Microangiopathie thrombotique et cancer

G Model

NEPHRO-976; No. of Pages 9 Ne´phrologie & The´rapeutique xxx (2017) xxx–xxx

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Revue ge´ne´rale/Mise au point

Microangiopathie thrombotique et cancer Thrombotic microangiopathy and cancer Rania Kheder El-Fekih a, Cle´ment Deltombe b, Hassan Izzedine c,* a

Service de ne´phrologie, hoˆpital de La Rabta, La Rabta, 1007 Tunis, Tunisie Service de ne´phrologie, immunologie clinique, transplantation, CHU Hoˆtel-Dieu, Place Alexis-Ricordeau, 44000 Nantes, France c Clinique internationale du Parc Monceau, 21, rue de Chazelles, 75017 Paris, France b

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article : Rec¸u le 26 novembre 2016 Accepte´ le 5 janvier 2017 Mots cle´s : Anti-VEGF Gemcitabine Greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques Microangiopathie thrombotique Mitomycine C Plasmaphe´re`se

Keywords: Anti-VEGF Gemcitabine Hematopoietic stem cell transplant Mitomycin C Thrombotic microangiopathy Plasmapheresis

R E´ S U M E´

La microangiopathie thrombotique (MAT) est un ensemble de troubles caracte´rise´s par une ane´mie he´molytique me´canique avec thrombope´nie. Il s’y associe des le´sions ische´miques d’organe de se´ve´rite´ variable, potentiellement mortelle, touchant le plus souvent les reins et le cerveau avec, a` l’histologie, une microvasculopathie occlusive disse´mine´e. La MAT repre´sente 15 % des insuffisances re´nales aigue¨s en oncologie, principalement en raison de l’introduction, au cours de la dernie`re de´cennie, d’agents antiangioge´niques. Elle est plus rarement induite par le cancer lui-meˆme. La MAT d’origine iatroge`ne peut eˆtre classe´e en 2 types : la MAT de type I, secondaire a` la chimiothe´rapie (mitomycine C, gemcitabine), expose a` une le´sion re´nale chronique dose-de´pendante ainsi qu’a` une augmentation de la morbimortalite´ ; la MAT de type II, secondaire aux agents anti-angioge´niques, entraıˆne une atteinte re´nale dose-inde´pendante et la re´cupe´ration fonctionnelle re´nale est habituelle a` l’arreˆt du me´dicament. Il n’existe pas d’essai controˆle´ randomise´ e´tudiant la MAT iatroge`ne et de´finissant une conduite de type evidence-based medicine pour sa prise en charge. Cependant, l’e´tude des voies d’activation du comple´ment et des facteurs de re´gulation a permis de comprendre les me´canismes des le´sions endothe´liales. De ce fait, la tendance actuelle inclut l’utilisation d’agents immunosuppresseurs au cours d’une MAT re´cidivante ou re´fractaire a` la plasmaphe´re`se.

C 2017 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

A B S T R A C T

Thrombotic microangiopathy (TMA) is a group of disorders characterized by mechanical hemolytic anemia with thrombocytopenia and an ischemic organic lesion of variable and potentially fatal importance affecting mostly the kidneys and the brain with histologically a disseminated and occlusive microvasculopathy. The incidence of TMA represents 15% of acute kidney failure in oncological setting, largely due to the introduction of anti-angiogenic agents over the past decade. It may be more rarely related to cancer itself. The iatrogenic TMA can be classified into 2 types: The type I, secondary to chemotherapy (mitomycin C, gemcitabine), exposes to a chronic dose-dependent renal injury as well as an increase in morbidity and mortality; iatrogenic type II, secondary to anti-angiogenic agents’, results in a dose-independent renal involvement and renal functional recovery is usual when the drug is discontinued. There is no randomized controlled trial to establish EBM-type management in TMA support. However, complement activation pathways and regulatory factors analyses allowed us to understand the mechanisms of endothelial lesions. As a result, the current trend includes the use of immunosuppressive agents in recurrent or plasmapheresis-refractory MAT.

C 2017 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (H. Izzedine). http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2017.01.023 C 2017 Socie ´ te´ francophone de ne´phrologie, dialyse et transplantation. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. 1769-7255/

Pour citer cet article : Kheder El-Fekih R, et al. Microangiopathie thrombotique et cancer. Ne´phrol ther (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.nephro.2017.01.023

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1. Introduction Divers types d’atteintes re´nales peuvent jalonner le parcours d’un patient traite´ pour un cancer, et en particulier l’insuffisance re´nale aigue¨ (IRA) dont la pre´valence est plus e´leve´e lors de la 1re anne´e du diagnostic du cancer (18 %) compare´e a` la population ge´ne´rale (0,1 %) [1], et qui constitue un facteur de mortalite´ [2,3]. La microangiopathie thrombotique (MAT) repre´sente l’une des causes classiques de l’IRA « oncologique ». Elle traduit un ensemble de troubles caracte´rise´s par une thrombose microvasculaire disse´mine´e, une ane´mie he´molytique me´canique associe´e a` une thrombocytope´nie et des le´sions ische´miques d’organes touchant le plus souvent les reins et le cerveau. La MAT (ou plutoˆt les MAT) survenant dans un contexte de cancer peut eˆtre d’origine parane´oplasique ou eˆtre une complication de son traitement. L’e´mergence de plusieurs nouveaux me´dicaments dans l’arsenal the´rapeutique oncologique a mis en lumie`re plusieurs nouveaux facteurs de´clenchants de MAT, complication jusqu’alors rare. Cette revue couvre les connaissances actuelles (causes, pathogene`se, prise en charge) des MAT chez le patient suivi en oncologie.

