Modulations du génome exprimé dans le muscle squelettique avec l’entraînement physique

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Science & Sports 22 (2007) 267–279

Revue générale

Modulations du génome exprimé dans le muscle squelettique avec l’entraînement physique夽 Alterations of skeletal muscle genes in response to physical training A.-X. Bigard ∗ , H. Sanchez, N. Koulmann Département des facteurs humains, centre de recherches du service de santé des armées, B.P. 87, 38702 La-Tronche cedex, France

Résumé Objectifs. – Les caractéristiques contractiles et biochimiques du muscle squelettique sont modulées par le pratique régulière de l’exercice. Les propriétés du muscle sont expliquées par la présence de familles de protéines qui pour certaines d’entre elles existent sous plusieurs isoformes. Chaque isoforme est codée par un gène spécifique. Le but de cet article est de faire le point des connaissances actuelles sur les modulations du génome exprimé au sein du muscle, en réponse à l’exercice physique. L’accent est mis sur l’état de nos connaissances sur l’implication de voies de signalisation intracellulaires qui assurent la transduction entre les évènements moléculaires liés à l’activité musculaire et la modulation de transcription des gènes d’intérêt. Actualités. – On connaît maintenant bien la nature des modulations des propriétés contractiles et métaboliques du muscle à l’entraînement physique. En revanche, les mécanismes moléculaires qui sont à l’origine des modulations d’expression génique au sein des fibres musculaires sont en cours d’exploration. On peut poser l’hypothèse que l’exercice, quelles que soient ses caractéristiques se traduit au niveau du muscle par des signaux élémentaires qui vont être à l’origine du recrutement de voies de signalisation intracellulaires spécifiques. D’une manière assez schématique, on peut regrouper ces signaux en quatre catégories : (a) des signaux liés à l’activité neuronale qui vont solliciter les voies de signalisation liées aux mouvements du calcium (voie de calcineurine, des calmodulin-dependent prottein kinases, de la protéine-kinase C) ; (b) des signaux mécaniques qui vont activer les voies des mitogen-activated protein kinase, dont la signalisation p38 et l’extra signal-regulated kinase-1/2 ; (c) des signaux métaboliques qui vont activer PGC-1␣ et la biogenèse mitochondriale, ou les gènes oxygène-sensibles par le complexe hypoxia inducible factor. Les signaux d’origine endocrinienne ne sont pas abordés dans cet article. Perspectives. – Il convient d’évaluer le poids porté par chacune de ces voies de signalisation dans les réponses du muscle à différents types d’exercices. Les voies de signalisation sollicitées interagissent parfois entre elles ; il conviendrait de vérifier ces interactions dans le cadre de différentes modalités d’exercices. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Aims. – Physical exercise leads to changes in contractile and biochemical properties. Muscle characteristics are mainly explained by the presence of several protein families, which exist as different isoforms. Each of these isoforms is encoded by specific genes. The aim of this paper is to present the current knowledge concerning alterations in muscle gene expression in response of physical exercise. In this paper, we stress the knowledge concerning the involvement of intracellular signaling pathways, which ensure the link between the molecular events related to physical exercise and changes in the transcription levels of target genes. Current knowledge. – Changes in contractile and metabolic properties of skeletal muscle observed during physical training are now well-known. In contrast, the molecular mechanisms at the origin of changes in gene expression remain to be extensively examined. It has been hypothesized that physical exercise leads to elementary signals that are distinctly sensed by skeletal muscle tissue. These signals will recruit specific intracellular pathways and then account for transcriptional adaptations that are seen in skeletal muscle. It has been suggested that transcriptional regulations during physical training result from the influence of many external and internal factors pooled into four categories. Neuronal factors recruit signaling pathways related to transient changes in intracellular calcium, such as calcineurin, calmodulin-dependent protein kinases and PKC

夽 ∗

Présentée au 6e colloque Biologie de l’exercice musculaire de la Société de physiologie, Clermont-Ferrand, 31 mai et 1er juin 2007. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A.-X. Bigard).

