Méningite tuberculeuse. Etude rétrospective de 11 ans (1983–1993) du service des Maladies Infectieuses de l'Hôpital de Santa Maria, Lisbonne

Mdd Mal Infect. 1995 ; 25, RICAI : 785-90

M6ningite tuberculeuse. Etude r6trospective de 11 ans (1983-1993) du service des Maladies Infectieuses de l'H6pital de Santa Maria, Lisbonne* G. DO CARMO**, T. CABRAL**, M.J. GOMES**, A.E PROEN~A** et R. XAVIER**

RESUME

Les auteurs, sensibilis6s par l'importance de la tuberculose, en particulier face ~ la pand6mie du SIDA, facteur favorisant la diss6mination de la maladie, ont souhait6 reprendre et 6tudier les dossiers cliniques de tous les malades, admis avec le diagnostic de m6ningite tuberculeuse dans le Service des Maladies Infectieuses de l'h6pital de Santa Maria ?~Lisbonne, Portugal, entre le ler janvier 1983 et le 31 d6cembre 1993, soit un total de 64 malades, 58 H1V- et 6 H1V+. Ils ont constat6 que la pr6valence de la tuberculose, notamment celle de la m6ningite tuberculeuse, n'a pas significativement chang6 dans la derni~re d6cennie, au Portugal, que le sexe masculin est le plus atteint par la maladie et que, malgr6 la difficult6 de ce diagnostic, 62 % des malades HIV- ont 6t6 diagnostiquEs "ab initio" comme m6ningite tuberculeuse. Les auteurs estiment que le taux de mortalit6 de 5 % observ6 darts cette 6tude est l'un des plus faibles qui ait 6t6 rapport6 et que ces bons r6sultats d6pendent fondamentalement de la pr6cocit6 du diagnostic et du traitement ainsi que de l'6tat de conscience du malade ~ ce moment et non pas des antituberculeux utilis6s. Le mauvais pronostic des malades HIV+ semble surtout en rapport avec leur 6tat d'inununod6ficience. Mots-cl6s : Tuberculose - M6ningite - SIDA - Antibacillaires.

L a t u b e r c u l o s e a 6t6 depuis toujours l ' u n des plus grands probl6mes de sant6 publique au Portugal et dans beaucoup d'autres pays de l'Europe et du monde. Avec l'6closion de la pand6mie du SIDA, d~s le d6but des ann6es 80 et le risque accru d ' u n e infection par Mycobacterium tuberculosis chez ces malades, soit par r6activation d ' i n f e c t i o n antdrieure, soit par i n f e c t i o n primaire ainsi q u ' a v e c l'apparition de souches r6sistantes (1, 2, 3), la maladie est devenue encore plus pr6occupante. Sensibilisds ~t ce risque, les auteurs ont cherch6 ~ savoir quelle est la situation actuelle de l'infection tuberculeuse au Portugal, en suivant, pendant une p6riode de 11 ans, dans l'un des principaux h6pitaux du pays, les malades pr6sentant l'une des plus graves formes de la maladie, la m6ningite tuberculeuse (MT).

64 malades, avec un diagnostic de sortie de MT. Celuici s'est appuy6 sur un cadre clinique suggestif, sur les examens compl6mentaires, surtout la ponction lombaire (PL) et les examens microbiologiques et, dans quelques cas, sur des n6cropsies. Ont 6t6 considdrds c o m m e gu6ris les malades qui, au moment de la sortie de l'h6pital, avaient compl~tement normalis6 les alt6rations cliniques et celles des examens compl6mentaires pr6c6demment observ6es. Ont 6t6 class6s c o m m e s6quellaires, les patients qui, malgr6 le processus infectieux, ont pr6sent6 a l'observation clinique ou ~t partir d'investigations ?a vis6e diagnostique, quelques alt6rations n e u r o l o g i q u e s et/ou psychiques.