2. Historique, diagnostic et classification de la MAT Le terme d’ane´mie he´molytique microangiopathique a e´te´ utilise´ pour la 1re fois par Brain et al. en 1962, sur la base « de thrombi granulaires ou amorphes e´osinophiles intra-capillaires et intra-arte´riolaires re´duisant la lumie`re des vaisseaux sanguins, conduisant a` la destruction me´canique des globules rouges par cisaillement intra-luminal a` l’origine de globules rouges fragmente´s comme e´toile´es, triangles, ou en casque » [4]. Dans leur se´rie de 25 patients, les diffe´rentes causes de l’ane´mie he´molytique microangiopathique e´taient le purpura thrombotique thrombocytope´nique, l’hypertension maligne, la maladie re´nale aigue¨ et les carcinomes me´tastatiques. En 1979, Antman et al. ont souleve´ l’hypothe`se que l’he´molyse et la thrombocytope´nie e´taient principalement cause´es par l’obstruction me´canique de la lumie`re vasculaire par les emboles de cellules tumorales, meˆme en l’absence d’anomalies de la coagulation [5]. Chez le patient cance´reux, l’association thrombope´nie et he´molyse peut relever de plusieurs me´canismes comme, par exemple, le sepsis, la coagulation intravasculaire disse´mine´e, l’envahissement me´dullaire et la MAT. L’envahissement me´dullaire par un carcinome me´tastatique ou un lymphome peut conduire a` une thrombope´nie et une ane´mie he´molytique me´canique [6–8]. Il est de ce fait important de garder a` l’esprit la biopsie osseuse, notamment chez les patients ayant des ante´ce´dents de cancer, y compris ceux qui semblent eˆtre en re´mission comple`te et qui pre´sentent un tableau d’ane´mie he´molytique + thrombope´nie [9]. L’ane´mie associe´e a` la thrombope´nie peut e´galement poser un proble`me diagnostique en raison, d’une part, de la mye´lotoxicite´ de la chimiothe´rapie responsable de cytope´nie [10–14] et, d’autre part, d’un tableau re´nal isole´ sans anomalies he´matologiques [10,12]. Ainsi, le diagnostic de MAT repose sur la pre´sence de la thrombose microvasculaire, la destruction des globules rouges et la consommation de plaquettes. Blake-Haskins et al. ont propose´ une classification en grades de la MAT, re´sume´e dans le Tableau 1 [15]. Au cours de la dernie`re de´cennie, l’incidence de la MAT a atteint 15 % des IRA dans ce contexte, principalement en raison de l’introduction d’agents anti-VEGF [10,15,16]. Le syndrome clinicobiologique de la MAT est re´sume´ par la pentade classique : ane´mie he´molytique (haptoglobine basse, taux de LDH e´leve´, re´ticulocytose, hyperbilirubine´mie indirecte), me´canique (schizocytes),

Tableau 1 Classification NCI de la microangiopathie thrombotique. GradesMicroangiopathie thrombotique 1 2 3

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Schizocytose ( 5 %) sans conse´quences cliniques Ane´mie microangiopathique (schistoscytose, baisse Hb de 1 g/dL) et insuffisance re´nale le´ge`re (grade 1) Anomalies biologiques (ane´mie microangiopathique + thrombope´nie de grade 4) avec conse´quences cliniques (insuffisance re´nale mode´re´e, pe´te´chie) Conse´quences potentiellement mortelles (he´morragie du SNC, thrombose/embolie, insuffisance re´nale. . .) Ane´mie microangiopathique + he´morragie cliniquement significative ou insuffisance re´nale ne´cessitant une intervention De´ce`s

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010) US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute http://evs.nci.nih.gov/ftp1/ CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_57.pdf.

thrombocytope´nie, fie`vre, insuffisance re´nale rapidement progressive et de´ficit neurologique [17]. La fie`vre appartient a` la description classique du purpura thrombotique thrombocytope´nique et est que tre`s rarement retrouve´e dans les cas de MAT re´nale. Il s’y associe une prote´inurie, une e´le´vation de la cre´atinine´mie et, de manie`re quasi constante, une hypertension arte´rielle (HTA) [10,11,18]. Dans la se´rie de Humphreys et al., une HTA de novo ou exacerbe´e e´tait une caracte´ristique importante dans la MAT induite par la gemcitabine. Cette HTA pre´ce`de souvent le diagnostic de MAT [12], et sa se´ve´rite´ est corre´le´e a` un mauvais pronostic [19]. L’HTA de la MAT serait due a` une ische´mie glome´rulaire provoque´e par une obstruction capillaire microvasculaire entraıˆnant l’activation du syste`me re´nine-angiotensinealdoste´rone [20]. Un retard diagnostique et/ou de prise en charge de la MAT expose a` des complications syste´miques a` types de de´tresse respiratoire aigue¨ et/ou de convulsion dont la mortalite´ est importante [18], de cardiomyopathie/myocardite [21] ou d’IRC hypertensive a` plus long terme [19].

3. La MAT, une le´sion endothe´liale vasculaire et glome´rulaire Le tableau clinico-biologique permet le plus souvent de poser le diagnostic de MAT. Cependant, la de´finition de la MAT est histologique. Ainsi, dans les formes atypiques, la biopsie re´nale, preuve formelle de la MAT, peut eˆtre d’un grand apport malgre´ son caracte`re invasif chez ces patients a` risque he´morragique (thrombope´nie, alte´ration se´ve`re de l’e´tat ge´ne´ral, de´se´quilibre tensionnel) [11,18]. Les caracte´ristiques histopathologiques sont la thrombose arte´riolaire ou des capillaires glome´rulaires, la me´sangiolyse, Le de´doublement des membranes basales, le gonflement des cellules endothe´liales glome´rulaires et les le´sions tubulaires avec fibrose interstitielle [22]. Les arte´rioles et les petites arte`res e´tant occluses par les thrombus hyalins e´osinophiles contenant de la fibrine et des agre´gats plaquettaires [23]. L’e´tude en immunofluorescence est ge´ne´ralement ne´gative pour le de´poˆt de complexes immuns, mais la fibrine est souvent vue dans les thrombi glome´rulaires et arte´riolaires. La pre´sence de quelques de´poˆts d’immunoglobulines et de la fraction C3 du comple´ment n’est pas rare [24,25]. La microscopie e´lectronique re´ve`le des le´sions endothe´liales avec un gonflement cellulaire, une perte de fenestration dans les cas be´nins, une se´paration de l’endothe´lium de la membrane basale glome´rulaire par un mate´riel « floconneux » [24,26], pie´geant des fragments de globules rouges ou d’autres types cellulaires obstruant partiellement ou comple`tement la lumie`re du capillaire glome´rulaire. Le me´sangium peut e´galement eˆtre œde´mateux, apparaissant « floconneux » [24]. La plupart des cas