0765-1597/$ – see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.scispo.2007.10.006

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pathways. Mechanical factors modulate specific transcriptional changes through mitrogen-activated protein kinase signaling pathways, especially p38 and extracellular signal-regulated kinase-1/2 pathways. Metabolic signals activate the mitochondrial biogenesis through PGC-1␣ or oxygensensitive genes through the hypoxia inducible factor complex. Hormonal signals will not be discussed in the present paper. Futur prospects Future studies are needed to estimate the role played by each of these signaling pathways to explain the phenotypic changes reported in skeletal according to the physical training characteristics. Moreover, the signaling pathways involved to explain muscle adaptation mostly interact; these interactions need to be examined during several forms of physical training. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Mitochondrie ; Angiogenèse ; Calcineurine ; NFAT ; MAPK ; VEGF Keywords: Mitochondria; Angiogenesis; Calcineurin; NFAT; MAPK; VEGF

1. Introduction Comme on peut le trouver clairement présenté dans une des nombreuses revues de question récentes consacrées aux réponses du muscle à l’exercice physique, l’un des buts des recherches en physiologie est de mieux comprendre les facteurs physiques, biochimiques et biologiques à l’origine de la vie, du développement et l’évolution avec l’environnement [13]. En prenant cette définition en considération, toutes les recherches consacrées à l’évolution de l’homme en fonction de ses conditions de vie ont bénéficié depuis 20–30 ans d’un considérable regain d’intérêt. De nombreuses études génétiques permettent de penser que la majorité du génome humain s’est mis en place au cours de la période paléolithique, période au cours de laquelle l’homme était un chasseur-cueilleur actif, par la sélection d’allèles adaptés. Depuis cette époque, le génome n’aurait que très peu évolué [21]. Il est donc fondamental de comprendre comment le matériel génétique humain peut permettre d’engager et de contrôler les réponses adaptatives aux facteurs de contrainte liés aux environnements ; il est en particulier fondamental de comprendre les relations existant entre différents régimes d’activité physique et le transcriptome exprimé au sein d’un tissu-cible important comme le muscle squelettique. L’homme est passé par un très longue période de différentiation qui lui a permis de mettre en place le matériel génétique nécessaire pour face aux besoins induits par son mode de vie de l’époque, celui de « chasseur-cueilleur ». Actuellement, l’homme voit son régime d’activité physique décroître considérablement, ce qui n’est pas sans conséquence sur son état de santé, malgré les larges progrès réalisés dans le domaine du diagnostic et des soins médicaux. L’inactivité physique qui affecte l’Homme moderne peut être conc¸ue comme étant analogue à l’invalidation de certains gènes, à la différence que ce ne sont pas des éléments du patrimoine génique qui sont directement invalidés, mais c’est bien l’influence exercée par des facteurs physiques, métaboliques, thermiques induits pas l’activité physique qui est levée [56]. Cependant l’Homme moderne est toujours susceptible d’exprimer certaines particularités de son génome affiné au cours de multiples millénaires, afin de faire face aux besoins et demandes spécifiques liés aux variations de fonction. Cette capacité qu’ont certains tissus à répondre rapidement aux besoins fonctionnels, comme le tissu musculaire, est particulièrement démonstrative de l’adaptabilité de l’organisme humain.

