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Mesure des rythmes circadiens
L’Encéphale (2009) Supplément 2, S63–S67
j o u r n a l h o m e p a g e : w w w. e m - c o n s u l t e . c o m / p r o d u i t / e n c e p
Mesure des rythmes circadiens E. Haffen Service de Psychiatrie de l’Adulte - Pr Daniel Sechter, CHU de Besançon, 2, place Saint-Jacques, 25030 Besançon cedex Laboratoire de Neurosciences Cliniques et Intégratives (EA481), Université de Franche-Comté, place Leclerc, 25030 Besançon cedex
MOTS CLÉS Rythmes circadiens ; Chronotype ; Cycle veille sommeil ; Température corporelle ; Mélatonine ; Cortisol ; Gênes horloges
KEYWORDS Circadian rhythm ; Chronotype ; Awake/asleep cycle ; Body temperature ; Melatonin ; Cortisol ; Clock genes.
Résumé Les rythmes circadiens correspondent aux variations périodiques sur environ 24 heures de nombreux processus biologiques et physiologiques et sont entraînés par l’horloge interne. L’environnement est capable d’influencer les rythmes voire de les synchroniser sur une phase qui diffère de l’horloge interne, mais il existe entre ces rythmes une relation de phase spécifique. La mesure des rythmes circadiens passe par une modélisation mathématique qui permet de définir différents paramètres (amplitude, période, phase, niveau moyen ou mesor). Et pour dégager ces paramètres, il est nécessaire d’appliquer différents protocoles qui supprimeront l’impact des facteurs externes qui sont de nature à modifier la variable mesurée. Les marqueurs des rythmes circadiens sont le cycle veille/sommeil exploré par l’agenda de sommeil et l’enregistrement polysomnographique, le cycle repos/activité exploré par l’actimétrie, le chronotype, la température corporelle, la sécrétion de mélatonine avec en particulier les mesures avant l’endormissement (DMLO), la sécrétion de cortisol et l’activité des gènes horloges. Une meilleure connaissance des paramètres des rythmes circadiens, en particulier la stabilité, est indispensable pour appréhender les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent certaines pathologies psychiatriques. Abstract Circadian rhythms are periodic variations over approximately 24 hours in many biological and physiological processes and are controlled by the internal clock. The environment can influence or even synchronise rhythms over a different phase than the internal clock, although a specific phase relationship exists between the rhythms. Measuring circadian rhythms involves mathematical modelling which defines different parameters (amplitude, period phase, mean level or mesor). To identify these parameters, different protocols need to be applied which remove the impact of external factors liable to change the variable being measured. Markers of circadian rhythms are the wake/sleep cycle examined by the sleep diary and polysomnographic recording, the rest/activity cycle investigated by actimetry, chronotype, body temperature and melatonin secretion in particular with pre-sleeping measurements (DMLO), cortisol secretion and activity of clock genes. Improved knowledge of circadian rhythm parameters particularly stability is essential to understand the pathophysiological mechanisms underpinning some psychiatric diseases.
* Auteur correspondant. E-mail : [email protected] Conflits d’intérêts : none. © L’Encéphale, Paris, 2009. Tous droits réservés.
S64 A 36.6 37.0 CBT (°C)
L’organisation des rythmes circadiens repose sur la régulation et l’entraînement de l’horloge. Il existe une horloge centrale et des horloges périphériques, dont la relation de phase est complexe. L’horloge centrale est à l’interface de facteurs biologiques et de facteurs environnementaux capable de l’entraîner, comme l’alternance lumière obscurité. C’est par l’intermédiaire des cellules non visuelles de la rétine capables de capter les éléments photiques, que la mélatonine donne le temps externe aux noyaux supra-chiasmatiques. Par ailleurs, des facteurs dits socio-écologiques, comme les rythmes sociaux particulièrement importants chez l’homme, influencent également la rythmicité de l’horloge centrale. L’horloge centrale est en relation avec des horloges périphériques, et donne le temps à différents rythmes circadiens, en particulier, le cycle repos/activité, le cycle veille/sommeil, la sécrétion de diverses neuro-hormones, ou encore certains paramètres psychologiques tel que l’humeur.
E. Haffen
36.9
36.5
36.8 36.7
36.4 N=8
10
11
N=9
36.6 12
13
13
14
15
Time of day (h)
Figure 1 Effet masque de la position sur la température [5].
