n’est plus utilisé, et des molécules plus récentes, telles le formestane (Lentaront), et plus récemment, le letrozole (Femarat), l’anastrozole (Arimidext), l’exemestane (Aromasinet). Des complications rhumatologiques telles que des douleurs ostéoarticulaires, des myalgies sont plus fréquemment rencontrées sous anti-aromatases que sous anti-estrogènes. Le letrozole (Femarat) est responsable de douleurs ostéoarticulaires et musculaires, pouvant aboutir à son interruption, au profit d’un autre anti-aromatase ou d’une molécule d’une autre famille. Dans une étude clinique randomisée [32], la réponse antitumorale et la toxicité du létrozole contre megestrol acetate sont évaluées chez 551 femmes ménopausées avec cancer du sein avancé traitées initialement par des anti-œstrogènes. Trois groupes sont constitués : le groupe A reçoit du létrozole à la dose de 0,5 mg/j (n = 188), le groupe B à la dose de 2,5 mg/j (n = 174) et le groupe C du megestrol acetate à 160 mg/j (n = 189). Le suivi est de 33 mois. Des douleurs musculosquelettiques et articulaires sont retrouvées respectivement chez 25,5 et 8,5 %
Manifestations rhumatologiques des anticancéreux
patientes du groupe A, chez 27 et 13,2 % du groupe B et chez 30,2 et 7,9 % du groupe C. Agents différenciant : trétinoïne (Vesanoïdt) Le trétinoïne ou acide transrétinoïque (ATRA), dérivé de la vitamine A, est un agent différenciant de la lignée granulocytaire. Il est capable d’induire la différenciation progressive de certaines cellules tumorales notamment des promyélocytes anormaux et immatures de la leucémie aiguë à promyélocytes ou LAM3, en granulocytes matures. L’ATRA a véritablement transformé le pronostic de cette hémopathie : associé à une polychimiothérapie, il a permis l’obtention de rémissions complètes et de guérisons, dans la majorité des cas. Des douleurs osseuses et articulaires sont rapportées dans deux études prospectives respectivement dans 15 [33] et 36 % des cas [34]. Traitements de soutien Sont appelés traitements de soutiens, des molécules utilisées en onco-hématologie, permettant une amélioration de la tolérance des différentes thérapeutiques, en corrigeant leurs effets secondaires. Facteurs de croissance hématopoïétiques granulocytaires (G-CSF, GM-CSF) Ils sont principalement indiqués lors des traitements lourds des hémopathies malignes (LNH), en particuliers lors des autogreffes et allogreffes. Leurs indications dans la prise en charge des tumeurs solides sont beaucoup plus restreintes. Ils sont responsables de complications rhumatologiques telles que des douleurs osseuses, des myalgies et des arthralgies dans un grand nombre de cas. Le G-CSF (filgrastime, Neupogent ou lénograstime Granocytet) est fréquemment utilisé, il est principalement responsable de douleurs osseuses dans 10 à 20 % des cas, bien tolérées cliniquement et cédant rapidement [35-37]. Le GM-CSF (molgramostime, Leucomaxt) est actuellement beaucoup moins utilisé que le G-CSF, en raison d’effets secondaires plus marqués (fièvre, signes généraux, douleurs osseuses, musculaires, et articulaires) [38-40]. Ces douleurs peuvent être relativement intenses et mal tolérées mais répondent habituellement à un traitement antalgique simple. De façon plus ponctuelle, le G-CSF et le GM-CSF ont été incriminés dans la survenue de poussées de polyarthrite rhumatoïde (PR). Un cas clinique [41] de poussée de polyarthrite rhumatoïde (traitée par diclofé-
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nac) chez une patiente âgée de 57 ans traitée par l’association carboplatine et cyclophosphamide à j1 associée à du GMCSF de j6 à j12 pour un carcinome stade III infiltré de la trompe a été rapporté. La poussée survient 24 h après le début du GM-CSF. Elle est traitée par du paracétamol. Un dosage d’IL-6, de TNF, et de la protéine sérique amyloïde A est réalisé avant et après l’injection du GM-CSF. Leurs taux sont élevés avant la mise en route du GM-CSF et augmentent lors de son injection pendant les trois premiers jours d’injection du GM-CSF avant de diminuer. La symptomatologie articulaire disparaît progressivement après l’arrêt du GM-CSF. Facteurs de croissance de la lignée érythrocytaire (époïétine alpha) L’érythropoïétine (Eprext) est utilisée dans le traitement des anémies induites par la chimiothérapie et/ou la radiothérapie. Elle est également responsable de myalgies (dossier AMM) qui en pratique courante ne pose pas de problème. Cytokines Interleukine 2 recombinante (Proleukinet) Ses indications sont restreintes au traitement du cancer du rein métastatique. Des essais thérapeutiques sont en cours dans le mélanome métastatique. L’IL-2 est responsable