L’exercice physique est une situation de perturbation de l’environnement qui induit des réponses spécifiques de certaines familles de gènes, notamment dans le muscle strié, qui permettent d’illustrer la manière dont l’organisme s’adapte aux besoins énergétiques. Dans ce contexte, le muscle squelettique représente un système dynamique qui répond parfaitement aux stimuli de l’environnement et qui présente une grande capacité à s’accommoder aux besoins, aussi bien dans des situations d’augmentation que de baisse de ces besoins. Le caractère malléable et adaptable du muscle repose sur l’importance du contrôle neuronal et sur la diversité des types de fibres présents au sein de chaque muscle, fibres qui se caractérisent par leurs différentes propriétés fonctionnelles, contractiles et métaboliques.La diversité des fibres musculaires repose entre autre sur un haut degré de variabilité moléculaire des principaux constituants protéiques de la fibre ; cette diversité se caractérise par l’existence de différentes isoformes protéiques, en particulier pour des protéines impliquées dans les mouvements du calcium (Ca2+ ), le métabolisme énergétique, la rapidité de la contraction, le transport facilité transmembranaire, la qualité du cytosquelette, etc. [64]. Les propriétés fonctionnelles du muscle sont principalement liées à son volume (ou à sa masse) et à ses qualités regroupées dans la notion de phénotype. Le profil phénotypique d’un muscle représente un état d’adaptation à la demande fonctionnelle ; il va dépendre des modulations de transcription de nombreuses familles de gènes qui déterminent à leur tour les phénotypes contractiles et métaboliques. Il existe, en dehors de quelques exceptions vues en pathologie ou au cours de certaines expérimentations, une bonne coordination dans la régulation d’expression des gènes qui rendent compte des phénotypes contractiles et métaboliques. Dans le cadre de cette revue, nous ferons un état des dernières connaissances sur les effets de l’exercice physique unique ou répété, sur modulations transcriptionnelles de certains gènes cibles impliqués dans la détermination du phénotype musculaire. On insistera tout particulièrement sur les hypothèses qui permettent d’impliquer certaines voies de signalisation intracellulaires dans les réponses du muscle à l’entraînement. Une attention toute particulière sera portée sur la manière dont des signaux élémentaires comme, les facteurs mécaniques métaboliques ou les mouvements du calcium sont intégrés, transmis au sein de la fibre et convertis en modulation d’expression de gènes cibles.

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2. L’entraînement physique L’entraînement physique illustre parfaitement le caractère adaptable du muscle. Près de 50 années de recherches en physiologie–biologie musculaire ont permis de démontrer l’adaptabilité du muscle à l’exercice physique et ces dernières années permettent d’entrevoir les mécanismes moléculaires impliqués. De nombreuses revues de questions ont été publiées afin de décrire la plasticité du phénotype musculaire en réponse à l’exercice physique [8,14,67]. C’est pourquoi ces notions maintenant bien établies ne seront que rappelées ici, l’attention étant plutôt portée sur les mécanismes cellulaires qui rendent compte de la plasticité musculaire.

2.1. Régulation de la masse et réponses phénotypiques à l’exercice en force Il n’est plus à démontrer que l’activité physique intense permet de développer la masse musculaire. L’une des conséquences les plus évidentes et reproductibles d’exercices de musculation, c’est l’augmentation de la masse musculaire. Au plan de l’évolution de l’espèce humaine, on peut penser que l’évolution des technologies, des modes de fabrication, de la disponibilité en nourriture obtenue sans effort s’est entre autre traduit par une fonte de la masse musculaire, comparativement à l’Homo erectus [13]. À l’inverse, les athlètes de très nombreuses disciplines sportives échappent à cette involution et conservent une masse musculaire importante. Cela est d’autant plus vrai que l’évolution de nombreuses disciplines sportives conduit les athlètes à recourir à des programmes d’entraînement en musculation, afin de développer leur masse musculaire. Les variations de la masse musculaire permettent de rendre compte de l’augmentation de la force délivrée en mode isométrique et conjointement avec le type d’isoforme de chaînes lourdes de myosine (MHC) présent, de la puissance musculaire mesurée en mode anisométrique (à longueur du muscle variable, soit en raccourcissement, soit en allongement). La masse musculaire n’étant que le résultat de la balance entre les niveaux de synthèse et de dégradation protéique, c’est la valeur de cet équilibre qui au long cours va permettre d’expliquer les situations d’amyotrophie ou de gain de masse [8]. De manière plus spécifique, l’entraînement en force peut être à l’origine d’adaptations spécifiques, indépendantes des variations de masse. En effet, des expérimentations maintenant anciennes ont permis de montrer que l’entraînement en force induisait chez l’Homme une conversion de fibres rapides glycolytiques de type IIb (contenant l’isoforme de MHC de type IIx) en fibres rapides glycolytiques et oxydatives de type IIa, ainsi qu’une transition de MHC de type IIx en type IIa [18,40], observée aussi sur des modèles animaux valides [17]. Ces variations dans la composition du muscle en types de protéines contractiles résultent de modifications dans la transcription de gènes cibles ; c’est ainsi que l’augmentation de la présence de MHCIIx au détriment de MHC-IIb dans le muscle après un protocole d’entraînement en force chez le rat est principalement liée à l’augmentation de l’ARNm spécifique de MHC-IIx [17].