Pour citer cet article : Kheder El-Fekih R, et al. Microangiopathie thrombotique et cancer. Ne´phrol ther (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.nephro.2017.01.023

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de MAT montrent un certain degre´ de fusion des pieds des podocytes [24,25]. Il a e´te´ rapporte´ la pre´sence de gros nodules parame´sangiaux avec ou sans positivite´ IgA au cours de MAT induite par le be´vacizumab [27]. L’histologie re´nale ne permet malheureusement pas de distinguer formellement les diffe´rents types de MAT e´voque´s. Ne´anmoins, l’atteinte glome´rulaire exclusive est constante au cours de la MAT induite par les agents antiangioge´niques, alors que celle provoque´e par la chimiothe´rapie cytotoxique est plus volontiers arte´riolaire et glome´rulaire [10].

4. Les MAT au cours du cancer Diffe´rents me´canismes de MAT sont possibles chez le patient d’oncologie recevant un traitement anticance´reux (Tableau 2) [7,10–13,16,18,28–36] :  la MAT iatroge`ne, par cytotoxiques (type I) ou par les inhibiteurs du facteur de croissance de l’endothe´lium vasculaire (VEGF) et/ ou de son recepteur (VEGFR) (type II) [10,15,29,30,38,39]. Des cas de MAT ont e´galement e´te´ rapporte´s avec les inhibiteurs du prote´asome [40,41] et les immunotoxines [42,49] ;  la MAT au cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques (GCSH) [11,18,30,31] ;  la MAT parane´oplasique. Il serait inte´ressant de de´terminer s’il existe un terrain ge´ne´tique pre´disposant a` l’une ou l’autre forme de MAT chez ces patients [10], a` savoir une dysre´gulation du comple´ment. Ne´anmoins, l’absence d’anomalies ge´ne´tiques du comple´ment n’exclut pas le fait que les patients aient une activation transitoire du comple´ment qui contribue a` la MAT dans le contexte de cancer. En effet, les me´dicaments inhibant la voie alterne du comple´ment (anticorps monoclonal ciblant la fraction C5 du comple´ment, e´culizumab) ont montre´ une certaine efficacite´ dans un petit nombre de MAT au cours des GCSH [30,31,50–52] et dans des cas de MAT associe´e a` la gemcitabine [53–57]. Une attention plus particulie`re doit eˆtre porte´e a` l’effet be´ne´fique potentiel de ces the´rapies dans le cadre des MAT iatroge`nes au cours du cancer.

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5. La MAT d’origine iatroge`ne 5.1. MAT induite par la chimiothe´rapie cytotoxique (type I) Le me´canisme de la MAT induite par les cytotoxiques n’est pas clair. Ne´anmoins, deux me´canismes sont e´voque´s : l’hypothe`se d’une re´action immune aigue¨ et celle d’une toxicite´ chronique dose-de´pendante. La MAT aigue¨ pre´sume´e immunologique a e´te´ rapporte´e avec l’oxaliplatine [58]. En effet, il a e´te´ documente´ des anticorps anti-plaquettes, oxaliplatine-de´pendants chez des patients ayant une thrombope´nie aigue¨ induite par l’oxaliplatine [59]. Cependant, cette forme de MAT de type I est habituellement lie´e a` la dose cumule´e du me´dicament et peut ne se manifester que plusieurs mois apre`s la fin du traitement. Il s’agit d’une MAT habituellement re´fractaire au traitement standard [10] et survient chez des patients en re´ponse the´rapeutique ou en re´mission du cancer, a` la diffe´rence des patients avec une MAT survenant lors d’une ne´oplasie disse´mine´e [10]. 5.2. Mitomycine C La mitomycine C e´tait pre´ce´demment largement utilise´e pour le traitement des ade´nocarcinomes (estomac, pancre´as, coˆlon et sein) et le carcinome e´pidermoı¨de de l’anus [16]. La mitomycine C a e´te´ la 1re mole´cule de chimiothe´rapie reconnue pour induire une MAT, avec une mortalite´ de 75 % (l’insuffisance re´nale limitant les choix the´rapeutiques, e´volutivite´ du cancer, etc.) [10]. L’effet secondaire se produit ge´ne´ralement apre`s 6 mois d’exposition au me´dicament et est dose-de´pendante [30,38,39]. Le risque augmente significativement lorsque la dose cumule´e de´passe 30–40 mg/m2. L’incidence de MAT chez les patients traite´s par mitomycine C est de 2 a` 28 % respectivement pour les patients recevant 50 et > 70 mg/m2. La le´sion directe des cellules endothe´liales joue probablement un roˆle central [60–63]. 5.3. Gemcitabine Par rapport a` la mitomycine C, la gemcitabine, plus re´cemment utilise´e au cours de divers cancers solides, des sarcomes et lymphomes [10,12,26], est a` l’origine d’une incidence de MAT

Tableau 2 Microangiopathie thrombotique (MAT) et cancer (d’apre`s [7,10–13,16,18,28–36]). Parame`tres

MAT type I

MAT type II

MAT GCSH

MAT du cancer

Agents et facteurs de risque

Gemcitabine Mitomycine C Cisplatine Doxorubicine liposomale pe´gyle´e Ble´omycine, 5-Fluoruracil Doce´taxel/trastuzumab Daunorubicine/cytarabine Dose-de´pendant ; 6–12 mois Le´sions permanentes, re´fractaires a` la plasmaphe´re`se IRC et mortalite´ e´leve´e (jusqu’a` 75 % a` 4 mois)