B 37.0
La mesure des rythmes circadiens permet de mieux comprendre l’organisation de l’horloge biologique qui contrôle l’ensemble des rythmes circadiens chez l’homme. Elle permet également de mieux déchiffrer le rôle des synchroniseurs externes dans notre organisation circadienne, avec comme objectif de mieux appréhender les pathologies qui pourraient être liées aux rythmes circadiens. La méthodologie mise en œuvre pour mesurer les rythmes suppose d’abord de définir des groupes homogènes de patients, en définissant, par exemple, leur chronotype. Il faut connaître les effets de la modélisation mathématique et prendre en compte les facteurs d’environnement qui « masquent » l’expression des rythmes endogènes. La modélisation mathématique constitue une extrapolation à partir de diverses mesures pour quelques points sur 24 heures, permettant d’obtenir une courbe. D’une ligne brisée, on aboutit ainsi à une sinusoïde permettant de définir certains paramètres rythmiques : l’acrophase (le temps écoulé jusqu’à une activité maximum) et son inverse la bathyphase, l’amplitude (correspondant à la moitié de la variation maximale du rythme considéré), le mésor (moyenne ajustée par rapport à une référence de temps), et la période, qui correspond à la répétition d’un cycle complet et qui est chez l’homme en moyenne de 24,2 heures. Enfin, l’angle de phase permet d’établir l’organisation d’un rythme par rapport à d’autres rythmes. La mesure des rythmes circadien suppose aussi de prendre en compte les effets-masques. Par exemple la mesure de la température corporelle diffère selon que le sujet est en position couchée puis passe en position debout, ou selon qu’il est en position debout puis passe en position couchée (Fig. 1). Un autre type d’effet masque met en évidence l’influence de l’absence ou de la présence de sommeil, la rythmicité de la température corporelle étant modifiée en situation de privation de sommeil, avec une réduction d’amplitude et une modification de phase (Fig. 2). De même, la variation d’exposition à la lumière entraîne des variations du rythme de l’excrétion de la mélatonine (Fig. 3).
36.8
CBT (°C)
Pourquoi mesurer les rythmes circadiens ?
With sleep
Without sleep
36.6 36.4 N = 36
N=7
36.2 16 18 20 22 24 02 04 06 08 16 18 20 22 24 02 04 06 08 Time of day (h)
Figure 2 Effet masque de la privation de sommeil sur la température [6]. C
Salivary melatonin (pg/mL)
10 Without light
8 6 4 2
N=7
With light 5000 lux
0 19
20
21
22
23
24
Time of day (h)
Figure 3 Effet masque de la lumière sur la mélatonine [13].
Différents types de protocoles sont appliqués dans ces études de mesure des rythmes, comme les protocoles de routine constante qui permettent, à partir de situations de privation de sommeil par exemple, ou dans des conditions imposées d’exposition à une même intensité lumineuse, d’appréhender l’organisation des rythmes biologiques.
Mesure des rythmes circadiens
Les paramètres étudiés Les rythmes circadiens sont étudiés à partir de différents paramètres, comme par exemple le ratio des périodes d’activité et de repos, la période des rythmes en phase de synchronisation (dite « période ψ »), la période en libre cours (ou « période τ »), l’amplitude, et la relation de phase, et ceci, en situations contrôlées en ce qui concerne l’exposition à la lumière ou à l’obscurité, ou en ce qui concerne la période de veille et de sommeil.
Marqueurs des rythmes circadiens Cycle veille/sommeil L’un des marqueurs les plus importants des rythmes circadiens est le cycle veille/sommeil. L’exploration de la vigilance montre une expression circadienne, avec deux creux et deux pics de vigilance [7]. Il s’agit d’un rythme sur 24 heures, avec une amplitude différente des creux et des pics ; il existe une période de faible vigilance en post-prandial en début d’après-midi, et une période de très faible vigilance en seconde partie de nuit, vers 4-5 h du matin, tandis que les périodes de haute vigilance se situent généralement en fin de matinée et en fin d’après-midi. L’agenda de sommeil est une mesure simple des rythmes circadiens, qui permet de repérer l’organisation temporelle du sommeil de manière subjective, donnant un aperçu de l’organisation de ces rythmes ; il faut néanmoins prendre en compte les effets-masques liés aux rythmes sociaux (l’organisation rythmique de base se « démasquant » le week-end ou lors de la période des congés lorsque l’heure de lever n’est plus fixée par des contraintes externes). Une mesure plus complexe de l’organisation du sommeil est l’enregistrement polysomnographique, qui met en évidence une organisation ultradienne des différents stades du sommeil (sommeil paradoxal, sommeil lent profond) et une organisation circadienne, puisque le sommeil lent profond (ou sommeil à ondes lentes) survient essentiellement en première partie de nuit et le sommeil paradoxal (ou « REMsleep ») en seconde partie. Le cycle veille/sommeil dépend également d’autres paramètres, comme le processus homéostatique d’accumulation de la veille, important pour déterminer le début du sommeil ou la durée totale de sommeil. Le « mid-sleep point » est un autre facteur à prendre en compte : ce point diffère avec l’âge, avec un chronotype qui se déplace vers le matin au fur et à mesure du vieillissement. Il serait néanmoins un repère assez stable de l’organisation rythmique de la veille et du sommeil.