entre-autre, de myalgies, et d’arthralgies. Une étude [42] de phase II étudie l’efficacité de l’association cyclophosphamide et IL-2 chez 34 patients (14 cas de cancer du rein métastasé et dix cas de mélanome malin). Des myalgies sont retrouvées dans 59 % des cas et sont de grade 4 chez 13 % des patients (toxicité OMS). Un cas de réactivation d’une polyarthrite rhumatoïde en rémission chez une femme de 57 ans traitée par IL-2 (10.106 UI/m2/jour, cinq jours) et traitement séquentiel de 5 fluoro-uracile pour un cancer colorectal avancé est rapporté [43]. Une poussée de polyarthralgies apparaît 48 h après le début de la perfusion d’IL-2, avec augmentation du taux de facteur rhumatoïde, de la protéine C-réactive. La symptomatologie persiste malgré la diminution de la dose, la mise sous naproxène. Les signes articulaires finissent par être contrôlés par une corticothérapie. On constate dans les suites un retour à la normale de la lymphocytose, et une diminution du taux de facteur rhumatoïde. Massarotti et al. [44] rapportent deux cas de polyarthrite rhumatoïde et un cas de syndrome de Reiter survenant après la seconde cure du traitement par IL-2. Il n’y pas d’information suffisante pour juger de l’évo
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lution de ces manifestations dans l’article. Puett et al. [45] décrivent un cas d’aggravation de sclérodermie diffuse antérieure de huit ans à la néoplasie rénale, un mois après la mise en route de l’immunothérapie par l’IL2 et imposant un changement de traitement.
tement. Il faut mentionner que la plupart de ces manifestations biologiques ou cliniques disparaissent après l’arrêt du traitement par interféron alpha. Enfin, quelques cas de syndrome de Raynaud ont été rapportés [51, 52].
Interféron alpha 2a (Roferon-At), interféron alpha 2b humains recombinants (Intronat) En hématologie, l’interféron alpha est largement utilisé. Il reste pour l’instant (cf. infra) le traitement de référence, associé à l’aracytine, de la leucémie myéloïde en phase chronique, dans le traitement d’induction et d’entretien des leucémies à tricholeucocytes. Il est prescrit dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens folliculaires et dans les lymphomes T cutanés réfractaires. Il est également utilisé en traitement d’entretien dans le myélome, mais cette indication reste controversée. En oncologie, il garde une place dans la prise en charge des syndromes de Kaposi, des tumeurs carcinoïdes, et du mélanome en thérapeutique adjuvante. Son utilisation dans le mélanome métastatique est encore à l’étude. Des maladies auto-immunes sont constatées dans environ 19 % des cas de patients traités (n = 135) pour un cancer carcinoïde par interféron alpha [46]. Les complications les plus fréquentes sont les anomalies thyroïdiennes. On trouve souvent des autoanticorps, mais leur expression clinique est plus rare, qu’il s’agisse de lupus, de polyarthrite rhumatoïde ou de thyroïdite. Les arthralgies, les arthrites périphériques sont rapportées chez jusqu’à 20 % des cas de patients (n = 125) traités pour un syndrome myéloprolifératif [47], elles nécessitent une surveillance générale au début du traitement et disparaissent lors de la réduction ou à l’arrêt de l’interféron alpha. Des myalgies sont également constatées. Une dizaine d’observations de polyarthrites rhumatoïdes a été rapportée au cours d’un traitement par interféron alpha. Elles surviennent quelques mois après le début du traitement. Il s’agit de polyarthrites symétriques séropositives ou séronégatives, parfois nodulaires qui peuvent continuer à évoluer malgré l’arrêt de l’interféron alpha et nécessiter un traitement spécifique. Il peut s’agir soit d’une véritable polyarthrite rhumatoïde séropositive de novo [48] soit d’un tableau moins complet [49, 50]. L’interféron alpha peut exacerber une polyarthrite rhumatoïde sous-jacente stable [48]. Des cas exceptionnels de lupus systémiques ont été rapportés sous interféron alpha [46]. Dans trois cas, un lupus avéré s’est développé pour disparaître à l’arrêt du trai-