MATERIEL ET M E T H O D E S

Les r6sultats ont 4t6 6tudi6s par les m6thodes statistiques habituellement utilis6es ?~cet effet - test X 2 cotrig6 (Yates) et test T de Student pour des niveanx de signification (p) de 0,01 et 0,005.

Ont 6t6 6tudids les dossiers cliniques cons6cutifs de t o u s l e s malades suivis au Service des Maladies Infectieuses de l'H6pital de Santa Maria h Lisbonne entre le ler janvier 1983 et le 31 d6cembre 1993, soit un total de

* 14° Rdunion Interdisciplinairede Chimioth6rapieAnti-Infectieuse. Paris, 6 et 7 d6cernbre 1994. ** Service des Maladies Infectieuses, H6pital de Santa Maria, Av. Proph. Egas Moniz - 1600 Lisboa, Portugal.

785

RESULTATS La prEsente Etude s'est Etendue sur une pEriode de 11 ans (1983-1993) et a regroup6 un total de 64 malades, dont 58 HIV nEgatifs, 5 HIVI+ et 1 HIV2+. R 6 p a r t i t i o n de la p o p u l a t i o n

En ce qui concerne la population des malades HIV nEgatifs, il n'y a eu aucune difference statistiquement significative dans la distribution des cas 6tudiEs au cours des mois de l'annEe et des diffErentes annEes de l'Etude, ~t l'exception d'une incidence maximale de 12 en 1983. A p r o p o s des malades HIV+, les premiers n'ont EtE diagnostiquEs qu'~t partir de 1990 (figure 1). Sur les 58 malades HIV-, 37 Etaient du sexe masculin et 21 du sexe fEminin, 53 Etant de race blanche et 5 de race noire. La rEpartition selon l'age, sachant que, dans notre Service, ne sont admis que les malades ages de 10 ans et

12 HIVD HIV+

10 8

4 2 83 84 85

86 87 88 89 90 91

En ce qui concerne les antEcEdents personnels ou les habitudes qui puissent favoriser l'6closion d'une MT, 19 malades (33 %) avaient des antEcEdents importants d'alcoolisme, 6 (10 %) avaient prEsentE auparavant une forme d'infection tuberculeuse et 5 (9 %) avaient des maladies nEoplasiques. Un malade souffrait de diab~te. Diagnostic d'admission

ConsidErant le temps passe entre le debut des plaintes et/ou des sympt6mes et l'admission hospitali~re, il s'est avErE que 12 malades (21%) ont ErE admis ~ l'h6pital pendant la premiere semaine et 19 (33 %) au cours de la seconde. Quatorze malades (24 %) ont attendu plus d'un mois avant d'etre admis et, dans 5 cas (9 %), cette attente a 6tE supErieure h 3 mois. Au moment de l'admission, 100 % des malades Etaient fEbriles, dans 51 cas (88 %), la recherche des signes mEningEs Etait positive, 23 (40 %) prEsentaient des signes focaux, 15 (26 %) des atteintes des paires craniennes. De plus, 48 malades (83 %) avaient des alterations de la conscience, parmi lesquels 10 (17 %) se trouvaient dans un coma de profondeur variable. Face aux donnEes anamnestiques et anx examens complEmentaires de diagnostic, au moment de l' admission, les diagnostics provisoires suivants ont EtE poses chez les 58 malades : - 36 mEningites tuberculeuses (62 %), 11 mEningites bactEriennes (19 %), - 4 encEphalites virales (7 %), - 3 mEningites lymphocytaires (5 %), - 4 autres diagnostics.

6

0

plus, est dEtaillEe sur la figure 2. I1 apparait que 26 malades (45 %) avaient des ages compris entre 40 et 60 ans, aucune autre donnEe n'a de signification spEciale.

92 93

Fig. 1 : Distribution par annEe

De plus, au-del~i de la MT, il existait chez 19 malades (33 %) d'autres manifestations de 1'infection tuberculeuse: 15 pulmonaires, 1 osseuse, l gEnito-urinaire, 1 cutanEe et 1 au niveau de l'oreille.