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Tous les programmes d’entraînement qui induisent un développement de la masse musculaire, de par l’augmentation de la quantité de protéines myofibrillaires, peuvent se traduire par une baisse des capacités oxydatives musculaires et par une raréfaction du réseau capillaire. L’entraînement en force se traduit bien par une baisse reproductible de la densité du muscle en mitochondries, des capacités oxydatives, principalement liée à une augmentation de la quantité de protéines myofibrillaires [70]. En revanche, le nombre de capillaires par fibre musculaire augmente avec la répétition d’exercices de force (Fig. 1) [34,41], ce qui permet de conclure que l’entraînement en force est bien à l’origine d’une angiogenèse adaptative, associée au développement de la masse musculaire. Dans cette situation, les augmentations du rapport capillaires par fibre ou du nombre de capillaires au contact de chaque fibre résultent d’une compensation simple de cette hypertrophie cellulaire, destinée à maintenir un apport correct en oxygène et en substrats, même si parfois cette compensation reste très incomplète [41]. 2.2. Réponses phénotypiques à l’exercice en endurance Les muscles squelettiques répondent à l’entraînement en endurance, principalement par :

Fig. 1. Mesures de respiration mitochondriale réalisées sur fibres musculaires perméabilisées de rat, les organelles étant maintenues dans leur environnement cellulaire naturel. Les mesures de respiration basale (V0 ) et après stimulation (Vmax ) sont effectuées soit dans la partie oxydative (A) ; soit dans la partie glycolytique du muscle (B). Les résultats montrent que chez les animaux entraînés (Act) les valeurs maximales de respiration sont supérieures à celles mesurées chez des animaux sédentaires (Sed), aussi bien dans la partie oxydative du muscle, que dans la partie glycolytique. * Différence par rapport à l’état sédentaire p < 0,05. (d’après [81]).

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• une augmentation du réseau mitochondrial, mais aussi par des modifications qualitatives des mitochondries ; • un enrichissement du réseau capillaire ; • des transitions dans les différents types de fibres musculaires qui restent d’importance assez limitée et qui sont toujours tardives [25,43].

ATPases du réticulum sarcoplasmique (SERCA) sont fortement impliqués dans la détermination des propriétés contractiles, mais leurs évolutions à l’entraînement reste très mal connu [63].

