Mécanisme d'action, indication et résultats des traitements par la toxine botulinique

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Neurophysiol Clin 1996;26:216-226 0 Elsevier, Paris

Revue

MCcanisme d’action, indication et r&ultats des traitements par la toxine botulinique A Lagueny *, P Burbaud Service de neurologie,

hopital Haut-LtWque.

CHRU Bordeaux, avenue de Magellan, 33604 Pessac

(Recu le 21 mars 1996

; accept6 le 26 avril 1996)

R&urn6 - La toxine botulinique, la plus puissante des neurotoxines, provoque une paralysie en bloquant la liberation presynaptique du neurotransmetteur (I’acttylcholine) au niveau de la jonction neuromusculaire, avec une denervation chimique de la fibre musculaire responsable d’une paralysie partielle et d’une atrophie. L’action de la toxine botulinique est temporaire parce que la denervation est reversible, le muscle &ant progressivement reinnerve par les bourgeons axonaux. Deux types de toxine botulinique A (Btx-A) sont disponibles : Botox @ et Dysporte. La premiere indication clinique a et6 le strabisme et les etudes ulttrieures ont demontre I’efficacite de la Btx-A principalement dans les dystonies, I’htmispasme facial et la spasticitt. Cependant, la Btx-A a ttt utiliste avec succes dans d’autres indications variees. Dans la spasticitt associde a I’infirmite motrice cerebale, la Btx-A est un traitement prometteur qui necessite une approche muhidisciplinaire. Les injections de Btx-A sont un traitement efficace pour reduire I’hypcractivite musculaire avec des effets secondaires mineurs. Elles sont indolores bien que le guidage tlectromyographique puisse &tre necessaire pour I’injection des muscles profonds. Cependant, la formation d’anticorps anti Btx-A peut compromettre I’efficacite du traitement au long cours. traitement

toxine botulinique

/ blCpbarospasme

/ dystonie I spasticit

Summary - Botulinurn toxin: mechanism of action, clinical indication and results of treatments. Botulinum toxin, the most potent of the neuroroxins, produces paralysis by blocking presynaptic release of the neurotransmitter (acetylcholine) at the neuromuscular junction, with reversible chemical denervation of the muscle fibre, thereby inducing partial paralysis and atrophy. Because chemical denervation is reversible, botulinum toxin has temporary effects, the muscle being progressively reinnervated by nerve sproutings. Type A botulinum toxin (Btx-A) is available under two dosage forms: Botox @ and Dysport 8. Although the initial clinical indication was strabismus, subsequent studies have demonstrated the efficacy of Btx-A, mainly in dystonia, hemifacial spasm and spasticity. However, botulinurn toxin has been sucessfully used in various other clinical indications. In regard to spasticity associated with cerebral palsy, Btx-A is a promising treatment requiring a multidisciplinary approach. Btx-A injections lead to effective reduction of muscle hyperactivity with minor side-effects. They are painless, even though electromyographic guidance may be required for the injection of deep muscles. However, the production of antibodies to Btx-A may compromise the effect of long-term treatment. botulinum

toxin treatment

* Correspondance

/ blepharospasm

: A Lagueny.

/ dystonia

I spa&city

Toxine botulinique

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INTRODUCTION La toxine botulinique, utilisee initialement dans le traitement du strabisme (Scott, 1981), s’est imposee au tours de ces cinq demieres annees comme le traitement de choix de certaines dystonies focales et de l’hemispasme facial. Les injections de toxine botulinique sont tgalement efficaces au tours de la spasticite et apparaissent un traitement prometteur dans la spasticite chez l’enfant. L’efficacite des injections de toxine botulinique a Cgalement CtC signalee au tours de tremblements, dans les dyssynergies vCsicosphinct&iennes, dans certaines pathologies gastro-intestinales telles que l’achalasie ou l’hypertonie du sphincter anal, l’ensemble des indications &ant resume dans le tableau I. L’utilisation de la toxine botulinique doit repondre a un certain nombre de recommandations, telles qu’elles ont Cte definies par l’Academie Americaine de Neurologie (American Academy of Neurology, 1989), c’est-adire la non prescription chez la femme enceinte ou allaitante et chez les patients presentant des anomalies de la transmission neuromusculaire. Elle doit Ctre envisagte avec prudence dans les territoires musculaires oii existent cliniquement ou tlectriquement des signes de denervation. En revanche, chez l’enfant de moins de 12 ans, la toxine n’apparait plus actuellement une contre-indication puiqu’elle est de plus en plus utilisee au tours de l’inlirmite mot&e ctrebrale (IMC). MJkANISME