9 8

7 6 5 4 3 2

A u t r e s r6sultats

Plus significatifs, les examens du sang pEriph6rique ont montrE, dans la premiere phase du sEjour hospitalier, une hyperleucocytose C _> 10000/mm 3) chez 18 patients (31%), une ElEvation de la vitesse de s6dimentation, comprise entre 20 m m et 50 mm chez 14 malades (24 %) et supErieure ~ 50 mm, ~ la premi6re heure, chez 16 patients (28 %). La protEine C reactive Etait franchement positive chez 25 malades (43 %). La natrEmie Etait l< 120 mEq dans 3 cas (5 %) et avait des

1

0

10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69

> 70

Fig. 2 : Distribution par age et sexe 786

valeurs comprises entre 121 et 135 mEq chez 23 autres malades (40 %). En ce qui concerne le liquide cdphalo-rachidien (LCR) initial, son aspect macroscopique 6tait incolore darts 15 cas (26 %), xanthochromique darts 22 cas (38 %) et trouble dans 20 cas (34 %). La prot6inorachie pr6sentait des valeurs supdrieures ~t 40 mg/dl dans 55 cas (95 %). Le rapport glycorachie/glyc6mie 6tait inf6rieur ?t 50 % chez 51 patients (88 %). Dans le LCR, les polynucl6aires 6taient pr6dominants chez 25 patients (43 %), les lymphocytes chez 22 patients (38 %) et, chez 10 autres, la formule 6tait panach6e. Un malade n'a pas eu de PL, le diagnostic ayant 6t6 port6 sur l'examen n6cropsique. La mise en 6vidence de M. tuberculosis, caract6re fondamental et ddterminant de cette 6tude, a 6t6 r6alis6e dans le LCR, par examen direct dans 5 cas (9 %), par inoculation au cobaye dans 6 cas (10 %) et par culture sur milieu de Lowenstein dans 25 cas (43 %). L'isolement du BK a 6galement 6t6 obtenu chez 10 patients (17 %) dans l'urine, l'expectoration, le lavage broncho-alv6olaire, le tubage gastrique et le pus d'abc6s. Dans 4 autres cas, il a 6t6 possible de caract6riser l'infection tuberculeuse par l'6tude anatomo-histologique, dont 3 lois ~ partir d'examens n6cropsiques. A souligner qu'il n'y a eu aucun cas de M. tuberculosis rdsistant ou multir6sistant. Le taux de l'ad6nosine d6aminase (ADA) 6tait significativement 61ev6 (> 10) dans les 14 LCR o~ il a 6t6 dos& Traitement

A partir du moment de la confirmation du diagnostic et/ou, dans la plupart des cas, h partir d'une forte suspicion de MT, les patients ont regu divers traitements (tableau I), associant habituellement 4 des 8 antibact6riens consid6r6s comme efficaces dans le traitement de cette infection, grgce ~t une bonne p6n6tration dans le TABLEAU I : Th6rapeutique antibacUlaire

INH + RMP + PZA + EMB INH + RMP + EMB + STM INH + RMP + PZA + STM INH + RMP + PZA INH + RMP + PZA + EMB + STM INH + RMP + EMB RIFINAH + PZA = EMB INH + RMP + EMB + ETH + CIPROF