Cycle repos/activité L’actimétrie est une méthode relativement simple d’exploration des rythmes circadiens : elle consiste à mesurer grâce à un accéléromètre l’activité, permettant de distinguer la période de repos de la période d’activité, et donc d’extrapoler les périodes de sommeil et de veille. Cette mesure de l’activité renseigne sur l’organisation rythmique circadienne. Les mesures sont réalisées pendant plusieurs jours (7 jours en moyenne).
S65
Chronotype L’évaluation du chronotype permet également d’explorer les rythmes. Il existe différentes échelles de mesure ; la plus ancienne est le Questionnaire de typologie matinale/ vespérale de Horne et Ostberg [4]. D’autres échelles ont été développées depuis, comme l’Échelle de typologie diurne [12], l’Échelle composite de matinalité [9] qui prend en compte les deux précédentes échelles, le Questionnaire de typologie circadienne [3], ou encore, plus récemment, le Questionnaire du chronotype de Munich [8]. En prenant en compte les données de ces instruments de mesure, on met en évidence que les chronotypes vespéral et matinal sont associés à des organisations circadiennes différentes de sommeil. Le chronotype est ainsi une mesure indirecte des rythmes circadiens (phénotype).
Température corporelle La température corporelle est un paramètre physiologique soumis à un rythme circadien. On observe par exemple chez des sujets déprimés, par rapport à des sujets déprimés guéris, une réduction de l’amplitude de la température et un décalage de phase. La température corporelle donne donc une idée de la modification de l’organisation des rythmes circadiens dans certaines situations pathologiques. Les rythmes de la température corporelle sont également modifiés chez les sujets souffrant de dépression saisonnière par rapport à des sujets contrôles, avec une augmentation de l’amplitude de la température corporelle et un décalage de phase en hiver par rapport à l’été.
Cortisol Le cortisol suit une rythmicité circadienne, qui peut être modifiée dans certaines situations pathologiques. On observe fréquemment un hypercorticisme chez les patients souffrant de troubles de l’humeur, constituant un effet masque par rapport à l’évaluation de l’horloge. Le décalage de phase également observé serait plus spécifique de l’altération de l’organisation des rythmes au décours d’un épisode dépressif.
Mélatonine La mélatonine constitue sans doute le meilleur exemple de mesure des rythmes biologiques. On retrouve chez les sujets déprimés, versus des témoins ou des déprimés guéris, une diminution de l’amplitude et un décalage de phase (Fig. 4). L’une des façons d’explorer la cyclicité de la sécrétion de mélatonine est de recourir aux dosages salivaires de mélatonine avant l’endormissement (19 h-22 h) en conditions contrôlées, ce qui constitue un marqueur biologique relativement fiable des rythmes circadiens. Ces dosages doivent être réalisés dans des conditions spécifiques : faible exposition à la lumière (< 5O lux = Dim light Melatonin Onset ou DLMO), posture contrôlée, activité physique contrôlée, rythme Veille/Sommeil des jours précédents contrôlé, et bien sûr absence de substances exogènes (caféine, AINS, ß-bloquants) capables de modifier la sécrétion de mélatonine.
S66
E. Haffen 100
Nuit
Guéris Témoins Déprimés
80
une activité rythmique prolongée). Ils ont observé, grâce à ces mesures, une grande variabilité inter-individuelle, mais une grande stabilité intra-individuelle des rythmes. Pour éclairer cette variabilité inter-individuelle, Brown et al. [2] ont ré-itéré ces mesures chez des sujets de chronotype matinal ou vespéral ; ils mettent en évidence que l’analyse du rythme du gène Bmal1 permet de prédire le chronotype du sujet, mais que la variabilité circadienne de l’expression des gènes est plus importante que l’amplitude des chronotypes des sujets. Ceci reflète sans doute l’importance de l’impact d’un ensemble de facteurs, dont les facteurs environnementaux, sur l’organisation des rythmes circadiens.