D’ACTION

DE LA TOXINE (Davis, 1993)

Huit types de toxine ayant des antigtnicites differentes sont produits par le Clostridium Botulinum. Leur synthtse est sous la dependance de l’infection du germe par un bacteriophage. La molecule de toxine est cornpoke d’une chaine lourde et d’une chaine leg&e ayant un poids mokulaire total de 150 KDa. Elle ne franchit pas la barriere hemato-encephalique, les synapses cholinergiques centrales ne sont done pas atteintes. Elle presente par contre une grande affinite pour les recepteurs presynaptiques de la plaque motrice et ce sont les toxines A, B, E et F qui affectent l’homme. La toxine se lie aux recepteurs presynaptiques par la portion terminale carboxylte de sa chaine lourde. 11 y a 250 a 600 sites de liaison par micron de membrane presynaptique, ce qui temoigne de la haute affinite de la toxine pour le recepteur. L’intemalisation se fait par endocytose, puis la chaine lourde penetre la membrane vesiculaire pour former un canal a travers lequel la chaine leg&e passe dans le cytoplasme. Elle aurait alors une action enzymatique et transformerait les protcines de la terminaison nerveuse en moltcules inhibitrices, ou proteines de regulation, inhibant la liberation de l’acetylcholine. Dans les jours qui suivent une injection de toxine, on constate en microscopic optique une proliferation des bourgeons axonaux presynaptiques. Les fibres musculaires apparaissent atrophites avec une augmentation du nombre de noyaux. Des etudes immuno-histochimiques ont montre qu’il existait une hypersensibilitt de dcnervation au niveau postsynaptique avec apparition de recepteurs a l’act-

Tableau

I. Utilisation de la toxine botulinique.

Strabisme Dystonies Htmispasme SpasticitC Tics

facial

Tremblements BCgaiement Achalasie Anisme, fissures anales Dyssynergies vtsico-sphinctkriennes Rides de la face

A Lagueny,

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P Burbaud

tylcholine extrajonctionnels. En microscopic Clectronique, il y a une disparition des replis normaux du sarcolbme au niveau de la synapse, une rarefaction des vesicules presynaptiques et une accumulation neurofibrillaire (Holds et al, 1990). Ces aspects se normalisent vers la dixieme semaine. En Clectrophysiologie, il y a une diminution du nombre et de l’amplitude des potentiels de plaques qui va persister pendant environ 4 mois. La toxine botulinique provoque done une denervation chimique reversible entrainant une degenerescence axonale distale et une action prolongee, mais transitoire, sur le fonctionnement de la plaque motrice. Les d&is de la repousse axonale correspondent a la duree des effets de la toxine et la repetition des injections peut entrainer une dtnervation chronique avec atrophie musculaire analogue aux sequelles du botulisme humain. Pour expliquer les effets secondaires des injections de toxine botulinique, la diffusion de la toxine a travers les tissus peut paralyser des jonctions neuro-musculaires au niveau de muscles voisins des muscles inject&. Par ailleurs, des etudes expkimentales ont montre a l’aide de radiotraceurs que la toxine pouvait par voie retrograde atteindre le motoneurone, ce qui pourrait Ctre a l’origine d’eventuelles sequelles definitives. Cependant, aucun exemple probant de telles sequelles n’a td rapporte jusqu’a ce jour chez I’homme. La repktition des injections pourrait entrainer la formation d’anticorps antitoxine, sachant que la seule ptriode pendant laquelle un anticorps spkcifique est capable de neutraliser la toxine est celle sit&e entre la liaison de la terrninaison presynaptique et l’internalisation de la toxine, c’est-a-dire correspondant a une periode de temps de 30 minutes environ. Les patients r&up&ant d’un botulisme n’ont pas d’anticorps antitoxine puisque l’intoxication resulte d’une insuftisance de l’antigbne ?I stimuler le systbme immunitaire. Le role de ces anticorps dans la perte d’efficacite de la toxine botulinique n’est done pas ttabli. PRI?SENTATION