LCR, avec des concentations sup6rieures aux CMI de M. tuberculosis (1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17). Les deux sch6mas les plus utilis6s ont 6t6 : isoniazide + rifampicine + pyrazinamide + 6thambutol, les deux premiers pour 9 ou 12 mois, les autres pour 2 ou 3 mois chez 29 malades (50 %) et isoniazide + rifampicine + 6thambutol + streptomycine chez 10 patients (17 %), ce dernier m6dicament n'6tant pas prescrit habituellement plus d'un mois. I1 est int6ressant de noter que la streptomycine n'a pas 6t6 utilis6e chez les malades de plus de 50 ans ou chez ceux qui 6taient porteurs d'une pathologie r6nale ou cochl6aire ant6rieure. Outre la th6rapeutique antibacillaire, 21 malades (36 %) ont eu un apport hydro-61ectrolytique, avec, pour 19 d'entre eux (33 %), correction de l'hyponatr6mie. Les cortico'fdes ont 6t6 utilis6s par voie IV ou orale chez 38 malades (66 %). Dans 13 cas (22 %), avec des valeurs tr6s 61ev6es des protdines du LCR, des cortico'fdes ont 6t6 inject6s par voie intrath6cale. Le mannitol a 6t6 prescrit 21 fois (36 %) dans les premi6res phases de la maladie. I1 a 6t6 n6cessaire de recourir ~ la ventilation mdcanique assist6e chez 1 malade (1,7 %) et, chez 6 autres (10 %), on a dfi proc6der ~t la mise en place de shunts ventriculo-p6ritondaux ou ventriculo-cutan6s pour combattre l'hydroc6phalie active. Dans les suites de l' admission et ind6pendamment des attitudes thdrapeutiques institu6es, sont survenues des complications directement lides ~ l'infection m6ning6e tuberculeuse, dont 11 cas (19 %) d'hydroc6phalie active, 2 cas de syndrome de s6cr6tion inappropri6e de l'hormone antidiurdtique et 2 cas d'arr~t cardiorespiratoire. Comme cons6quence de l'utilisation des antibacillaires, des effets secondaires, en particulier 22 h6patites (38 %), 2 crises de goutte, 1 6ryth6me polymorphe et 1 cas de n6vrite optique due ~ l'6thambutol ont 6t6 observ6s. EVOLUTION

29 (50 %) 10 (17 %) 5 (9 %) 5 3 2 2 1

787

En ce qui concerne les r6sultats globaux de cette 6tude, la dur6e moyenne de t'hospitalisation a 6t6 de 61,7 jours, avec un minimum de 1 jour et un maximum de 144. Le temps moyen pour obtenir l'apyrexie, en ne prenant pas en compte les 2 cas ota les malades sont rest6s fdbriles, a 6t6 de 11,3 jours. Des 58 malades inclus dans ce travail, 42 (72 %) ont gu6ri, 13 (22 %) ont pr6sent6 des s6quelles neurologiques de plusieurs types et 3 (5 %) sont d6cdd6s. Parmi les patients d6c6d6s, 2 avaient 6t6 admis ?al'h6pital en coma et le troisi6me,

qui pr6sentait aussi des alt6rations de la conscience, avait une maladie 6voluant depuis 3 mois avant l'admission.

autre h6pital et le dernier a gu6ri de son infection tuberculeuse apr6s 30 jours d'hospitalisation.

Quant aux s6quelles, 6 environ ont concern6 des alt6rations de diff6rentes paires crfiniennes, 5 des par6sies ou des paralysies des membres; en outre, un patient est rest6 d6ment et un autre a d6velopp6 une hydroc6phalie d6finitive. Dans ce groupe de malades, 6 avaient 6t6 admis ~t l'h6pital en coma et, pour beaucoup, la tuberculose 6voluait depuis longtemps.

C O M M E N T A I R E FINAL ET CONCLUSIONS N'ignorant pas les limites de cette 6tude r6trospective sur un effectif relativement r6duit comme le n6tre, nous souhaitons cependant pouvoir tirer quelques conclusions importantes. Le premier aspect concerne l'incidence de la tuberculose m6ning6e dans notre h6pital et, d'une certaine mani~re, dans notre pays. En fait, les donn6es dont nous disposons nous permettent d'affirmer qu'il n'y a pas de modifications significatives dans la pr6valence de cette maladie, notamment dans ses formes extrapulmonaires. En ce qui concerne la m6ningite tuberculeuse chez les patients HIV+, la situation est diff6rente. En effet, le premier cas diagnostiqu6 remonte ~ 1990, ce qui est surprenant, puisqu'~ partir de la moiti6 des ann6es 80, on assista h une mont6e graduelle des malades infect6s par le virus de l'immunod6ficience humaine. Ces malades sont probablement d6c6d6s plus pr6cocement et/ou le diagnostic correct de MT n'a pas 6t6 port6.