L’une des réponses les plus précoces de l’entraînement physique en endurance, c’est l’augmentation de la densité volumique des mitochondries, principalement dans la région sous-sarcolemmale, à proximité de la membrane de la fibre et des capillaires [38]. Ce qui est plus intéressant et probablement moins connu, c’est que l’augmentation de la densité mitochondriale affecte tous les types de fibres, au moins lorsque l’intensité des exercices qui composent le programme d’entraînement est suffisante [39]. De plus, c’est la manière même dont les mitochondries fonctionnent qui est affectée par l’entraînement, et ce quelque soit le type de fibre musculaire, que celles-ci soit initialement principalement de type oxydatif ou glycolytique (Fig. 1) [81]. On observe en parallèle, une augmentation de multiples enzymes ou systèmes protéiques, tous associés avec une amélioration des processus aérobies de fourniture de l’énergie ; sans être exhaustif, c’est le cas de l’activité de l’isoforme mitochondriale de la créatine kinase (mi-CK), celle de la sous-unité H de la lactate déshydrogénase caractéristique des muscles oxydatifs, de la forme 1 du transporteur des monocarboxylates (c’est-à-dire essentiellement du lactate, MCT1), des enzymes limitantes de la ␤-oxydation des acides gras [9,12,78]. Parallèlement à l’augmentation des capacités oxydatives, on observe de manière très reproductible un enrichissement du réseau capillaire [4]. Ces vaisseaux terminaux ont une importance toute particulière pour la convection de l’oxygène au plus près des mitochondries qui sont le siège du métabolisme aérobie. L’augmentation de la densité capillaire, associée à une augmentation du nombre de capillaires au contact de chaque fibre, résulte de la création de nouveaux vaisseaux (angiogenèse) [58] ; comme pour les mitochondries, ce sont tous les types de fibres musculaires qui voient leur approvisionnement en oxygène amélioré, qu’elles soient à prédominance oxydative ou glycolytique [4]. Les athlètes adeptes de disciplines d’ultraendurance possèdent des muscles squelettiques dont les fibres sont à majorité de type I (fibres lentes, associées à un métabolisme plutôt oxydatif). Chez l’Homme, l’entraînement physique a pu être rendu responsable de transitions dans les différentes isoformes de chaînes lourdes de myosine qui peuvent expliquer à terme les changements observés dans la composition en types de fibres [54]. Chez les petits rongeurs, modèles animaux très souvent utilisés pour étudier les réponse du muscle à l’exercice, les modifications de l’expression des isoformes de MHC sont beaucoup moins marquées, ce qui suggère que les modulations de l’équipement du muscle en isoformes de MHC sont dose- et espèce-dépendantes [22] ; de plus, l’examen objectif de la littérature existante confirme que les transitions dans les types de fibres observées à l’entraînement restent assez limitées [55]. D’autres systèmes protéiques multiformes comme ceux des chaînes légères de myosine (MLC), de la troponine (Tn) ou des

Il est possible de définir un certain nombre de signaux élémentaires qui constituent tous des sources d’influence externe au muscle et qui vont influer la transcription de gènes cibles, induisant ainsi une adaptation du phénotype à la demande fonctionnelle. Parmi ces signaux dits élémentaires, on peut retenir de manière non limitative, des signaux dépendants de l’activité neuronale (dont les mouvements intracellulaires du calcium), des signaux métaboliques, d’autres liés aux contraintes mécaniques appliquées aux structures membranaires et des signaux médiés par les réponses hormonales (Fig. 2). Les signaux liés aux modalités d’activation neuronale dépendent de la fréquence et de la forme des potentiels d’action ; ce sont les caractéristiques du trafic neuronal qui vont déterminer les mouvements du calcium et les variations des concentrations intracellulaires du calcium (Ca2+ ). Les expérimentations très anciennes d’innervation croisée et d’électrostimulation par voie neuronale en attestent et démontraient déjà clairement que l’innervation joue un rôle crucial dans la détermination du phénotype musculaire [57]. En plus de l’influence du trafic des potentiels d’action, les terminaisons neuronales libèrent des substances neurotrophiques qui contribuent directement au maintien de la masse musculaire. Certaines de ces substances comme le ciliary neurotrophic factor (CNTF) ont aussi été proposées pour contrôler le phénotype musculaire [37] ; mais ces notions méritent d’être contrôlées et vérifiées. Au cours de ces dernières années, on a pu apporter les preuves expérimentales que le phénotype musculaire et les niveaux de transcription de certains gènes sont aussi modulés par les contraintes mécaniques appliquées aux structures membranaires, en particulier en étirement et en cisaillement et par le statut énergétique su sein des fibres. À partir de cette hypothèse d’intervention de différents signaux élémentaires de nature physique ou hormonale, on peut concevoir que toute activité musculaire combine l’ensemble des signaux, tous affectés d’un facteur de pondération variable, ce qui caractérise les conditions propres de l’exercice physique réalisé. Il est ainsi possible de modéliser les réponses du muscle à l’exercice de la manière suivante :