Anticorps monoclonaux En pratique clinique les traitements par anticorps monoclonaux se développent de plus en plus. Un grand nombre d’entre eux sont encore en expérimentation. Citons, parmi ceux d’ores et déjà utilisés, le trastuzumab (Herceptint), dirigé contre c-erbB-2/HER2, proto-oncogène codant pour le récepteur d’une tyrosine kinase membranaire sur-exprimée dans 20 à 30 % des cancers du sein. Un cas de douleurs osseuses généralisées a été signalé dans une étude prospective de phase I [53]. Il s’agissait de l’utilisation de l’anticorps monoclonal humanisé anti-HER2 par voie intraveineuse lente à 1 mg/kg avec augmentation progressive des doses chez 18 patientes ayant un cancer du sein métastatique HER2 positif. Une patiente a présenté des douleurs osseuses à la dose de 8 mg/kg de grade 3 (toxicité du groupe oncologie clinique japonaise) qui ont persisté huit heures après l’arrêt du traitement. Anticancéreux et molécules en cours d’expérimentation en onco-hématologie Imatinib (STI 571, Glivect) Cette molécule est actuellement expérimentée dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) en première intention, comparée au traitement de référence associant interféron et aracytine, mais aussi dans celui des LMC en échappement thérapeutique, ou en phase d’accélération. La conséquence moléculaire de la translocation caractérisant la LMC est la fusion du proto-oncogène abl et du gène bcr aboutissant à la production d’une forme activée de la protéine tyrosine kinase abl. La protéine bcr-abl est capable d’induire des leucémies. Le STI 571 est un inhibiteur compétitif de la protéine tyrosine kinase abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. Il inhibe spécifiquement la prolifération des cellules exprimant bcr-abl. Les premiers résultats semblent d’ores et déjà très intéressants en terme d’efficacité [54, 55]. En ce qui concerne la tolérance, soulignons la grande fréquence des myalgies et des arthralgies. Il est également utilisé dans le cadre d’essais cliniques dans les tumeurs stromales digestives lorsqu’elles surexpriment à leurs surface la tyrosine kinase c-kit . Cette
Manifestations rhumatologiques des anticancéreux
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Tableau II. Manifestations rhumatologiques des anticancéreux. Cytotoxiques habituellement utilisés Taxanes : paclitaxel, docetaxel Organiplatine ou sels de platine : cisplatine, carboplatine Bléomycine Vinca-alcaloïdes : vinblastine, vincristine, vindésine, vinorelbine Cyclophosphamide Méthotrexate
Arthralgies et myalgies Hypomagnésémie, hypermagnésurie, hypocalcémie Sclérodermie, syndrome de Raynaud Myalgies « rhumatisme postchimiothérapie » Ostéopathie
Cytotoxiques peu utilisés ou ayant des effets secondaires rhumatologiques rares Ellipitinium Mitoguazone BCG-thérapie
Crampes musculaires Myopathies et myalgies Arthrite réactionnelle
Traitements hormonaux Analogues de la LH-RH : goséréline, leuproréline, triptoréline, buséréline Anti-œstrogènes : nolvadex Antiaromatase : aminoglutéthimide, formestane, letrozole, anastrozole, exemestane
Diminution de la masse osseuse, fracture Polyarthralgies Douleurs musculosquelettiques, arthralgies
Traitement de soutien Facteurs de croissance hématopoïétiques : G-CSF, GM-CSF Facteurs de croissance de la lignée érythrocytaire
Douleurs osseuses, arthralgies, myalgies Myalgies
Cytokines IL-2 IFN
Myalgies, réactivation de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite réactionnelle, aggravation de sclérodermie Arthralgies, myalgies, polyarthrites
Anticorps monoclonaux Trastuzumab
Douleurs osseuses généralisées
Molécules en cours d’expérimentation Imatinib (STI 571) Lonidamine Bryostatine
thérapeutique ciblée a permis l’obtention de réponses majeures et durables dans des tumeurs jusqu’à présent réfractaires à tous les traitements médicaux connus. Lonidamine Il s’agit d’une molécule chimiomodulatrice inhibant le métabolisme énergétique des mitochondries, et augmentant la perméabilité membranaire des cellules en particuliers aux anticancéreux. C’est un dérivé de l’acide carboxylique indazolé. Son efficacité n’est pas encore prouvée et son utilisation reste expérimentale : toutefois il semble augmenter l’efficacité des anthracyclines. Il est responsable de myalgies dans 21 à 70 % des cas [56-60]. Bryostatine Cette molécule est un agoniste partiel de la phosphokinase. Elle est actuellement en phase précoce d’expéri-
Douleurs osseuses, arthralgies Myalgies Myalgies
mentation dans les tumeurs solides et les hémopathies malignes. Elle est responsable de myalgies. Ces dernières sont dose–dépendantes décrites dans trois études de phase I [61, 62, 64] et une étude de phase II [63]. Elles surviennent deux à trois jours après le début du traitement, et se poursuivent pendant une semaine. Elles se majorent et se généralisent avec la poursuite du traitement et peuvent nécessiter l’arrêt du traitement. Lorsque des explorations musculaires sont réalisées, ces dernières ne mettent pas en évidence d’anomalies biologiques, électromyographiques ou iconographiques. La symptomatologie disparaît à l’arrêt du traitement spontanément ou peut nécessiter la prise d’antalgiques (carbamazépine, opiacés, anti-inflammatoires, antalgiques simples).