Les 6 patients infect6s par le virus de l'immunod6ficience humaine chez lesquels on a diagnostiqu6 une MT ont 6t6 pris en charge ?t partir de 1990. Cinq 6talent HIVI+ et un 6tait HIV2+. Quatre patients 6taient du sexe masculin et deux du sexe f6minin, 3 6tant de race blanche et 3 de race noire (figure 3). Le temps qui s'est 6cou16 entre les premieres manifestations cliniques et l'hospitalisation a 6t6, pour 4 malades, d'une semaine et, pour les deux autres, de 2 semaines et de plus d'un mois. Quant aux ant6c6dents et/ou habitudes de ces malades, on relive 2 ant6c6dents de tuberculose et 4 cas de toxicomanie. Tous les malades 6taient f6briles et pr6sentaient des c6phal6es h l'admission, pour 3 malades la recherche des signes m6ning6s 6tait positive, 3 autres pr6sentaient des signes focaux et 5 avaient des alt6rations de la conscience. Le diagnostic provisoire alors 6tabli a 6t6 : 2 lois une MT, 2 fois une m6ningite lymphocytaire, 1 lois une m6ningite cryptococciqne et 1 fois une pneumonie. En ce qui concerne le laboratoire, les donn6es les plus marquantes ont 6t6 des leucocytes inf6rieurs h 5000/mm 3 dans 4 cas (67 %), une VS > 100 m m ?t la premiere heure dans 2 cas (33 %) et une natr6mie < 135 mEq chez 6 malades. L'isolement du BK a 6t6 obtenu ~t partir de la culture du LCR sur milieu de Lowenstein dans 4 cas (67 %) et chez les autres patients par l'examen de l'expectoration (examen direct et culture) et la biopsie ganglionnaire.

Un autre aspect important obtenu de cette 6tude est le taux 61ev6 d'alcoolisme chez nos malades. Cependant, si on prend en compte l'ensemble de notre pays, ce taux n'est pas aussi surprenant. Plus surprenant est le fait que, dans les ant6c6dents des malades, il n'y ait qu'un cas de diab~te, contrairement au concept g6n6ralement admis que le diab~te favorise l'infection tuberculeuse. Renforqant l'id6e que la m6ningite tuberculeuse est une entit6 de diagnostic difficile (17, 18, 19), notre 6tude a bien montr6 un retard significatif dans l'admission des malades, puisque 20 d'entre eux ont eu des sympt6mes pendant plus d'un mois avant leur admission ~ l'h6pital. Cependant, on doit souligner la bonne orientation du diagnostic, puisque, malgr6 toutes les difficult6s, le diagnostic provisoire de MT a 6t6 propos6 dans 59,3 % des cas, ce qui confirme bien la grande exp6rience de la tuberculose des m6decins portugais. De m~me, il convient de souligner le pourcentage 61ev6 d'isolements du BK dans le LCR.

Quant ~tl'6volution de ces six malades HIV+, 4 (67 %) sont d6c6d6s, 1 a 6t6 transf6r6 dans le coma dans un

21II~~[]~asc[] F6m

HIV2

HlVl

20-29

Fig. 3

30-39

40-49

Apropos des valeurs biologiques trouv6es, il y a peu de diff6rences avec ce qui est habituellement cit6 dans la litt6rature. I1 est seulement important de souligner le nombre significatif de cas (10 %) d'hyponatr6mie < 125 mEq. C'est, comme nous le savons, une donn6e importante dans l'6volution des infections des leptom6ninges,