3. Les signaux élémentaires impliqués dans les réponses du muscle

Muscle = A ∗ (Fact.neuro) + B ∗ (Fact.métabol) + C ∗ (Fact.méca) + D ∗ (Fact.horm) (les facteurs A, B, C et D sont caractéristiques de l’exercice réalisé). Chacun de ces signaux va agir sur des voies de signalisation spécifiques et moduler de manière spécifique la transcription de gènes cibles qui codent des protéines essentielles pour définir le phénotype musculaire. Ce schéma de fonctionnement permet d’expliquer pourquoi et comment différentes formes d’activité

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Fig. 2. Synthèse des principaux facteurs liés à l’activité musculaire, pouvant rendre compte des réponses adaptatives à l’exercice. Ces facteurs sont regroupés en quatre principaux groupes, avec les voies de signalisation intracellulaires qu’ils recrutent (sauf pour les facteurs hormonaux, volontairement non traités dans cet article). Chaque exercice physique sollicite l’ensemble de ces facteurs ; la forme et la durée de l’exercice vont faire varier les importances respectives de chacun d’entre eux. Un exercice de force sera associé à des contraintes mécaniques importantes, alors que les facteurs neuronaux et métaboliques seront majeurs au cours d’un exercice de longue durée.

musculaire (activités d’endurance ou à type de développement de force) déterminent des réponses adaptatives caractéristiques du travail musculaire réalisé. 4. Mécanismes moléculaires de modulation du phénotype musculaire à l’exercice Les caractéristiques du muscle qui s’expriment par le phénotype, résultent de la présence de protéines spécifiques qui dépendent directement du niveau de traduction d’ARNm, euxmêmes liés à la transcription de gènes cibles. La transcription des gènes est déclenchée par les interactions complexes de facteurs de transcription sur la zone promotrice des gènes ; de nombreuses voies de signalisation intracellulaires interviennent en activant des facteurs de transcription spécifiques qui vont pouvoir interagir afin de contrôler la transcription des gènes. Ce sont à l’évidence différentes étapes de régulation qui sont impliquées entre la transcription d’un gène cible et la mise en place de la protéine mature au sein de la fibre musculaire. Les variations d’ARNm spécifiques qui sont mesurées à l’issue d’un conditionnement expérimental au sein d’un tissu, ne résultent pas non plus obligatoirement d’une variation dans la transcription du gène concerné, mais peuvent être liées à une meilleure (ou moins bonne) stabilisation des ARNm. Alors que la manière dont le phénotype musculaire peut être modulé par la réalisation de différents programmes d’entraînement est maintenant relativement bien connue, les mécanismes moléculaires mis en œuvre afin de contrôler le phénotype restent très largement à élucider. De nombreuses recherches sont actuellement développées, destinées à mieux comprendre le rôle joué par les mouvements du Ca2+ dans les modulations d’expression génique observées au cours de l’activité physique répétée ; il en va de même pour l’influence du statut énergétique intracellulaire sur les réponses de systèmes impliqués dans la fourniture d’énergie à la cellule. Ce champ de la recherche appliquée aux activités physiques reste