Ligand : be´vacizumab, aflibercept ITK : sunitinib, sorafe´nib, ce´drinab, brivanib, pazopanib, vande´tanib

Irradiation corporelle totale, chimiothe´rapie d’induction, GVH, anticalcineurines, infection virale, sex mismatched donor

Cancers me´tastatiques, ADK se´cre´teur de mucine

Inde´pendant de la dose ; a` tout moment Re´cupe´ration a` l’arreˆt du me´dicament Re´introduction possible

En moyenne 3 mois postgreffe (1 mois a` anne´es) Souvent re´fractaire a` la plasmaphe´re`se

Souvent syste´mique (manifestations he´matologiques, œde`me pulmonaire, de´tresse respiratoire) Arte´riolaire et glome´rulaire

Souvent limite´e au rein

Syste´mique ou limite´e au rein

Glome´rulaire

Arte´riolaire et glome´rulaire

Relatif a` la progression de la maladie Re´fractaire ou re´ponse transitoire au traitement (plasmaphe´re`se, chimiothe´rapie) Pronostic re´serve´ Mime PTT  CIVD Syste´mique (manifestations he´matologiques, leuko-e´rythroblastose) Peu d’atteinte re´nale Emboles tumoraux dans les vaisseaux

De´lai de survenue E´volution

Atteinte d’organe

Histologie

ITK : inhibiteur tyrosine kinase ; GVH : greffon contre hoˆte ; AGK : ade´nocarcinome ; IRC : insuffisance re´nale chronique ; PTT : purpura thrombotique thrombocytope´nique ; CIVD : coagulopathie intravasculaire disse´mine´e

Pour citer cet article : Kheder El-Fekih R, et al. Microangiopathie thrombotique et cancer. Ne´phrol ther (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.nephro.2017.01.023

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beaucoup plus faible (0,015 % a` 0,4 % ou a` 2 %), mais avec une morbi-mortalite´ identique [10,12,13,16,64,65]. La MAT survient apre`s une dure´e me´diane de traitement de 5,8 mois (la plupart des patients de´veloppant la MAT un a` deux mois apre`s la dernie`re infusion) et apre`s une dose cumule´e me´diane de 20 g/m2 (de 2,5 a` 48 g/m2) [10,12], mais a e´te´ e´galement rapporte´e apre`s une exposition minimale [16]. La mortalite´ peut atteindre 60 % [10,26,60,62]. Glezerman et al. rapportent une synergie de toxicite´ chez les patients pre´ce´demment traite´s par la mitomycine C [65]. Un de´se´quilibre tensionnel semble annoncer la MAT dans cette population ne´cessitant un arreˆt primordial du me´dicament [10,12,13,16,65]. La se´rie de MAT associe´e a` la gemcitabine du Memorial Sloan Kettering rapporte une IRC terminale chez un quart des patients et une re´cupe´ration re´nale partielle ou comple`te chez les autres [65]. Bien que la MAT induite par la gemcitabine soit typiquement dose-de´pendante, il existe des cas de MAT aigue¨ survenant apre`s la premie`re ou la deuxie`me perfusion [66]. En effet, la gemcitabine peut endommager directement les cellules endothe´liales a` l’origine d’une agre´gation plaquettaire et d’une he´molyse intravasculaire [54] en raison de l’activation non controˆle´e de la voie alterne du comple´ment conduisant a` une augmentation du complexe terminal d’attaque membranaire donnant lieu a` l’activation des cellules endothe´liales. Il s’en suit une activation des monocytes, des neutrophiles, et une activation et agre´gation des plaquettes.

sugge´rant une re´versibilite´ au moins partielle [25]. Les auteurs ont e´galement de´montre´ les meˆmes le´sions sur des souris chez lesquelles le ge`ne du VEGF a e´te´ spe´cifiquement invalide´ au niveau podocytaire. Il a e´te´ propose´ que l’inhibition du VEGF dans la microvascularisation glome´rulaire empeˆche la formation et le maintien d’un endothe´lium sain et fenestre´. Sans une signalisation active du VEGF, l’endothe´lium est compromis, conduisant a` la perte de l’inte´grite´ de la barrie`re de filtration glome´rulaire [25]. Par ailleurs, le VEGF est e´galement exprime´e au niveau tubulaire, expliquant peut-eˆtre les le´sions de ne´crose tubulaire aigue¨ fre´quemment rencontre´es au cours de la MAT [75].

7. Les autres mole´cules responsables de MAT 7.1. Imatinib Le cas d’une femme aˆge´e de 22 ans atteinte d’un syndrome hypere´osinophilique ayant de´veloppe´ une MAT durant l’administration d’imatinib a e´te´ rapporte´. L’activite´ d’ADAMTS13 e´tait infe´rieure a` la normale. Il y a eu une e´le´vation marque´e du taux d’inhibiteurs d’ADAMTS13, traite´e par e´change plasmatique et he´modialyse, conduisant a` une re´cupe´ration he´matologique mais avec une insuffisance re´nale persistante [81]. Le caracte`re iatroge´nique de cette MAT n’est pas clairement e´tabli du fait de la pre´sence de causes confondantes.

5.4. Autres agents cytotoxiques 7.2. Inhibiteurs de prote´asome Les autres agents chimiothe´rapeutiques implique´s dans la survenue d’une MAT sont le 5-fluorouracile, la ble´omycine, le cisplatine, oxaliplatine, la cytosine arabinoside, la daunomycine, la de´soxycoformycine, l’estramustine et le me´thyl-CCNU [30,38,39,67,68]. Le cisplatine est mieux connu pour sa toxicite´ tubulaire sous la forme d’une NTA, mais une MAT peut se produire, en particulier au cours de l’association cisplatine + ble´omycine [10,16,69].