DE LA TOXINE

POUR

USAGE

CLINIQUE

La toxine de type A est utilisee en clinique et commercialisee par les Laboratoires IFSEN (France) sous la forme toxine A Dysport@ et par les Laboratoires Allergan (Etats-Unis) sous la forme toxine A Botox 8. 11 est important de savoir qu’il n’y a pas de correspondance entre les deux toxines, aussi bien en unites de poids puisqu’un nanogramme Dysport est 6gal a 16 ng Botox qu’en unites de bio-activitt puisqu’une unite Botox Bquivaut environ a quatre unites Dysport. L’unitC de bio-activite U est la dose unit&e Male pour la souris (LD50). Un flacon de Botox@ contient 40 ng de neurotoxine correspondant a 100 unites. Un flacon de Dysport@ contient 12,5 ng de neurotoxine correspondant a 500 unites. Ceci peut engendrer une certaine difficulte dans I’interpretation des resultats, d’autant que le terme botox a ttC utilise parfois comme abreviation pour designer la toxine botulinique a usage therapeutique d’une fac;on gerkrale. Aussi, a-t-i1 CtC suggere d’utiliser plutot d’autres abreviations, telles que BTX-A (Port) et BTX-A (Agn), pour designer les toxines Dysport@ et Botox@ (Brin et al, 1993). PRRPARATION

DU PRODUIT

Le taux de dilution de la toxine dans une solution de chlorure de sodium a 0,9 % ou dans du serum physiologique depend de la pathologie a traiter. Une dilution trop importante lors de l’injection dans un seul muscle risque de favoriser une diffusion de la toxine vers d’autres territoires musculaires. Pour notre part, nous utilisons la toxine Dysport@, les 500 unites &ant diluees dans 2,5 mL de serum physiologique et conservtes ?t -4 “C et utilisees dans les 4h qui suivent la preparation. Des seringues

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de 1 mL avec des aiguilles de 23 G sont utilis6es pour le bl6pharospasme et l'h6mispasme facial, parfois de 25 G pour le torticolis spasmodique. Dans certains cas, des aiguilles inject permettant le rep6rage 61ectromyographique des muscles h injecter sont utilis6es, notamment dans les crampes de l'6crivain, les dystonies laryng6es et dans certains muscles spastiques (par exemple, le jambier post6rieur).

I N D I C A T I O N E T RI~SULTAT DES I N J E C T I O N S D E T O X I N E L'utilisation de la toxine botulinique r6sulte des 6checs des th6rapeutiques pharmacologiques dans les dystonies focales, l'h6mispasme facial et dans certalns cas de spasticit6. Les alternatives th6rapeutiques chirurgicales ont 6t6 propos6es dans ces pathologies, mais souvent les patients pr6f~rent essayer un traitement par la toxine botulinique. L'efficacit6 des injections de toxine est d6termin6e h partir d'6chelles d'6valuation subjective avec un effet nul (0), discret (1), mod6r6 (2) ou important (3). Cette 6chelle constitue un indice d'efficacit6 auquel il convient d'ajouter l'efficacit6 en terme de dur6e. Un score est 6galement utilis6 pour la douleur (pr6sente dans un certain nombre de dystonies et de spasticit6s) suivant la m~me 6chelle que le score moteur. Les effets secondaires doivent 6galement ~tre not6s : latence d'apparition, s6v6rit6 et dur6e. I1 est 6galement important de faire une 6valuation globale ~t long terme de l'effet des injections de toxine botulinique.