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CONCLUSION Les manifestations rhumatologiques des anticancéreux sont essentiellement représentées par des arthralgies et/ou des myalgies et plus rarement une polyarthrite. Il faut savoir évoquer l’hypothèse d’une cause médicamenteuse lorsqu’elles surviennent chez patient traité pour une néoplasie. Le tableau II récapitule l’ensemble de ces manifestations. RE´FE´RENCES 1 Handbook for reporting results of cancer treatment. WHO publication n° 48. Geneva : World Health Organization ; 1979. 2 Cancer Therapy Evaluation Program. Common toxicity criteria, version 2.0. Bethesda : National Cancer Institut ; 1998. 3 Socinski MA. Single-agent paclitaxel in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. The Oncologist 1999 ; 4 : 408-16. 4 Giaconne G, Splinter TAW, Debruyne C, Kho GS, Lianes P, Van Zandwijk N, et al. Randomized study of paclitaxel-cisplatin versus cisplatin-teniposide in patients with advanced non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 2133-41. 5 Bishop JF, Dewar J, Toner GC, Smith J, Tattersall MHN, Olver IN, et al. Initial paclitaxel improves outcome compared with CMFP combination chemotherapy as front-line therapy in untreated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 2355-64. 6 Markman M, Kennedy A, Webster K, Kulp B, Peterson G, Belinson J. Use of low-dose oral prednisone to prevent paclitaxelinduced arthralgias and myalgias. Gynecol Oncol 1999 ; 72 : 100-1. 7 Avarese D, Boucher J, Corey B. Glutamine treatment of paclitaxel-induced myalgias and arthralgias. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 3918-9. 8 Valero V, Holmes FA, Walters RS, Theriault RL, Esparza L, Fraschini G, et al. Phase II trial of docetaxel : a new, highly effective antineoplastic agent in the management of patients with anthracycline-resistant metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1995 ; 13 : 2886-94. 9 Valero V, Jones SE, von Hoff DD, Booser DJ, Mennel RG, Ravdin P, et al. A phase II study of docetaxel in patients with paclitaxel-resistant metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 3362-8. 10 Bachmeyer C, Decroix Y, Médioni J, Dhôte R, Benfiguig K, Houillier P, et al. Coma, crise convulsive et troubles de l’oculomotricité hypomagnésémiques et hypocalcémiques après chimiothérapie par sels de platine. Rev Med Intern 1996 ; 17 : 467-9. 11 Foster BJ, Clagett-Carr K, Leyland-Jones B, Hoth D. Results of NCI-sponsored phase I trials with carboplatin. Cancer Treat Rev 1985 ; 1 (Suppl A) : 43-9. 12 Fautrel B, Bourgeois P. Sclérodermies induites par des médicaments. Rev Rhum [Ed Fr] 2002 ; 69 : 376-85. 13 Snauwaert J, Degreef H. Bleomycin-induced Raynaud’s phenomenon and acral sclerosis. Dermatologica 1984 ; 169 : 172-4. 14 Reiser M, Bruns C, Hartmann P, Salzberger B, Diehl V, Fätkenheuer G. Raynaud’s phenomenon and acral necrosis after chemotherapy for AIDS-related Kaposi’s sarcoma. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998 ; 17 : 58-60. 15 von Gunten CF, Roth EL, von Roenn JH. Raynaud phenomenon in three patients with acquired immune deficiency
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