Amplitude diminuée
60 40 20
6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 12 Taux plasmatiques de mélatonine (pg/ml) sur 24 heures
Figure 4 Mélatonine et rythmes circadiens [10].
Conclusion
Enfin il ne faut pas oublier que les variations circadiennes de la sécrétion de mélatonine sont liées au chronotype selon une relation linéaire (Fig. 5).
La mesure des rythmes circadiens doit prendre en compte les différentes caractéristiques de ces rythmes (Tableau 1). L’exploration des périodes en libre cours nécessite des protocoles lourds (isolement temporel, désynchronisation forcée), qui laisseront peut-être la place à des procédures alternatives moins complexes à mettre en œuvre, comme la mesure des rythmes de l’expression des gènes circadiens. D’autres évaluations sont nécessaires pour caractériser les autres paramètres des rythmes : la période de synchronisation, correspondant au chronotype, avec des procédures de routine constante explorant la température corporelle, la mélatonine ou le cortisol ; la mesure de l’amplitude, avec des procédures de routine constante explorant la température corporelle, ou par des mesures plus simples telles que l’actimétrie ; l’alternance activité/repos, explorée par l’actimétrie ou les agendas de sommeil ; enfin, l’homéostasie du sommeil, mesurée soit à partir des cycles de sommeil lent profond et de sommeil paradoxal, soit à partir des ratios θ/α à l’électroencéphalogramme durant les périodes de veille. Aujourd’hui, la complexité des protocoles expérimentaux, fait qu’ils sont progressivement délaissés au profit de mesures plus simples des rythmes circadiens qui font appel à la génétique, la DLMO, au Mid-sleep point, à l’actimétrie et au chronotype ; sachant que l’exploration de la stabilité est sans doute l’un des points cruciaux dans l’exploration, en
80
MEQ score
70
Morning chronotype
60 50
Intermediate chronotype
40 Evening chronotype
30 20 19
20
21 22 23 24 DLMO time (h)
1
Figure 5 Mélatonine et rythmes circadiens [11].
Les gènes horloges La culture de fibroblastes permet d’étudier les variations circadiennes d’expression des gènes horloges. Brown et al. [1] ont mis ainsi en évidence une périodicité de 24,224,5 heures, qui décline dans le temps (seules les cellules du noyau supra-chiasmatique ont la propriété de maintenir
Tableau 1 Mesure des rythmes circadiens Caractéristiques des rythmes circadiens
Protocoles
Alternatives
Période τ (libre cours)
Isolement temporel Désynchronisation forcée
DLMO (3 jours) Gènes circadiens fibroblastes
Période ψ (synchronisation/position de phase ≈ chronotype)
Routine constante (SD/nap) T° corporelle, mélatonine, cortisol
SMP, MEQ, MCTQ, actimétrie
Amplitude
Routine constante (SD/nap) T° corporelle
Actimétrie
Activité/repos (α/ρ) Entraînement (stabilité)
Actimétrie
Agenda du sommeil
DMLO (> 7 jours)
Actimétrie (> 7 jours)
Homéostasie du sommeil (processus S)
SWA (NREMs) Activité θ/α (veille)
Mesure des rythmes circadiens chronobiologie, de l’étiopathogénie de certaines pathologies psychiatriques, dont les troubles de l’humeur.
Références [1] Brown SA, Fleury-Olela, Nagoshi E et al. The Period Length of Fibroblast Circadian Gene Expression Varies Widely among Human Individuals. PLoS Biol 2005 ; 3 (10) : e338. [2] Brown SA, Kunz D, Dumas A et al. Molecular insights into human daily behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 ; 105 (5) : 1602–1607. [3] Folkard S, Monk TH, Lobban MC. Towards a predictive test of adjustment to shift work. Ergonomics 1979 ; 22 (1) : 79-91. [4] Horne JA, Ostberg O. A self-assessment questionnaire to determine morningness-eveningness in human circadian rhythms. Int J Chronobiol. 1976 ; 4 (2) : 97-110. [5] Kräuchi K, Cajochen C, Wirz-Justice A. Thermophysiologic aspects of the three-process-model of sleepiness regulation. Clin Sports Med. 2005 ; 24 (2) : 287-300. [6] Kräuchi K, Wirz-Justice A. Circadian clues to sleep onset mechanisms. Neuropsychopharmacology 2001 ; 25 (5s) : S926.