Bl~pharospasme Celui-ci affecte gtntralement l'adulte entre 45 et 70 ans, avec une prtdominance chez la femme. I1 d~bute par un clignement excessif, suivi par une fermeture de plus en plus prolongte des yeux, avec fermeture forcte conduisant ~ une incapacit6 fonctionnelle majeure. Le bMpharospasme est aggrav~ par la fatigue, la lumi~re excessive, amenant les patients ~ renoncer ~ leurs activitts sociales et professionnelles, pouvant aboutir ~ un 6tat de ctcit6 fonctionnelle. Le bl~pharospasme peut ~tre associ6 ~ des mouvements dystoniques oromandibulaires et des muscles cervicaux, r~alisant le syndrome de Meige. Les traitements pharmacologiques ou la chirurgie sont peu ou pas efficaces, bien qu'un faible pourcentage de patients tire b t n t f i c e des myomectomies de l'orbiculaire de l'ceil et que le clonazepam puisse diminuer transitoirement l'intensit6 et la frtquence des spasmes. Quatre ~ six sites d'injection ont 6t6 proposts ~ la partie interne et externe de la paupi~re suptrieure ainsi qu'~ la partie externe de la paupi~re inftrieure. Nous effectuons l'injection en deux sites ~ raison de 50 unit~s Dysport ® au niveau du canthus externe et 10 ~ 12,5 unitts ~ la partie suptrieure du canthus interne. Lorsque la symptomatologie est dominte par un bMpharoclonus avec une action pr~dominante au niveau de la paupi~re suptrieure, une injection d ' u n e faible quantit~ de toxine (inftrieure ~ dix unitts) peut ~tre effectu~e au niveau de la portion prttarsale de l'orbiculaire de l'¢eil. Dans notre exptrience de 60 cas de bltpharospasmes traitts, le dtlai d'action de la toxine a 6t6 de 5,7 _+4 jours, la durte d'efficacit6 de 106 + 58 jours, l'efficacit6 j u g t e importante dans 62,4 % des cas, m o d t r t e dans 18,8 %, discrete dans 16,8 % et nulle dans 7 %. Les effets secondaires ont consist6 en un ptosis dans 29 % des cas et une diplopie dans 1 1 % . Ils ont toujours ~t6 transitoires. La toxine botulinique reprtsente donc un traitement de premiere intention dans le bltpharospasme (Albanese et al, 1990; Dutton et al, 1988; Elston, 1987" Elston, 1992; Frueh et al, 1984; Jankovic et al, 1990a; Taylor et al, 1991).

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A Lagueny, P Burbaud

Hkmispasme facial 11 correspond a la contraction involontaire des muscles d’une hemiface, debutant souvent par de rares secousses de la partie inferieure de l’orbiculaire de l’ceil pour diffuser progressivement a l’ensemble du territoire facial sous forme soit de breves secousses cloniques, soit de contractions toniques prolongees. 11 est renforce par la contraction volontaire des muscles de la face et aggrave par les emotions. 11 entraine peu de handicap fonctionnel, mais du fait du facies grimasant qu’il induit, il constitue un lourd handicap sur le plan social dans les formes les plus &&es. 11 s’agit gCnCralement d’un hemispasme facial essentiel pour lequel on admet le plus souvent comme mecanisme physiopathologique, une compression du nerf facial dans la fosse posterieure par une branche de l’artere verttbrale. 11 survient habituellement dans la cinquieme decade. 11 peut justifier une enquCte Ctiologique, notamment chez un patient jeune. Les traitements pharmacologiques proposes (carbamazepine, clonazepam) peuvent &tre transitoirement efficaces, mais de faGon limitte. L’autre alternative therapeutique a l’utilisation de la toxine botulinique est la decompression microvasculaire du nerf facial. Les techniques microchirurgicales recentes, apparaissant comme un geste nettement moins lourd que les interventions au niveau de la fosse posterieure, representent certainement une modalitt therapeutique interessante. Beaucoup de patients preferent cependant, du fait de sa facilitt d’emploi, bentfitier des injections de toxine botulinique. La quantite de toxine injectee est de 60 a 70 unites Dysport@ au niveau de l’orbiculaire de l’aeil, a hauteur du canthus externe, et 10 a 20 unites au niveau du pli nasogenien en Cvitant une injection situee trop bas du fait du risque de paresie faciale inferieure. En effet, il s’agit la du principal effet secondaire que l’on peut rencontrer dans l’injection de l’hemispasme. Cet effet secondaire est souvent ma1 tolere par le patient, pour lequel l’injection a essentiellement pour but de supprimer un handicap esthetique. Pour les patients que nous avons trait&, la latence de l’effet a CtC de 5,l f 4 jours, la duree d’efficacite de 132 k 62 jours. L’amelioration a Cte importante dans 73 % des cas, moderee dans 18 % des cas, discrete dans 5 % des cas et nulle dans 4 % des cas. Les effets secondaires ont consiste en un ptosis (16 %), une diplopie (8 %) et une paresie (14 %). La toxine botulinique apparait done comme particulierement efficace pour le traitement de l’htmispasme facial essentiel. (Adenis et al, 1990 ; Albanese et al, 1990 ; Biglan et al, 1988 ; Elston, 1987 ; Jankovic et al, 1990a ; Taylor et al, 1991). Torticolis spasmodique 11est dti a la contraction involontaire repetitive ou soutenue des muscles cervicaux responsable de mouvements cloniques et de postures anormales de la tCte (Rondot et al, 1991). La forme la plus classique consiste en une rotation sur un tote de la tete et du cou (torticolis), mais on peut egalement observer des antecolis, des r&rocolis ou des lat&ocolis. Le torticolis peut &re associe a une dystonie faciale ou d’un membre superieur, realisant une dystonie segmentaire. Le torticolis spasmodique est la plus frequente des dystonies focales, apparaissant le plus souvent chez l’adulte d’age moyen. 11 est handicapant dans la vie sociale et professionnelle du fait du catactere inesthttique, de la limitation fonctionnelle like a la co-contraction des muscles dystoniques lors des mouvements volontaires dans le sens oppose a la dystonie, et du fait des douleurs des muscles dystoniques. Temporairement, grace a un geste antagoniste qui consiste le plus souvent B poser le doigt ou la main a hauteur du menton ou derriere la dte, les spasmes disparaissent. Des ptriodes de remission spontanee survenant vers la troisieme ou quatribme an&e, mais pouvant durer plusieurs annees, sont possibles. Ces rknissions spontanees doivent &tre prises en compte dans la prise en charge thera-