largement ouvert en particulier au regard de l’impact potentiel pour les patients porteurs de pathologies chroniques. On peut, d’une manière très schématique, ranger les grandes voies de signalisation intracellulaires impliquées dans la plasticité du phénotype musculaire en fonction des principaux signaux activateurs (Fig. 2). 4.1. Les cibles moléculaires des mouvements intracellulaires du calcium Le calcium est un messager secondaire important dans le muscle strié largement impliqué dans la détermination du phénotype musculaire, au travers de différentes voies de signalisation intracellulaires, dont celles de la calcineurine, des Ca2+ -calmodulin-dependent protein kinases (CaMK) et de la protéine C Ca2+ -dépendante [25,43]. 4.1.1. La signalisation calcineurine De nombreuses études récentes se sont intéressées aux rôles que pourrait jouer la calcineurine dans la modulation du phénotype musculaire. Cette protéine est un hétérodimère enzymatique à fonction phosphatase ; c’est la sous-unité catalytique A (CnA) qui est activée par la calcium via une Ca2+ /calmoduline, et qui rend compte de l’activité enzymatique de la calcineurine. Ce sont principalement les faibles amplitudes du calcium intracellulaire ([Ca2+ ]i), mais prolongées, qui activent la CnA [23]. De telles variations du [Ca2+ ]i sont caractéristiques de l’activité neuronale de basse fréquence, une situation connue pour induire une transition du phénotype d’un profil rapide-glycolytique vers un profil lent-oxydatif [57] ; c’est ce contexte qui a permis de proposer un rôle à la CnA dans le contrôle du phénotype musculaire. Ces hypothèses initiales ont été confortées par la confirmation que l’activité de la CnA dans le muscle était stimulée au cours de l’exercice prolongé [7,53]. Même si cette notion est encore controversée, il semblerait que la CnA est impliquée dans la

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Fig. 3. Représentation schématique de la signalisation calcique par la voie de la calcineurine. Cette phosphatase a deux substrats principaux, le nuclear factor of activated T-cells (NFAT) et le myocyte enhancer factor 2 (MEF2). La calcineurine est activée par une Ca2+ -calmoduline ; l’activité calcineurine est par ailleurs contrôlée négativement par des inhibiteurs endogènes dont cain/cabin-1 et la protéine myocyte-enriched calcineurin interacting protein 1 (MCIP-1). Une fois activée, elle déphosphoryle les facteurs NFAT qui sont ensuite transloqués dans le noyau vont se fixer sur leurs sites de reconnaissance spécifiques et vont assurer la transcription de leurs gènes-cibles, en coopération avec d’autres facteurs, dont MEF2. L’exercice induit une phosphorylation des histones acétylases de classe II (HDACs) par la Ca2+ -calmodulin-dependent protein kinase-IV (CaMKIV), ce qui favorise l’activité transcriptionnelle de MEF2. Dans le noyau NFAT interagit avec des activateurs de MEF2 comme la protéine p300. Quelques gènes-cibles de la voie calcineurine-NFAT apparaissent au bas de la figure.

transition entre toutes les isoformes de MHC. L’inhibition pharmacologique de l’activité CnA par la cyclosporine-A induit une transition de MHC-I vers MHC-IIa dans le muscle lent, alors que la transfection musculaire d’une forme active de CnA induit une surexpression de MHC-IIa et IIx au détriment de MHC-IIb dans le muscle rapide [10,20,69]. Le rôle joué par l’activité de la CnA ne se limite pas aux isoformes de MHC, mais s’étend au contrôle de la transcription gènes qui codent d’autres protéines qui rendent compte du phénotype contractile ou qui sont impliquées dans le métabolisme énergétique [10,61,69]. C’est donc un large éventail de gènes, tous impliqués dans le phénotype lent et oxydatif, qui semble être sous le contrôle de la CnA. Les évènements cellulaires sont cependant plus complexes, car tous les gènes du phénotype lent ne sont pas sous la dépendance de la calcineurine, comme par exemple le gène qui codent la forme lente de la chaîne lente de la myosine de type 2 (MLC-2s) [68]. 4.1.2. Les principaux substrats de la CnA L’activité phosphatase de la CnA assure la déphosphorylation de peptides et protéines spécifiques ; c’est le cas des facteurs de transcription membres de la famille des nuclear factor of activated T cells (NFAT), dont les formes NFATc2 et NFATc4 présentes dans les muscles striés (Fig. 3) [60]. Une fois déphosphorylés, ces facteurs de transcription sont transloqués dans le noyau où ils peuvent interagir au niveau de séquences de reconnaissance spécifiques des zones de régulation transcriptionnelle de gènes cibles (NRE, NFAT responsive elements). Cependant, le rôle joué par la CnA sur l’expression de gènes cibles importants pour le phénotype musculaire ne peut être totalement expliqué par la déphosphorylation et la translocation des facteurs NFAT [32]. Des interactions complexes existent