S67 [7] Lavie P. Ultrashort sleep-waking schedule III « gates » and « forbidden zones » for sleep. Enlectroencephalogr Clin Neurophysiol. 1986 ; 63 : 414-25. [8] Roenneberg T, Wirz-Justice A, Merrow M. Life between clocks : daily temporal patterns of human chronotypes. J. Biol. Rhythms 2003 ; 18 : 80–90. [9] Smith C, Reilly C, Midkiff K. Evaluation of three circadian rhythm questionnaires with suggestions for an improved measure of morningness. J Applied Psychology 1989 ; 74 : 728-738. [10] Souêtre E, Salvati E, Belugou JL et al. Circadian rhythms in depression and recovery : evidence for blunted amplitude as the main chronobiological abnormality. Psychiatry Res. 1989 ; 28 (3) : 263-78. [11] Terman M, Terman JS. Light therapy for seasonal and nonseasonal depression : efficacy, protocol, safety, and side effects. CNS Spectr. 2005 ; 10 : 647- 663. [12] Torsvall L, Akerstedt T. A diurnal type scale. Construction, consistency and validation in shift work. Scand J Work Environ Health 1980 ; 6 (4) : 283-90. [13] Wirz-Justice A, Kräuchi K, Cajochen C et al. Evening melatonin and bright light administration induce additive phase shifts in dim light melatonin onset. J Pineal Res. 2002 ; 36 : 192-194.
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Mesure des rythmes circadiens E. Haffen Service de Psychiatrie de l’Adulte - Pr Daniel Sechter, CHU de Besançon, 2, place Saint-Jacques, 25030 Besançon cedex Laboratoire de Neurosciences Cliniques et Intégratives (EA481), Université de Franche-Comté, place Leclerc, 25030 Besançon cedex
MOTS CLÉS Rythmes circadiens ; Chronotype ; Cycle veille sommeil ; Température corporelle ; Mélatonine ; Cortisol ; Gênes horloges
KEYWORDS Circadian rhythm ; Chronotype ; Awake/asleep cycle ; Body temperature ; Melatonin ; Cortisol ; Clock genes.
Résumé Les rythmes circadiens correspondent aux variations périodiques sur environ 24 heures de nombreux processus biologiques et physiologiques et sont entraînés par l’horloge interne. L’environnement est capable d’influencer les rythmes voire de les synchroniser sur une phase qui diffère de l’horloge interne, mais il existe entre ces rythmes une relation de phase spécifique. La mesure des rythmes circadiens passe par une modélisation mathématique qui permet de définir différents paramètres (amplitude, période, phase, niveau moyen ou mesor). Et pour dégager ces paramètres, il est nécessaire d’appliquer différents protocoles qui supprimeront l’impact des facteurs externes qui sont de nature à modifier la variable mesurée. Les marqueurs des rythmes circadiens sont le cycle veille/sommeil exploré par l’agenda de sommeil et l’enregistrement polysomnographique, le cycle repos/activité exploré par l’actimétrie, le chronotype, la température corporelle, la sécrétion de mélatonine avec en particulier les mesures avant l’endormissement (DMLO), la sécrétion de cortisol et l’activité des gènes horloges. Une meilleure connaissance des paramètres des rythmes circadiens, en particulier la stabilité, est indispensable pour appréhender les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent certaines pathologies psychiatriques. Abstract Circadian rhythms are periodic variations over approximately 24 hours in many biological and physiological processes and are controlled by the internal clock. The environment can influence or even synchronise rhythms over a different phase than the internal clock, although a specific phase relationship exists between the rhythms. Measuring circadian rhythms involves mathematical modelling which defines different parameters (amplitude, period phase, mean level or mesor). To identify these parameters, different protocols need to be applied which remove the impact of external factors liable to change the variable being measured. Markers of circadian rhythms are the wake/sleep cycle examined by the sleep diary and polysomnographic recording, the rest/activity cycle investigated by actimetry, chronotype, body temperature and melatonin secretion in particular with pre-sleeping measurements (DMLO), cortisol secretion and activity of clock genes. Improved knowledge of circadian rhythm parameters particularly stability is essential to understand the pathophysiological mechanisms underpinning some psychiatric diseases.
* Auteur correspondant. E-mail : [email protected] Conflits d’intérêts : none. © L’Encéphale, Paris, 2009. Tous droits réservés.