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peutique. Les traitements proposes, comme dans les autres dystonies, sont nombreux et variCs ; les plus efticaces seraient les anticholinergiques, mais a posologies efficaces, leurs effets secondaires sont mal supportCs. La chirurgie revendique quelques succbs, notamment les techniques de rhizotomie posterieure cervicale. Les injections de toxine botulique peuvent Ctre associees aux autres traitements visant a renforcer l’activitt des muscles antagonistes, y compris la reeducation fonctionnelle. La toxine botulinique est injectte dans les muscles dystoniques dont le rep&age peut Ctre fait cliniquement par l’analyse precise du mouvement anormal et la palpation des muscles dystoniques. Ceci ntcessite une parfaite connaissance de la disposition anatomique et de l’action des muscles en cause. Dans certains cas, cette analyse clinique peut &tre complttte par les enregistrements Clectromyographiques. Certaines formes de tremblement dystonique peuvent Ctre difficiles a differencier du tremblement essentiel de la tete. Parmi les 75 patients que nous avons trait& par la toxine botulinique, la quantitt totale injectee a chaque consultation Ctait au maximum de 500 unites reparties au niveau de deux ou trois muscles. 11 s’agissait gentralement du splenius ipsilateral au mouvement dystonique et du Sterno-cleidomastdidien (SCM) controlateral. Plus rarement, l’injection Ctait rtalis&e au niveau du trapeze suptrieur ou de l’angulaire. Pour le SCM et le trapeze superieur, deux a trois sites d’injection sont utilists. Les autres muscles sont inject& au niveau d’un seul site. Le delai d’action est de 12,5 f 4 jours, la duree d’action de 89 f 52 jours. En ce qui concerne les mouvements, l’efficacite a CtC jugee importante dans 39,3 % des cas, mod&e dans 33 %, discrete dans 20,5 % et nulle dans 92 % des cas. En ce qui conceme les douleurs, l’efficacitt a etC jugee importante dans 50 % des cas, mod&e dans 34,9 %, discrete dans 9,7 % et nulle dans 7,4 %. Les injections sont habituellement suivies d’une amelioration des possibilitCs fonctionnelles avec une nette diminution des phtnombnes de co-contraction. 11 s’y associe generalement un affaiblissement et une diminution du volume musculaire des muscles inject&, principalement au niveau du Sterno-cltidomastdidien. Les effets secondaires ont consist6 essentiellement en une dysphagie transitoire (Borodic et al, 1990) apparaissant vers le dixibme jour (26 % des cas), ayant necessitt pendant quelques jours dans 5 % des cas une alimentation mixee. Dans 1 % des cas a ttC notte une dysphonie. La toxine botulinique apparait done un traitement sQr et efficace dans le torticolis spasmodique (Albanese et al, 1990; Blackie et Lees, 1990 ; Boghen et Flanders, 1992 ; Greene et al, 1990 ; Jankovic et al, 1990b ; Lees et al, 1992 ; Tsui et al, 1987). Dystonies oro-tnandibulaires Ici, les spasmes interessent les muscles pbibuccaux, les muscles mandibulaires, mais tgalement du plancher de la bouche et de la langue. On peut y associer certains trismus et le bruxisme pour lesquels est parfois tvoque un dysfonctionnement temporomandibulaire qui releve, comme le montrent les etudes Clectrophysiologiques, d’un trouble de la commande centrale. Nous avons traitt des patients presentant des dystonies mandibulaires avec des mouvements d’occlusion ou d’ouverture for&e de la bouche, ou de la&o-deviation. Ces spasmes peuvent Ctre particulierement handicapant pour parler, mastiquer, avaler. On peut retrouver parfois un geste antagoniste. Chez des patients prtsentant des spasmes en fermeture de la bouche, l’tlocution ne devient audible qu’en interposant entre les dents une allumette ou un stylo a bille ! Les medicaments parfois utilises (benzodiazepines, anticholinergiques ou neuroleptiques) sont peu ou pas efficaces. Les traitements medicaux ou chirurgicaux des dysfonctionnements des articulations temporomandibulaires n’ont pas d’effets lorsqu’il s’agit d’un trouble de la commande centrale. L’electrophysiologie montre dans les