788

qui conditionne l'oed6me c6r6bral et l'hypertension intracr~nienne. Un dernier mot encore sur ADA, qui, sur les 14 fois o~ elle a 6t6 dos6e dans le LCR, avait des valeurs pr6dictives et qui est un examen ~ ne jamais oublier en pr6sence d'un malade suspect d'infection m6ning6e tuberculeuse (20). Les th6rapeutiques et les r6sultats globaux m6ritent quelques demi~res consid6rations. A partir de ce qui a 6t6 6crit dans la litt6rature m6dicale et que nous avons pu confirmer, le r6sultat du traitement de la m6ningite tuberculeuse, hormis les cas des malades HIV+ et/ou des souches r6sistantes ou multir6sistantes, a moins de relation avec les sch6mas th6rapeutiques (4 ou 5 antibacillaires pendant 9 ou 12 mois) qu'avec la pr6cocit6 du traitement et l'6tat de conscience du malade ?~ ce moment (1, 2, 3, 8). Ainsi, consid6rant dans notre s6rie les malades qui ont eu une 6volution d6favorable (d6c~s ou s6quelles), il y a eu une relation statistiquement tr~s significative entre les malades en coma au moment de 1' admission et le reste de la population de patients (p < 0,01). L'gtge sup6rieur h 50 ans est aussi, pour quelques auteurs, un facteur de mauvais pronostic. Dans notre 6tude, tousles malades d6c6d6s avaient plus de 50 ans. I1 y a, dans l'6volution de la maladie, d'autres mesures thdrapeutiques qui sont d6terminantes comme la correction hydro-61ectrolytique et m6tabolique, la pr6vention et le traitement de l'oed~me c6r6bral et de l'hypertension intracr~xdenne. Malgr6 les risques connus d'infection bact6rienne et de diss6mination de M. tuberculosis, l'utilisation de shunts est, ?~notre avis, comme cela a 6t6 v6rifi6 dans notre 6tude, tr~s importante face une hydroc6phalie active. I1 convient aussi de souligner

SUMMARY

la fr6quente survenue d'effets secondaires des antibacillaires, sp6cialement les h6patites toxiques, qui, dans notre 6tude, ont 6t6 trouv6es chez 22 malades (38 %). Considdrant maintenant les malades HIV+, malgr6 le faible effectif de patients, il est possible de tirer quelques conclusions statistiquement valables, comme l'incidence de la mortalit6; la diff6rence de 5,1% chez les patients s6rondgatifs contre 66,6 % chez les HIV+ est tr6s significative (p < 0,005). Malgr6 les diverses opinions en faveur des sch6mas de 4 ou 5 m6dicaments (comme ceux du Conn's 94 et Drug 90) (6, 8) chez les malades HIV+, nos patients, suivant les recommandations de l'European Network for the Treatment of AIDS (21), ont 6t6 trait6s selon des sch6mas de 3 m6dicaments seulement - isoniazide, rifampicine et pyrazinamide - en accord avec les conclusions de ce groupe de travail, selon lesquelles l'efficacit6 th6rapeutique est 6quivalente ~ celle des traitements par 4 ou 5 antibacillaires alors que la toxicit6 h6patique et d' autres effets secondaires sont 6ventuellement moindres. Pour conclure ce travail, le d6c6s de 3 malades sur 58 HIV- ( 5 , 1 % ) est un r6sultat comparable ?~ celui des meilleures s6ries et montre bien l'importance d'un diagnostic pr6coce et d'une th6rapeutique antibacilliaire institu6e d'embl6e. En ce qui concerne les malades HIV+, les r6sultats apur6s montrent bien aussi que l'insucc~s du traitement de la MT est beaucoup plus 1i6 ~ leur condition de malades immunod6prim6s qu' aux sch6mas th6rapeutiques antituberculeux, comme le souligne l'ensemble des 6tudes consacr6es a l'infection HIV (9).

