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Mapeo de los genes humanos e indentificación de los genes de enfermedades
C apítulo
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© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Mapeo de los genes humanos e indentificación de los genes de enfermedades Este capítulo proporciona una visión general del modo en que los genetistas utilizan la distribución de una enfermedad en los distintos miembros de una familia para identificar los genes responsables de la misma y las variantes de estos genes. Tanto si una enfermedad se hereda con un patrón mendeliano reconocible como si sólo presenta una frecuencia más alta en los parientes de un individuo afectado, la contribución genética a la enfermedad ha de resultar de las diferencias genotípicas existentes entre los miembros de la familia. Estas diferencias o bien ocasionan de forma directa la enfermedad o bien incrementan o disminuyen la predisposición a desarrollarla. El campo de la genómica tiene como piedra angular la secuencia completa del DNA humano obtenida por el Proyecto Genoma Humano, el cual ha dotado a los genetistas de la lista completa de todos los genes humanos, del conocimiento de su localización y estructura y de un catálogo de algunos de los millones de variantes de la secuencia del DNA encontradas en los individuos de las diferentes poblaciones. Como vimos en el capítulo 9, algunas de esas variantes son comunes, otras son raras y aún otras tienen distintas frecuencias en los diferentes grupos étnicos. Mientras que determinadas variantes tienen consecuencias funcionales claras, otras son con seguridad neutras. En el caso de la mayoría de ellas, se desconoce su significado para la salud y la enfermedad humanas. En el capítulo 9, tratamos del efecto de las mutaciones, que alteran uno o más genes o loci para dar lugar a alelos variantes y polimorfi smos. También abordamos el papel de la selección y de la deriva que afectan a la frecuencia de los alelos variantes en la población. En este capítulo, revisaremos el modo en que el proceso de la meiosis, al actuar tanto en el tiempo como en el espacio, determina las relaciones entre los genes y los loci polimórfi cos con sus vecinos. En primer lugar, presentaremos lo que el estudio de la herencia de las variantes genéticas nos ha enseñado sobre la composición del genoma humano. Seguidamente, describiremos dos enfoques fundamentales en la identifi cación de los genes responsables de enfermedades. El primero de
ellos, el análisis de ligamiento, tiene como base la familia. El análisis de ligamiento saca partido de manera explícita a las genealogías familiares para seguir la herencia de una enfermedad a lo largo de unas pocas generaciones, buscando la herencia consistente y repetida de una región concreta del genoma siempre que se transmite la enfermedad en la familia. El segundo enfoque, el análisis de asociación, tiene como base la población. El análisis de asociación no depende de manera explícita de la genealogía, sino que busca una frecuencia aumentada o disminuida de un alelo o de un conjunto de alelos en particular, en una muestra de individuos afectos extraída de la población y comparada con un grupo control de individuos no afectos. El análisis de asociación saca partido de toda la historia de una población para buscar alelos que tienen una frecuencia mayor o menor en los pacientes con una determinada enfermedad, en comparación con la población no afecta, que sirve de grupo control. La utilización de estudios de ligamiento y de asociación para el mapeo y la identificación de los genes que producen enfermedades ha producido un enorme impacto sobre nuestra comprensión de la patogénesis y la patofisiología de muchas enfermedades. Ese conocimiento también conducirá a nuevos métodos de prevención, acercamiento y tratamiento de esas patologías (v. cuadro pág. siguiente).
ESTRUCTURA GENÉTICA DEL GENOMA HUMANO Un hecho fundamental de la biología humana es que cada generación se reproduce a través de la combinación de gametos haploides que se forman mediante la recombinación de los cromosomas homólogos durante la meiosis y la segregación independiente de cada miembro de los 23 pares de cromosomas (v. cap. 2). Para comprender plenamente el concepto que subyace al análisis de ligamiento genético y a las pruebas de
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Mapeo de los genes humanos e indentificación de los genes de enfermedades Este capítulo proporciona una visión general del modo en que los genetistas utilizan la distribución de una enfermedad en los distintos miembros de una familia para identificar los genes responsables de la misma y las variantes de estos genes. Tanto si una enfermedad se hereda con un patrón mendeliano reconocible como si sólo presenta una frecuencia más alta en los parientes de un individuo afectado, la contribución genética a la enfermedad ha de resultar de las diferencias genotípicas existentes entre los miembros de la familia. Estas diferencias o bien ocasionan de forma directa la enfermedad o bien incrementan o disminuyen la predisposición a desarrollarla. El campo de la genómica tiene como piedra angular la secuencia completa del DNA humano obtenida por el Proyecto Genoma Humano, el cual ha dotado a los genetistas de la lista completa de todos los genes humanos, del conocimiento de su localización y estructura y de un catálogo de algunos de los millones de variantes de la secuencia del DNA encontradas en los individuos de las diferentes poblaciones. Como vimos en el capítulo 9, algunas de esas variantes son comunes, otras son raras y aún otras tienen distintas frecuencias en los diferentes grupos étnicos. Mientras que determinadas variantes tienen consecuencias funcionales claras, otras son con seguridad neutras. En el caso de la mayoría de ellas, se desconoce su significado para la salud y la enfermedad humanas. En el capítulo 9, tratamos del efecto de las mutaciones, que alteran uno o más genes o loci para dar lugar a alelos variantes y polimorfi smos. También abordamos el papel de la selección y de la deriva que afectan a la frecuencia de los alelos variantes en la población. En este capítulo, revisaremos el modo en que el proceso de la meiosis, al actuar tanto en el tiempo como en el espacio, determina las relaciones entre los genes y los loci polimórfi cos con sus vecinos. En primer lugar, presentaremos lo que el estudio de la herencia de las variantes genéticas nos ha enseñado sobre la composición del genoma humano. Seguidamente, describiremos dos enfoques fundamentales en la identifi cación de los genes responsables de enfermedades. El primero de
ellos, el análisis de ligamiento, tiene como base la familia. El análisis de ligamiento saca partido de manera explícita a las genealogías familiares para seguir la herencia de una enfermedad a lo largo de unas pocas generaciones, buscando la herencia consistente y repetida de una región concreta del genoma siempre que se transmite la enfermedad en la familia. El segundo enfoque, el análisis de asociación, tiene como base la población. El análisis de asociación no depende de manera explícita de la genealogía, sino que busca una frecuencia aumentada o disminuida de un alelo o de un conjunto de alelos en particular, en una muestra de individuos afectos extraída de la población y comparada con un grupo control de individuos no afectos. El análisis de asociación saca partido de toda la historia de una población para buscar alelos que tienen una frecuencia mayor o menor en los pacientes con una determinada enfermedad, en comparación con la población no afecta, que sirve de grupo control. La utilización de estudios de ligamiento y de asociación para el mapeo y la identificación de los genes que producen enfermedades ha producido un enorme impacto sobre nuestra comprensión de la patogénesis y la patofisiología de muchas enfermedades. Ese conocimiento también conducirá a nuevos métodos de prevención, acercamiento y tratamiento de esas patologías (v. cuadro pág. siguiente).
ESTRUCTURA GENÉTICA DEL GENOMA HUMANO Un hecho fundamental de la biología humana es que cada generación se reproduce a través de la combinación de gametos haploides que se forman mediante la recombinación de los cromosomas homólogos durante la meiosis y la segregación independiente de cada miembro de los 23 pares de cromosomas (v. cap. 2). Para comprender plenamente el concepto que subyace al análisis de ligamiento genético y a las pruebas de
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