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dystonies des co-contractions anormales lors des tentatives d’ouverture ou de fermeture de la bouche. Now avons utilise la toxine a des doses variant de 60 a 125 unites. L’aiguille inject est parfois utilisee, notamment pour les muscles pterygoidiens. Nous avons traite dix patients avec un delai d’action de 3,l + 2 jours, une dunk d’action de 91 -+ 51 jours. L’effkacid a ete jugke importante dans 3.5,9 % des cas, mod&e dans 42,8 % des cas, discrete dans 14,3 % des cas. Elle a CtC nulle dans 7 % des cas. La toxine botulinique parait Ctre un t&s bon traitement a envisager en premiere intention dans les spasmes mandibulaires en fermeture (Lagueny et al, 1989), certains trismus et bruxismes, l’amtlioration &ant importante a la fois au niveau de la gene fonctionnelle et des phenomenes douloureux. En revanche, les resultats sont moins satisfaisants et meritent sans doute encore d’&re CvaluCs dans les dystonies en ouverture et en laterodeviation (Lagueny et al, 1991). Nous n’avons jamais effect& d’injection pour dystonie linguale en raison du risque d’effets secondaires. Par contre, aucun patient n’a rapporte d’effet secondaire parmi ceux qui ont Cte trait& dans les cas de dystonie mandibulaire ou de trismus. La toxine botulinique est efficace dans certains cas de dystonie oromandibulaire (Cohen et al, 1989 ; Jankovic et al, 1990a). Dystonies luryngbes Designees Cgalement sous le terme de dysphonies spasmodiques, elles sont soit en adduction avec voix >.Les dysphonies spasmodiques sont surtout vues par les otorhinolaryngologistes et nous n’avons train? que quatre cas en collaboration avec ceux-ci, deux cas de dystonie laryngte en adduction et deux cas de dystonie en abduction, ces deux derniers s’integrant darts le cadre de dystonies gCnCralisees, le rep&age musculaire &ant effect& sous controle Clectromyographique. Dans les deux cas de dystonie laryngee en adduction, l’efficacitb a Cte importante apres injection de 10 a 20 unites dans chaque muscle, avec un d&i d’action de 6,2 + 3 jours, une duree d’action de 82 + 41 jours. En revanche, l’effet a Cte nul dans les dystonies en abduction. 11 apparait que si l’injection du thyro-arytendidien est efficace dans les dystonies en adduction, il faut, darts les dystonies en abduction, injecter le crico-arytendidien posterieur dont l’abord est beaucoup plus difficile. La toxine botulinique apparalt done un traitement de premiere intention dans les dysphonies spasmodiques en adduction et prometteuse d’aprbs certains rtsultats de la litterature dans les dysphonies spasmodiques en abduction (Jankovic et al, 1990a; Lees et al, 1992). Crampe de 1‘hivain On distingue la crampe de 1’Ccrivain simple dans laquelle seule l’tcriture est perturbee, de la crampe dystonique dans laquelle d’autres gestes de la vie quotidienne sont Cgalement perturb&. Cependant, c’est essentiellement la gene a l’ecriture qui constitue le motif de la consultation. Les traitements pharmacologiques ne sont d’aucune efficacite. Certaines mtthodes de reeducation, l’utilisation d’artifices d’ecriture, peuvent ameliorer un peu l’tcriture. S’il existe par contre un tremblement d’ecriture, celui-ci peut repondre - tout comme le tremblement idiopathique - a l’Avlocardyl@ ou a la Mysoline@ qui m&tent dans ce cas d’&tre essay&. L’utilisation de la toxine botulinique (Cohen et al, 1989 ; Rivest et al, 1991; Lees et al, 1992) doit &tre bade sur une analyse extremement minutieuse des caracteristiques de la crampe en recherchant les muscles atteints non seulement au niveau distal, mais au niveau proximal du membre suptrieur, en recherchant s’il s’agit d’une crampe en flexion, extension, pronation ou abduction. Nous avons utiIisC la toxine botulinique a des doses variant de 60 a 125 unites avec injection au niveau de deux