S64 A 36.6 37.0 CBT (°C)
L’organisation des rythmes circadiens repose sur la régulation et l’entraînement de l’horloge. Il existe une horloge centrale et des horloges périphériques, dont la relation de phase est complexe. L’horloge centrale est à l’interface de facteurs biologiques et de facteurs environnementaux capable de l’entraîner, comme l’alternance lumière obscurité. C’est par l’intermédiaire des cellules non visuelles de la rétine capables de capter les éléments photiques, que la mélatonine donne le temps externe aux noyaux supra-chiasmatiques. Par ailleurs, des facteurs dits socio-écologiques, comme les rythmes sociaux particulièrement importants chez l’homme, influencent également la rythmicité de l’horloge centrale. L’horloge centrale est en relation avec des horloges périphériques, et donne le temps à différents rythmes circadiens, en particulier, le cycle repos/activité, le cycle veille/sommeil, la sécrétion de diverses neuro-hormones, ou encore certains paramètres psychologiques tel que l’humeur.
E. Haffen
36.9
36.5
36.8 36.7
36.4 N=8
10
11
N=9
36.6 12
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Time of day (h)
Figure 1 Effet masque de la position sur la température [5].
B 37.0
La mesure des rythmes circadiens permet de mieux comprendre l’organisation de l’horloge biologique qui contrôle l’ensemble des rythmes circadiens chez l’homme. Elle permet également de mieux déchiffrer le rôle des synchroniseurs externes dans notre organisation circadienne, avec comme objectif de mieux appréhender les pathologies qui pourraient être liées aux rythmes circadiens. La méthodologie mise en œuvre pour mesurer les rythmes suppose d’abord de définir des groupes homogènes de patients, en définissant, par exemple, leur chronotype. Il faut connaître les effets de la modélisation mathématique et prendre en compte les facteurs d’environnement qui « masquent » l’expression des rythmes endogènes. La modélisation mathématique constitue une extrapolation à partir de diverses mesures pour quelques points sur 24 heures, permettant d’obtenir une courbe. D’une ligne brisée, on aboutit ainsi à une sinusoïde permettant de définir certains paramètres rythmiques : l’acrophase (le temps écoulé jusqu’à une activité maximum) et son inverse la bathyphase, l’amplitude (correspondant à la moitié de la variation maximale du rythme considéré), le mésor (moyenne ajustée par rapport à une référence de temps), et la période, qui correspond à la répétition d’un cycle complet et qui est chez l’homme en moyenne de 24,2 heures. Enfin, l’angle de phase permet d’établir l’organisation d’un rythme par rapport à d’autres rythmes. La mesure des rythmes circadien suppose aussi de prendre en compte les effets-masques. Par exemple la mesure de la température corporelle diffère selon que le sujet est en position couchée puis passe en position debout, ou selon qu’il est en position debout puis passe en position couchée (Fig. 1). Un autre type d’effet masque met en évidence l’influence de l’absence ou de la présence de sommeil, la rythmicité de la température corporelle étant modifiée en situation de privation de sommeil, avec une réduction d’amplitude et une modification de phase (Fig. 2). De même, la variation d’exposition à la lumière entraîne des variations du rythme de l’excrétion de la mélatonine (Fig. 3).
36.8
CBT (°C)
Pourquoi mesurer les rythmes circadiens ?
With sleep
Without sleep
36.6 36.4 N = 36
N=7
36.2 16 18 20 22 24 02 04 06 08 16 18 20 22 24 02 04 06 08 Time of day (h)
Figure 2 Effet masque de la privation de sommeil sur la température [6]. C
Salivary melatonin (pg/mL)
10 Without light
8 6 4 2
N=7
With light 5000 lux
0 19
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Time of day (h)
Figure 3 Effet masque de la lumière sur la mélatonine [13].
Différents types de protocoles sont appliqués dans ces études de mesure des rythmes, comme les protocoles de routine constante qui permettent, à partir de situations de privation de sommeil par exemple, ou dans des conditions imposées d’exposition à une même intensité lumineuse, d’appréhender l’organisation des rythmes biologiques.
Mesure des rythmes circadiens
Les paramètres étudiés Les rythmes circadiens sont étudiés à partir de différents paramètres, comme par exemple le ratio des périodes d’activité et de repos, la période des rythmes en phase de synchronisation (dite « période ψ »), la période en libre cours (ou « période τ »), l’amplitude, et la relation de phase, et ceci, en situations contrôlées en ce qui concerne l’exposition à la lumière ou à l’obscurité, ou en ce qui concerne la période de veille et de sommeil.