6. La MAT induite par les agents anti-angioge´niques (type II) Le ciblage de la voie du VEGF a e´te´ une re´volution dans la prise en charge the´rapeutique des patients cance´reux. Les agents anti-VEGF comprenant des anticorps dirige´s contre le VEGF (be´vacizumab, Avastin1), des re´cepteurs solubles (VEGF Trap, aflibercept) et des inhibiteurs tyrosines kinases des re´cepteurs du VEGF (VEGFR-1,-2, 3 ; sunitinib, sorafe´nib, pazopanib, axitinib. . .) [10,70–73]. Les agents anti-VEGF sont responsables d’HTA (deux tiers des patients) et de prote´inurie (un tiers des patients), parfois conside´re´s comme marqueurs cliniques d’efficacite´ the´rapeutique [64–74]. Plusieurs agents anti-VEGF, comme le be´vacizumab [25], le sunitinib [75,76] et l’aflibercept [77], ont e´te´ associe´s a` la MAT, ce qui sugge`re un effet classe potentiel. En re´alite´, tous les agents antiVEGF sont susceptibles d’induire une MAT [10,78]. Dans une e´tude portant sur 100 cas de biopsies re´nales au cours d’un traitement par des agents anti-VEGF, la MAT repre´sentait 71 % des cas et e´tait secondaire a` l’utilisation des ligands (be´vacizumab, aflibercept) dans 80 % des cas [79]. Le VEGF est directement implique´ dans le maintien de la barrie`re de filtration glome´rulaire (et d’autres e´pithe´liums feneˆtre´s tels que le plexus choroı¨de et le tube digestif), et un me´canisme de MAT a e´te´ e´le´gamment de´montre´ dans un mode`le animal [10,25,80]. Eremina et al. ont de´crit six cas de MAT histologiquement prouve´s apre`s administration de be´vacizumab. Apre`s arreˆt du traitement, une ame´lioration de la fonction re´nale a e´te´ observe´e,

Le prote´asome est un complexe prote´ique cytoplasmique qui de´grade la prote´ine ubiquitine. Les inhibiteurs du prote´asome (borte´zomib, Velcade1 ; carfilzomib, Kyprolis1) sont utilise´s dans le traitement du mye´lome multiple [82]. Le borte´zomib inhibe de fac¸on re´versible la sous-unite´ 26S du prote´asome, alors que le carfilzomib, un me´dicament de deuxie`me ge´ne´ration, se lie de manie`re irre´versible a` la sous-unite´ 20S [82]. Les essais cliniques initiaux avec le borte´zomib ne signalaient pas les le´sions re´nales, mais les essais avec le carfilzomib rapportent une IRA chez environ 25 % des patients [40,82]. Les donne´es re´nales histologiques sont tre`s limite´es, avec des cas de MAT et de ne´phrite interstitielle aigue¨ [40,41,82,83]. Concernant la MAT, le lien de causalite´ n’est pas e´tabli car la le´sion est survenue chez un patient ayant be´ne´ficie´ d’une greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques pourvoyeuse de MAT [41]. Cependant, la MAT est survenue tre`s rapidement apre`s exposition au me´dicament, avec une re´cupe´ration de la fonction re´nale apre`s l’arreˆt du me´dicament, puis une rechute a` la re´introduction [41], plaidant plus en faveur d’une MAT iatroge`ne. 7.3. Immunotoxines Une MAT, ge´ne´ralement re´versible, a e´te´ rapporte´e chez des patients traite´s par des immunotoxines [84], incluant les immunotoxines anti-CD22 CAT-3888, anciennement appele´es BL22 [42–44] et moxe´tumomab pasudotox [45], le combotox, immunotoxine de chaıˆne ricine A 2 de´glycosyle´e dirige´e contre CD19 et CD22, et le DAB486IL-2, immunotoxine recombinante ciblant l’interleukine (IL)-2 [46]. Deux anticorps ont e´te´ approuve´s re´cemment par la Food and Drug Administration (FDA) :  le trastuzumab emtansine (T-DM1, Kadcyla1), un Ac-Her-2 conjugue´ a` un me´dicament perturbant des microtubules (toxine = de´rive´ de maytansine), pour le cancer Her-2-positif me´tastatique [85] ;

Pour citer cet article : Kheder El-Fekih R, et al. Microangiopathie thrombotique et cancer. Ne´phrol ther (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.nephro.2017.01.023