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ou trois muscles ; la latence d’action a CtC de 16 f 19 jours, la duree d’efficacite de 131 + 91 jours. L’efficacite a tte importante dans 18,l % des cas, mod&e dans 28,7 %, discrete dans 7,l % et nulle dans 46 %. Des effets secondaires a type de paresie ont 6te observes dans 33 % des cas. Ces resultats sont par rapport a d’autres dystonies plutot decevants, mCme apres un rep&age le plus p&is possible du point moteur du muscle ?I injecter et en utilisant des aiguilles inject. En fait, la toxine est efficace lorsqu’un ou au maximum deux muscles sont nettement predominants. L’utilisation de la toxine botulinique mtrite sans doute d’etre r&valuCe dans la crampe de l’ecrivain pour laquelle il n’y a pas d’amelioration sans faiblesse, mais dans laquelle on peut, en revanche, observer une faiblesse sans amelioration. Ces resultats doivent tenir compte en premier lieu de l’extreme proximite existant entre les points moteurs de certains muscles et done de la diffusion de la toxine vers des territoires musculaires non dystoniques. Cette constatation peut Cgalement Ctre faite au COWS d’autres dystonies de fonction, notamment dans certaines crampes des musiciens dans lesquelles il s’agit essentiellement, lors de la dystonie, d’une perte de dexttrite manuelle et pour lesquelles l’affaiblissement de muscles non dystoniques ne permet pas d’obtenir, le plus souvent, l’amtlioration escomptte. Spasticit La toxine botulinique est ici en cours devaluation. Des r&ultats encourageants ont Cte observes darts le traitement de la spasticite au cours de la sclerose multiloculaire (Snow et al, 1990) ou des sequelles hemiplegiques apres accidents vasculaires cerebraux ou traumatisme c&men (Menin et al, 1992). Certaines hypertonies localisees rt5pondent mal au traitement par le baclofl?ne (y compris en infusion intrathecale), le dantrium ou les benzodiazepines. Par ailleurs, ces thtrapeutiques peuvent augmenter globalement le deficit. La chirurgie par myomectomie, neurolyse ou tenotomie devient une therapeutique ntcessaire, notamment lorsque s’installent des retractions pour lesquelles les injections de toxine botulinique ne sont pas efficaces. Les injections de toxine peuvent done localement ameliorer les possibilites fonctionnelles, diminuer les phenomenes douloureux, faciliter la reeducation et ameliorer le confort des patients. La toxine botulinique diminue la spasticitt en reduisant le tonus musculaire, mais la frequence des spasmes est peu moditiee, ce qui semble indiquer une action mduite sur les fibres intrafusales des fuseaux neuromusculaires. Les muscles le plus souvent inject& sont, au niveau des membres sup&ems : le biceps brachial, le fl&hisseur commun superficiel des doigts, le rond pronateur et le grand pectoral, et aux membres inf&ieurs : les adducteurs des cuisses, le triceps sural et le jambier posdrieur. Les injections sont effect&es au niveau de deux ou trois sites pour les muscles volumineux et au niveau d’un seul site pour les petits muscles ou ceux inaccessibles directement et necessitant l’utilisation dune aiguille inject pour le rep&age electromyographique et l’injection de la toxine. Malgre les doses &levees de toxine botulinique utilisees au cours de la spasticitt (400 unites Botox@, 1500 unites Dysport@), les effets secondaires sont discrets (faiblesse locale transitoire, fatigue passagere). Cependant, le coQt de la toxine necessite de bien preciser ses indications. 11 semble que la toxine botulinique soit plus effcace pour le traitement de la spasticite du membre inferieur que pour celle du membre sup&ieur et qu’elle soit plus utile dans la premiere annee de l’evolution, avant que ne se developpent des deformations likes aux complications orthopediques. L’utilisation de la toxine botulinique au tours de la spasticitt necessite done une approche multidisciplinaire (neurologue, rebducateur, kinCsithCrapeute, chirurgien orthopediste, neurochirurgien). Cette approche multidisciplinaire est Cgalement necessaire pour la spasticid chez l’enfant chez lequel la toxine botulinique apparait un traitement prometteur avec une efficacite plus prolongee que chez l’adulte, permettant de retarder un geste chirurgical qu’il