TUBERCULOSIS MENINGITIS - RETROSPECTIVE STUDY OF 11 YEARS (1983-1993) AT THE DEPARTMENT OF INFECTIOUS DISEASES OF THE SANTA MARIA HOSPITAL-LISBON

The authors carried out the present study, fully aware of the importance of tuberculosis, especially on the light of present developments in the AIDS pandemia. They analysed the clinical cases of all patients with Tuberculosis Meningitis, admitted to the Department of Infectious Diseases at the Santa Maria Hospital in Lisbon, during the period between I st January 1983 and 31~tDecember 1993, in a total of 64 patients, being 58 HIV- and 6 HIV+. They found males to be more affected. In spite of difficulties in diagnosis, 62 % of the HIV- patients were diagnosed "ab initio" as Tuberculosis Meningitis. They stress out the mortality rate of 5% of this study as one of the lowest they know and they considered that this good result depended mainly on the early diagnosis and treatment and on the patient level of conscience at the entry rather then the antituberculous drugs regimen used. The authors presumed that the bad results observed with the HIV+ patients are fundamentally conditionned by the immunodeficiency state of this patients.

Key-words : Tuberculosis - Meningitis - AIDS - Antituberculous drugs. 789

REFERENCES HARRISON'S - Principles of internal medicine. 13th volume 1. Tuberculosis. 1994 : 710-7. 2. MANDELL G.L., DOUGLAS Jr R.G., BENNET J.E. et coll. Principes and practice of infectious diseases. 1993/1994 : 2234-40. 3. M O L A V I A., LEFROCK J.L. - Tuberculosis meningitis. Med Clin N A m e r . 1985 ; 6 9 : 315-31. 4. GATELL J.M. - Controlling the emergence of tuberculosis in HIV infected patients. 10th International Conference on AIDS. Yokohama, Abstract p. 5-26. 5. GARCIA M.L. - Multiresistant M. tuberculosis, among persons living with HIV in Mexico. 10th International Conference on AIDS. Yokohama, Abstract 262C. 6. C O N N ' S - Current therapy. 1994. 7. Recent advances in chemotherapy. 18 ICC. Mycobacteria. 1993 ; 38 : 485-92. 8. H O L D I N E S S M . R . - Management of tuberculosis meningitis. Drugs. 1990 ; 39 : 224-33. 9. CHAISSON R.E., SLUTKIN G. - Tuberculosis infection and human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis. 1989 ; 159 : 96-100. i0. ELLARD G.A., HUMPHRIES M.J., GABRIEL M. et coll. Penetration of pyrazinamide into the C S F in tuberculosis meningitis. Br Med J. 1987 ; 294 : 284-5. 11. H O L D I N E S S M . R . - Clinical pharmacokinetics of the antituberculosis drugs. Clin Pharmokin. 1984 ; 9 : 511-44. 1.

790

12. HOLDINESS M.R. - Cerebrospinal fluid pharmacokinetics of the antituberculosis drugs. Clin Pharmokin. 1985 ; 10 : 532-4. 13. HOLDINESS M.R. - Neurological manifestations and toxicities of the antituberculosis drugs. Med Toxicol. 1987 ; 2 : 33-51. 14. ALVAREZ S., Mc CABE W.R. - Extrapulmonary tuberculosis revisited. A review of experience at Boston city and other hospitals. Medicine. 1984 ; 63 : 25. 15. American Thoracic Society - Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children. A m Rev Resp Dis. 1986 ; 134 : 355. 16. Editorial - Management of non-respiratory tuberculosis. Lancet. 1986 ; I : 1423. 17. N O G U E I R A J.A., CORDEIRO J., LECOUR H. - Meningite tuberculosa, 4a Jornadas de Doen~as Infecciosas, Porto, Dezembro 1985. 18. SARAIVA da CUNHA J.C. et coll. - Meningite tuberculosa do adulto. An~ilise de 36 casos. Coimbra M6dica. 1988 ; 9 : 237. 19. SOUSA R.D. - Fisiopatologia, quadro clfnico e diagn6stico da meningite tuberculosa. Rev Port D Inf. 1979 ; 2 : 229. 20. R I B E R A E., M A R T I N E Z - V A S Q U E Z J.M., O C A N A I. et coll. - Activity of adenosine deaminase in CSF for the diagnosis and follow-up of tuberculous meningitis in adults. J Inf Dis. 1987 ; 155 : 603. 21. European Network for the Treatment of AIDS 1994 - Coordinating Centre Saint-Pierre University Hospital. B-1000 Brussels (Belgium).