Marqueurs des rythmes circadiens Cycle veille/sommeil L’un des marqueurs les plus importants des rythmes circadiens est le cycle veille/sommeil. L’exploration de la vigilance montre une expression circadienne, avec deux creux et deux pics de vigilance [7]. Il s’agit d’un rythme sur 24 heures, avec une amplitude différente des creux et des pics ; il existe une période de faible vigilance en post-prandial en début d’après-midi, et une période de très faible vigilance en seconde partie de nuit, vers 4-5 h du matin, tandis que les périodes de haute vigilance se situent généralement en fin de matinée et en fin d’après-midi. L’agenda de sommeil est une mesure simple des rythmes circadiens, qui permet de repérer l’organisation temporelle du sommeil de manière subjective, donnant un aperçu de l’organisation de ces rythmes ; il faut néanmoins prendre en compte les effets-masques liés aux rythmes sociaux (l’organisation rythmique de base se « démasquant » le week-end ou lors de la période des congés lorsque l’heure de lever n’est plus fixée par des contraintes externes). Une mesure plus complexe de l’organisation du sommeil est l’enregistrement polysomnographique, qui met en évidence une organisation ultradienne des différents stades du sommeil (sommeil paradoxal, sommeil lent profond) et une organisation circadienne, puisque le sommeil lent profond (ou sommeil à ondes lentes) survient essentiellement en première partie de nuit et le sommeil paradoxal (ou « REMsleep ») en seconde partie. Le cycle veille/sommeil dépend également d’autres paramètres, comme le processus homéostatique d’accumulation de la veille, important pour déterminer le début du sommeil ou la durée totale de sommeil. Le « mid-sleep point » est un autre facteur à prendre en compte : ce point diffère avec l’âge, avec un chronotype qui se déplace vers le matin au fur et à mesure du vieillissement. Il serait néanmoins un repère assez stable de l’organisation rythmique de la veille et du sommeil.
Cycle repos/activité L’actimétrie est une méthode relativement simple d’exploration des rythmes circadiens : elle consiste à mesurer grâce à un accéléromètre l’activité, permettant de distinguer la période de repos de la période d’activité, et donc d’extrapoler les périodes de sommeil et de veille. Cette mesure de l’activité renseigne sur l’organisation rythmique circadienne. Les mesures sont réalisées pendant plusieurs jours (7 jours en moyenne).
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Chronotype L’évaluation du chronotype permet également d’explorer les rythmes. Il existe différentes échelles de mesure ; la plus ancienne est le Questionnaire de typologie matinale/ vespérale de Horne et Ostberg [4]. D’autres échelles ont été développées depuis, comme l’Échelle de typologie diurne [12], l’Échelle composite de matinalité [9] qui prend en compte les deux précédentes échelles, le Questionnaire de typologie circadienne [3], ou encore, plus récemment, le Questionnaire du chronotype de Munich [8]. En prenant en compte les données de ces instruments de mesure, on met en évidence que les chronotypes vespéral et matinal sont associés à des organisations circadiennes différentes de sommeil. Le chronotype est ainsi une mesure indirecte des rythmes circadiens (phénotype).
Température corporelle La température corporelle est un paramètre physiologique soumis à un rythme circadien. On observe par exemple chez des sujets déprimés, par rapport à des sujets déprimés guéris, une réduction de l’amplitude de la température et un décalage de phase. La température corporelle donne donc une idée de la modification de l’organisation des rythmes circadiens dans certaines situations pathologiques. Les rythmes de la température corporelle sont également modifiés chez les sujets souffrant de dépression saisonnière par rapport à des sujets contrôles, avec une augmentation de l’amplitude de la température corporelle et un décalage de phase en hiver par rapport à l’été.
Cortisol Le cortisol suit une rythmicité circadienne, qui peut être modifiée dans certaines situations pathologiques. On observe fréquemment un hypercorticisme chez les patients souffrant de troubles de l’humeur, constituant un effet masque par rapport à l’évaluation de l’horloge. Le décalage de phase également observé serait plus spécifique de l’altération de l’organisation des rythmes au décours d’un épisode dépressif.
Mélatonine La mélatonine constitue sans doute le meilleur exemple de mesure des rythmes biologiques. On retrouve chez les sujets déprimés, versus des témoins ou des déprimés guéris, une diminution de l’amplitude et un décalage de phase (Fig. 4). L’une des façons d’explorer la cyclicité de la sécrétion de mélatonine est de recourir aux dosages salivaires de mélatonine avant l’endormissement (19 h-22 h) en conditions contrôlées, ce qui constitue un marqueur biologique relativement fiable des rythmes circadiens. Ces dosages doivent être réalisés dans des conditions spécifiques : faible exposition à la lumière (< 5O lux = Dim light Melatonin Onset ou DLMO), posture contrôlée, activité physique contrôlée, rythme Veille/Sommeil des jours précédents contrôlé, et bien sûr absence de substances exogènes (caféine, AINS, ß-bloquants) capables de modifier la sécrétion de mélatonine.