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est parfois necessaire de rkpeter en COWSde croissance. Les injections de toxine botulinique facilitent la reeducation, amtliorent le confort en diminuant les douleurs et en permettant une meilleure hygiene locale. Elles peuvent Cgalement Cviter les deformations et les complications orthopkdiques graves telle que la sub-luxation de hanche. L’efficacite de la toxine parait maximum entre les ages de 2 et 6 ans. Les doses inject&s doivent tenir compte du poids de l’enfant et de la taille du muscle. Elles peuvent Ctre modifees lors des injections suivantes en fonction des resultats obtenus et d’eventuels effets secondaires. Elles ne doivent pas exceder, lors dune premiere injection, un maximum de 300 unites Botox@ ou 500 unites Dysport@. Autres indications A cbte’ de ces principales indications, l’utilisation de la toxine peut Ctre Clargie au traitement des dyssynergies vesicosphincteriennes (Dystra et al, 1990), du spasme anorectal avec constipation non traitable (Hallan et al, 1988), des spasmes cesophagiens (Parsricha et al, 1993) et des tremblements d’ttiologies varites (Trosh et Pullman, 1994; Jankovic et Schwartz, 1991). EffkacitC 81long terme, rikistance

h la toxine botulinique

de type A

Dans notre experience, l’efticacite a long terme a diminut Kgerement apres la ski&me injection, mais avec un resultat global restant tres satisfaisant aprks 30 mois de traitement, cette perte d’efficacitt devant tenir compte de l’appreciation subjective du patient, jugeant les premieres injections comme ayant un effet beaucoup plus spectaculaire que les injections suivantes, et ceci est particulierement vrai dans le torticolis spasmodique pour lequel les enregistrements video montrent la persistance, voire la poursuite de l’amelioration fonctionnelle au fur et a mesure des injections. La perte d’efficacitt peut Ctre attribuee a differents facteurs. L’atrophie des muscles like aux injections rep&es peut rendre le rep&age difficile. Un remaniement des tissus peut crker un phenom&ne de cloisonnement limitant la diffusion de la toxine. Enfin, la pro duction de collaterales axonales avec proliferation de boutons terminaux entrame une augmentation de la taille et du nombre des unit& mot&es et kcessite de ce fait une augmentation de la quantite de toxine a injecter pour bloquer l’ensemble des plaques neuromusculaires. La production d’anticorps a tte envisagee pour expliquer la perte d’efficacite des injections de toxine botulinique au tours du torticolis spasmodique, mais leur presence n’est pas toujours correlbe avec une telle perte (Zuber et al, 1993). Cependant, il est souhaitable d’injecter la dose minimum efficace et de ne pas renouveler trop souvent (moins de 2 mois) les injections. La presence d’anticorps antitoxine A peut justifier l’utilisation d’autres strotypes (toxine F par exemple). Les effets secondaires impliquent une diminution de la dose injectee lors de l’injection suivante. Ces effets secondaires sont habituellement regressifs en une quinzaine de jours au tours du bltpharospasme, de l’htmispasme facial ou du torticolis spasmodique. Cependant, la paresie faciale inferieure peut persister plus longtemps, de m&me que certaines paresies des doigts apres injection pour les crampes de l’tcrivain. Ces effets secondaires limitent l’utilisation de la toxine, notamment dans les dystonies de la langue et les dystonies pharyngees, en raison du risque de troubles de deglutition. Par contre, on peut observer une amelioration de la dystonie ou de la spasticit& dans un territoire non inject& voisin d’un territoire inject& Enfin, se pose le probltme tconomique, compte tenu du prix tleve de la toxine, mais le prix des autres traitements utilises dans la dystonie n’est pas non plus negligeable et le rapport coQt-bCnCfice justifie pleinement la poursuite de l’utilisation de la toxine botulinique a des fins tberapeutiques.

Toxine botulinique

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