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 le brentuximab vedotin (SGN-35, Adcetris1), ciblant le CD30 pour la maladie de Hodgkin re´fractaire ou pour le lymphome anaplasique a` grandes cellules [85]. Aucun cas de MAT n’a, a` ce jour, e´tait rapporte´ et de nombreux conjugue´s anticorps-me´dicaments sont a` l’e´tude [85]. La MAT est une complication dose-limitante de l’apolizumab, un anticorps monoclonal humanise´ contre un antige`ne sur la chaıˆne ß de HLA-DR1D10 [47]. L’alemtuzumab, un anticorps monoclonal anti-CD52, a e´galement e´te´ rapporte´ comme cause de MAT re´versible possiblement par la libe´ration de cytokines, de Tumor Necrosis Factor (TNF)-a et d’IL-6 [48,49]. Le me´canisme de la MAT induite par les immunotoxines n’est pas bien compris. Dans le mode`le animal de la MAT induite par la ricine, la re´gulation positive des cytokines pro-inflammatoires MCP-1, TNF-a, IL-1b et IL-6 favorise un environnement inflammatoire de type infiltrat macrophagique glome´rulaire stimulant la se´cre´tion du facteur won Willebrand, conduisant ainsi au de´veloppement de thrombose glome´rulaire, d’insuffisance re´nale, d’he´molyse et de thrombope´nie [48,49]. 8. La MAT au cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques La maladie re´nale chronique (MRC) est une complication fre´quente a` long terme (15 a` 20 % des patients survivants) de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques (GCSH), notamment alloge´nique [37,86]. Il semblerait que la plupart des cas de MRC apre`s GSCH soient lie´s a` une MAT de faible grade. Cependant, l’incidence est incertaine du fait de la difficulte´ d’e´tablir un diagnostic pre´cis [87]. Cette MAT se caracte´rise par une augmentation lente de la cre´atinine´mie associe´e a` une hypertension et une ane´mie disproportionne´e. Certains patients peuvent pre´senter une forme aigue¨ et fulminante avec une IRA associe´e et des manifestations neurologiques en lien avec des le´sions endothe´liales cause´es par la re´action du greffon contre l’hoˆte (GVH) [88]. Meˆme dans de tels cas, il existe presque toujours au pre´alable une e´le´vation intermittente ou persistante des LDH, une haptoglobine basse, une thrombope´nie, une ane´mie et parfois une schistocytose [19]. Parmi les facteurs favorisant cette MAT, l’irradiation corporelle totale au cours du conditionnement pre´-GSCH joue un roˆle majeur par les dommages qu’elle entraıˆne sur la microvascularisation re´nale. Les autres facteurs de´clenchants potentiels sont [89–91] :  la chimiothe´rapie concomitante ;  les facteurs ge´ne´tiques (ge´notype de l’enzyme de conversion de l’angiotensine) ;  les mole´cules antirejet telles que les anticalcineurines, la GVH, la pre´sence d’un e´tat procoagulant et l’infection. 9. La MAT parane´oplasique La plupart des cas de MAT associe´es aux cancers ont e´te´ rapporte´s chez des patients atteints d’ade´nocarcinome producteur de mucine et chez ceux pre´sentant des tumeurs malignes disse´mine´es (91,8 %) avec me´tastases osseuses (81,1 %) [34]. Il a e´galement e´te´ de´crit des cas de MAT au cours d’invasion isole´e de la moelle osseuse par la tumeur [92]. L’incidence de MAT dans cette population varie de 0,25 a` 0,45 personne par million [34]. Dans une e´tude prospective, Lohrmann et al. rapportent que 5,7 % des patients atteints de carcinome me´tastatique ont une ane´mie he´molytique avec microangiopathie [92]. Pour Lechner et al., l’ade´nocarcinome e´tait le sous-type histopathologique le plus fre´quent (gastrique [26,2 %], sein [21,4 %], prostate [13,7 %] poumon [9,5 %]) [34]. La MAT a e´galement e´te´ rapporte´e au cours de l’ade´nocarcinome pancre´atique, du lymphome ainsi que

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Tableau 3 Cancers associe´s a` la MAT parane´oplasique (d’apre`s [4–9,34,94–98]). Cancers solides Digestifs Sein Poumon Uroge´nital He´patobiliaire Endocrine

Divers He´mopathies

Cancer de l’estomac, du coˆlon, carcinome e´pidermoı¨de du canal anal, carcinome appendiculaire me´tastatique Ade´nocarcinome, carcinome e´pidermoı¨de, cancer a` petites cellules Cancer de la prostate, de l’ovaire, cancer re´nal a` cellules claires, cancer de la ve´sicule se´minale Carcinome he´patocellulaire, cancer du pancre´as, cholangiocarcinome Ne´oplasie endocrine multiple de type 1, phe´ochromocytome, tumeur neuroendocrine, ade´nome a` prolactine Sarcome de Kaposi, carcinome indiffe´rencie´ Lymphome non hodgkinien, leuce´mie aigue¨ lymphoblastique, syndromes mye´lodysplasiques, lymphome hodgkinien, mye´lome multiple

d’autres tumeurs malignes [93] telles qu’e´nume´re´es dans le Tableau 3 [4–9,34,94–98]. Ge´ne´ralement, la MAT parane´oplasique a une composante de coagulation intravasculaire disse´mine´e (CIVD, 15 % des cas) [99], une hypofibrinoge´ne´mie (36,1 % des cas) [34], une carcinocyte´mie (leuce´mie a` cellules carcinomateuses) [100,101], une e´rythromye´le´mie (85 % des cas) [7] et des taux extreˆmes de LDH se´riques (Tableau 2) [10]. Le registre TTP-HUS d’Oklahoma a analyse´ les diffe´rences entre la MAT lors d’un cancer disse´mine´ et celle associe´ a` un de´ficit en ADAMTS13 [6,9,102]. Dans cette e´tude, les caracte´ristiques des patients pre´sentant une MAT associe´e e´taient les suivantes :  un aˆge plus avance´ (aˆge moyen : 56 vs 40 ans) ;  une alte´ration progressive de l’e´tat ge´ne´ral ;  une dure´e des symptoˆmes plus prolonge´e (dure´e me´diane : 21 vs 8 jours) ;  une atteinte pulmonaire (dyspne´e, toux, radiographie thoracique anormale) ;  une valeur me´diane de l’activite´ ADAMTS13 de 50 % ;  pas d’ame´lioration lors des e´changes plasmatiques.

10. Prise en charge de la MAT iatroge´nique au cours du cancer A` ce jour, il n’existe pas de prise en charge base´e sur des Evidence-Based Medicine (EBM) en ce qui concerne les MAT au cours des cancers. Ne´anmoins, se basant sur la litte´rature, nous pouvons proposer l’attitude suivante. 11. Traitements non spe´cifiques Lorsqu’une the´rapie donne´e est implique´e, elle doit eˆtre de principe interrompu. Sa re´introduction a` une dose plus faible peut eˆtre une strate´gie afin d’e´viter une re´currence de la MAT tout en permettant un traitement continu. Cependant, il peut eˆtre difficile de choisir la dose approprie´e pour la re´introduction, et la balance be´ne´fices/risques doit eˆtre soigneusement e´value´e [25,44,103]. La pression arte´rielle doit eˆtre controˆle´e (avec un objectif  120/80 mmHg), et de pre´fe´rence avec des inhibiteurs du syste`me re´nine-angiotensine-aldoste´rone. 12. Traitements spe´cifiques 12.1. La plasmaphe´re`se, l’immunoadsorption ou l’exsanguinotransfusion Bien que l’efficacite´ de l’e´change plasmatique et de l’immunoadsorption soit discutable, l’un ou l’autre, ou les deux, devraient