S66
E. Haffen 100
Nuit
Guéris Témoins Déprimés
80
une activité rythmique prolongée). Ils ont observé, grâce à ces mesures, une grande variabilité inter-individuelle, mais une grande stabilité intra-individuelle des rythmes. Pour éclairer cette variabilité inter-individuelle, Brown et al. [2] ont ré-itéré ces mesures chez des sujets de chronotype matinal ou vespéral ; ils mettent en évidence que l’analyse du rythme du gène Bmal1 permet de prédire le chronotype du sujet, mais que la variabilité circadienne de l’expression des gènes est plus importante que l’amplitude des chronotypes des sujets. Ceci reflète sans doute l’importance de l’impact d’un ensemble de facteurs, dont les facteurs environnementaux, sur l’organisation des rythmes circadiens.
Amplitude diminuée
60 40 20
6 9 12 15 18 21 24 3 6 9 12 Taux plasmatiques de mélatonine (pg/ml) sur 24 heures
Figure 4 Mélatonine et rythmes circadiens [10].
Conclusion
Enfin il ne faut pas oublier que les variations circadiennes de la sécrétion de mélatonine sont liées au chronotype selon une relation linéaire (Fig. 5).
La mesure des rythmes circadiens doit prendre en compte les différentes caractéristiques de ces rythmes (Tableau 1). L’exploration des périodes en libre cours nécessite des protocoles lourds (isolement temporel, désynchronisation forcée), qui laisseront peut-être la place à des procédures alternatives moins complexes à mettre en œuvre, comme la mesure des rythmes de l’expression des gènes circadiens. D’autres évaluations sont nécessaires pour caractériser les autres paramètres des rythmes : la période de synchronisation, correspondant au chronotype, avec des procédures de routine constante explorant la température corporelle, la mélatonine ou le cortisol ; la mesure de l’amplitude, avec des procédures de routine constante explorant la température corporelle, ou par des mesures plus simples telles que l’actimétrie ; l’alternance activité/repos, explorée par l’actimétrie ou les agendas de sommeil ; enfin, l’homéostasie du sommeil, mesurée soit à partir des cycles de sommeil lent profond et de sommeil paradoxal, soit à partir des ratios θ/α à l’électroencéphalogramme durant les périodes de veille. Aujourd’hui, la complexité des protocoles expérimentaux, fait qu’ils sont progressivement délaissés au profit de mesures plus simples des rythmes circadiens qui font appel à la génétique, la DLMO, au Mid-sleep point, à l’actimétrie et au chronotype ; sachant que l’exploration de la stabilité est sans doute l’un des points cruciaux dans l’exploration, en
80
MEQ score
70
Morning chronotype
60 50
Intermediate chronotype
40 Evening chronotype
30 20 19
20
21 22 23 24 DLMO time (h)
1
Figure 5 Mélatonine et rythmes circadiens [11].
Les gènes horloges La culture de fibroblastes permet d’étudier les variations circadiennes d’expression des gènes horloges. Brown et al. [1] ont mis ainsi en évidence une périodicité de 24,224,5 heures, qui décline dans le temps (seules les cellules du noyau supra-chiasmatique ont la propriété de maintenir
Tableau 1 Mesure des rythmes circadiens Caractéristiques des rythmes circadiens
Protocoles
Alternatives
Période τ (libre cours)
Isolement temporel Désynchronisation forcée
DLMO (3 jours) Gènes circadiens fibroblastes
Période ψ (synchronisation/position de phase ≈ chronotype)
Routine constante (SD/nap) T° corporelle, mélatonine, cortisol
SMP, MEQ, MCTQ, actimétrie
Amplitude
Routine constante (SD/nap) T° corporelle
Actimétrie
Activité/repos (α/ρ) Entraînement (stabilité)
Actimétrie
Agenda du sommeil
DMLO (> 7 jours)
Actimétrie (> 7 jours)
Homéostasie du sommeil (processus S)
SWA (NREMs) Activité θ/α (veille)
Mesure des rythmes circadiens chronobiologie, de l’étiopathogénie de certaines pathologies psychiatriques, dont les troubles de l’humeur.
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