Pour citer cet article : Kheder El-Fekih R, et al. Microangiopathie thrombotique et cancer. Ne´phrol ther (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.nephro.2017.01.023

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eˆtre initie´s rapidement au moment du diagnostic chez tous les patients et, parfois, poursuivis pendant des mois [34]. 12.2. Les the´rapies immunosuppressives La valeur des corticoste´roı¨des est incertaine [17]. 12.3. Le rituximab Le rituximab a e´te´ utilise´ avec efficacite´ au cours des MAT posttransplantation re´nale [104], post-GCSH alloge´nique [105] et plus re´cemment au cours de la MAT lie´e a` la chimiothe´rapie [106– 108]. Son emploi dans les MAT du cancer ne repose sur aucune argumentation solide. Cependant, trois cas de MAT induite par la chimiothe´rapie (mitomycine C [106,108], gemcitabine [108]) ont e´te´ traite´s par le rituximab (375 mg/m2/semaine, 4 semaines) avec succe`s pour deux d’entre eux. Dans le cas non re´pondeur [106], le rituximab avait e´te´ administre´ tardivement, environ 6,5 mois apre`s le de´but de la MAT. Par conse´quent, dans certains cas, le rituximab peut eˆtre indique´ dans le traitement pre´coce de la MAT induite par la chimiothe´rapie, en particulier lorsque les e´changes plasmatiques ne sont pas rapidement efficaces. 12.4. L’e´culizumab Il s’agit d’un anticorps monoclonal humanise´ recombinant qui se lie a` la prote´ine C5 du comple´ment, en inhibant son clivage et en empeˆchant ainsi la ge´ne´ration du complexe d’attaque du comple´ment terminal C5b-9. La vaccination par Neisseria meningitidis est indique´e au moins deux semaines avant le traitement. A` ce jour, 9 cas de MAT induite par la gemcitabine et traite´s par e´culizumab ont e´te´ rapporte´s (Tableau 4) [53–57]. Starck et Wendtner rapportent, apre`s 4 cures d’e´culizumab, la correction d’une MAT re´sistante a` la prednisone 1,5 mg/kg + EP (12 se´ances) et 2 injections de rituximab [53]. Al Ustwani et al. ont rapporte´ l’utilisation de l’e´culizumab chez 4 patients ayant une MAT induite par la gemcitabine devant l’inefficacite´ de 3–5 semaines de

corticothe´rapie couple´e a` l’arreˆt de la mole´cule. Le traitement par e´culizumab a permis, chez tous les patients, la re´solution de l’he´molyse microangiopathique et de la thrombope´nie, une ame´lioration significative de la fonction re´nale meˆme s’il persistait une IR re´siduelle. Aucun des patients n’a eu d’e´ve´nements inde´sirables graves [54]. Il convient de noter que les 4 patients avaient rec¸u de fac¸on concomitante ou successive une mole´cule pourvoyeuse de MAT (platine, 3 cas ; be´vacizumab, 1 cas) et seul 1 cas avait be´ne´ficie´ au pre´alable d’e´changes plasmatiques. Rogier et al. rapportent une normalisation des parame`tres he´matologiques et ne´phrologiques (y compris de la pression arte´rielle) d’une MAT re´sistante aux EP, apre`s 7 perfusions d’e´culizumab [56]. Turner et al. rapportent 2 cas de MAT traite´s avec succe`s avec e´culizumab [57]. La gemcitabine a e´te´ re´introduit chez l’un d’eux sans re´cidive de la MAT. Ces observations sugge`rent qu’une de´re´gulation du syste`me du comple´ment plutoˆt qu’un processus me´die´ par un anticorps joue un roˆle dans la pathologie de la MAT induite par la gemcitabine. A contrario, Tsai et Kuo rapportent le cas d’une MAT induite par la gemcitabine (cholangiocarcinome me´tastatique) et n’ayant re´pondu ni aux EP (4 e´changes) ni a` l’e´culizumab (4 doses) [55]. Ces donne´es concernant l’e´culizumab sont tre`s parcellaires pour en tirer de vraies conclusions. Ainsi, la balance be´ne´fices/ risques de l’utilisation de mole´cules telles que le rituximab et l’e´culizumab, au cours de la MAT iatroge`ne, doit eˆtre e´tudie´e dans les essais prospectifs avant une utilisation quotidienne en pratique.

13. Existe-t-il une possibilite´ de de´pistage pre´coce et de pre´vention de la TMA ? Le diagnostic pre´coce peut eˆtre facilite´ par le de´pistage de l’HTA de novo ou exacerbe´e lors de visites hebdomadaires, ou lors de l’administration de la chimiothe´rapie [13]. La protection des loges re´nales lors de l’irradiation corporelle totale au cours de la GCSH alloge´nique est conside´re´e salvatrice [109].

Tableau 4 Cas de MAT induite par la gemcitabine et traite´s par l’e´culizumab (d’apre`s [53–57]). Re´fe´rence

Cancer

Traitements ante´rieurs ou concomitant

De´lai d’utilisation de l’e´culizumab par rapport au diagnostic de MAT

Dose totale d’e´culizumab rec¸ue (mg)

E´volution de la cre´atinine´mie (mg/dL)

[53]

Duode´num

41 jours

3600 (900  4)

6 (J0) a` 1,9 (J100) Sortie de dialyse

[54]

Poumon Pancre´as

Prednisone 1,5 mg/kg E´change plasmatique (n = 12) Rituximab 375 mg/m2 (n = 2) He´modialyse TL-32711 ON-0901910 Me´thylprednisone 125 mg Cape´citabine + be´vacizumab

4 semaines 3 semaines

8100 (900  5 + 1200  3) 6000 (900  4 + 1200  2)

5 semaines

6000 (900  4 + 1200  2)

NS

4800 (900  4 + 1200  1)

2,6 (J0) a` 2,0 (J100) 2,81–1,82 A` noter : MAT + NIA a` la biopsie 3,79 (J0) a` 3,60 (J49) ; 3 se´ances d’he´modialyse 2,79 (J0) 1,23 (J42)

100 j

3600 (900  4)

3,99 (J0) a` 4,06 (J100)

41 jours

9600 (900  4 + 1200  5)

72 (J0) a` 58 (J84)

NS

NS

NS

NS

3,9 (J0) a` une ame´lioration re´nale constante (J32) 3,02 (J0) a` normal (J72) Re´cidive du cancer au 4e mois sous e´culizumab Re´introduction de la gemcitabine (M18) durant 2 mois sans re´cidive de la MAT

Cholangiocarcinome Poumon [55]

Cholangiocarcinome

[56]

Pancre´as

[57]

Pancre´as

Carboplatine E´changes plasmatiques (n?) Carboplatine E´change plasmatique (n = 5) Prednisone 0,8 mg/kg E´change plasmatique (n = 5) NS

Pancre´as

NS

TL-32711 : activateur mitochondrial d’inhibiteur de caspases (e´tude clinique de phase I NCT01573780) ; ON-0901910 (e´tude clinique de phase I NCT01125891) ; NIA : ne´phrite interstitielle aigue¨.

Pour citer cet article : Kheder El-Fekih R, et al. Microangiopathie thrombotique et cancer. Ne´phrol ther (2017), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.nephro.2017.01.023

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Un traitement antihypertenseur proactif en cas d’utilisation d’agents anti-VEGF pourrait limiter, voire e´viter, l’apparition clinique de la MAT [110]. Le diagnostic de MAT associe´e au cancer ne´cessite un examen attentif du diagnostic de cancer, des ante´ce´dents de traitement et de l’interpre´tation des signes cliniques subtils. 14. Conclusion La MAT provoque des le´sions re´nales potentiellement se´ve`res pouvant compliquer certaines tumeurs malignes et un certain nombre de the´rapies anticance´reuses. Il est important pour les cliniciens de diffe´rencier la MAT associe´e au cancer sous-jacent d’une MAT d’origine iatroge`ne. La MAT induite par les me´dicaments anticance´reux peut eˆtre classe´e en deux cate´gories (type I et type II) en fonction de la pre´sentation clinique et pathologique, de la se´ve´rite´ du tableau clinique et de la re´ponse a` l’arreˆt du me´dicament. Le ne´phrologue doit peser soigneusement les avantages du retrait de la chimiothe´rapie par rapport aux risques de progression tumorale tout en conside´rant la morbi-mortalite´ majeure de la MAT chez ces patients fragiles. La strate´gie the´rapeutique est aujourd’hui mal de´finie et ne´cessite des essais controˆle´s. De´claration de liens d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts. Re´fe´rences [1] Christiansen CF, Johansen MB, Langeberg WJ, Fryzek JP, Sørensen HT. Incidence of acute kidney injury in cancer patients: a Danish population-based cohort study. Eur J Intern Med 2011;22:399–406. [2] Cosmai L, Porta C, Gallieni M, Perazella MA. Onco-nephrology: a decalogue. Nephrol Dial Transplant 2016;31:515–9. [3] Perazella MA, Moeckel GW. Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, and prevention/therapy. Semin Nephrol 2010;30:570–81. [4] Brain MC, Dacie JV, Hourihane OB. Microangiopathic hemolytic anemia: the possible role of vascular lesions in pathogenesis. Br J Haematol 1962;8:358– 74. [5] Antman KH, Skarin AT, Mayer RJ, Hargreaves HK, Canellos GP. Microangiopathic hemolytic anemia and cancer: a review. Medicine 1979;58:377–84. [6] Francis KK, Kalyanam N, Terrell DR, Vesely SK, George JN. Disseminated malignancy misdiagnosed as thrombotic thrombocytopenic purpura: a report of 10 cases and a systematic review of the literature. Oncologist 2007;12:11–9. [7] Oberic L, Buffet M, Schwarzinger M, Veyradier A, Clabault K, Malot S, et al. Cancer awareness in atypical thrombotic microangiopathies. Oncologist 2009;14:769–79. [8] Elliott MA, Letendre L, Gastineau DA, Winters JL, Pruthi RK, Heit JA. Cancerassociated microangiopathic hemolytic anemia with thrombocytopenia: an important diagnostic consideration. Eur J Haematol 2010;85:43–50. [9] George JN. Systemic malignancies as a cause of unexpected microangiopathic hemolytic anemia and thrombocytopenia. Oncology 2011;25:908–14. [10] Izzedine H, Perazella MA. Thrombotic microangiopathy, cancer, and cancer drugs. Am J Kidney Dis 2015;66:857–68. [11] Laskin BL, Goebel J, Davies SM, Jodele S. Small vessels, big trouble in the kidneys and beyond: hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy. Blood 2011;118:1452–62. [12] Izzedine H, Isnard-Bagnis C, Launay-Vacher V. Gemcitabine-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review. Nephrol Dial Transplant 2006;21:3038–45. [13] Humphreys BD, Sharman JP, Henderson JM, Clark JW, Marks PW, Rennke HG, et al. Gemcitabine-associated thrombotic microangiopathy. Cancer 2004;100:2664–70. [14] Ryu H, Kang E, Park S, Lee K, Joo KW, Lee H. A case of gemcitabine-induced thrombotic microangiopathy in a urothelial tumor patient with a single kidney. Kidney Res Clin Pract 2015;34:237–40. [15] Blake-Haskins JA, Lechleider RJ, Kreitman RJ. Thrombotic microangiopathy with targeted cancer agents. Clin Cancer Res 2011;17:5858–66. [16] Garcia G, Atallah JP. Antineoplastic agents and thrombotic microangiopathy. J Oncol Pharm Pract 2016 [Epub ahead of print]. [17] Fojo AT, DeVita, Vincent T, Hellman S, Lawrence TS, Rosenberg SA. Metabolic emergencies. In: Devita Hellman and Rosenberg’s cancer: principles and practice of oncology. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2015. p. 1822–31.

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