en effet entre de nombreux facteurs de transcription, dont ceux de la famille myocyte enhancer factor 2 (MEF2) [20]. On a en effet pu montrer que l’activité musculaire prolongée augmentait la fonction activatrice transcriptionnelle de MEF2 et ce par l’intermédiaire de la voie de signalisation de la calcineurine ; ainsi, NFAT et MEF2 agissent conjointement afin de contrôler la transcription de gènes du phénotype lent [75]. De plus, l’activité transcriptionnelle de MEF2 est potentialisée par la Ca2+ -calmodulin protein kinase-IV (CaMKIV) qui dissocie MEF2 d’un complexe d’histones déacétylases de classe II (HDAC) (Fig. 3) [74]. Enfin, l’activité MEF2 est aussi soutenue et contrôlée par l’activité de la protéine-kinase de type p38 que nous évoquerons aussi plus tard (mitogen-activated protein kinase, MPAK) [80]. L’ensemble de ces résultats permet de faire de calcineurineNFAT une voie de signalisation intracellulaire des plus importantes, capable d’établir un lien mécanistique entre les oscillations physiologiques de [Ca2+ ]i et les réponses transcriptionelles. Cependant, la signalisation calcineurine ne peut pas être efficace que par la déphosphorylation de NFAT, mais nécessite aussi la coopération de MEF2 et d’autres CaMKs comme CaMKIV. Enfin, d’autres voies de signalisation intracellulaires interviennent afin de contrôler le phénotype musculaire, tant contractile que métabolique. 4.1.3. Les autres acteurs de la signalisation calcique Il existe d’autres voies de signalisation intracellulaires, dépendantes des mouvements du calcium et fortement impliquées dans les modulations du phénotype observées à l’entraînement. Parmi celles-ci on peut retenir la voie des CaMKs, dont la forme IV a été évoquée plus haut. Ces enzymes

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Fig. 4. Activation par les mouvements du calcium de voies de signalisations intracellulaires complémentaires de celle de la calcineurine, au sein de la fibre musculaire. Les Ca2+ -calmodulin-dependent protein kinases (CaMKs) et la protéine-kinase C (PKC) sont activées. Les activités de CaMKII et CaMKIV contribuent au contrôle de l’expression de gènes qui rendent compte du phénotype musculaire. L’activité électrique neuronale induit une élévation marquée de [Ca2+ ]i qui active la calmoduline. Le complexe Ca2+ /calmoduline se lie à la CaMKII et active un système enzymatique d’autophosphorylation de la CaMKII, ce qui la rend indépendante des niveaux de calcium intracellulaire. Par la suite, CaMKII module la transcription de différents gènes par des mécanismes qui restent à élucider. La CaMKIV hausse le niveau d’expression du peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α (PGC-1␣) par un mécanisme qui lui aussi demande à être éclairci. Indépendamment de la voie de signalisation calcineurine-NFAT, les CaMKs sont donc bien impliquées dans le contrôle de la transcription de nombreux gènes importants pour la détermination du phénotype musculaire. Quelques gènes cibles de ces voies, actuellement identifiés, sont reportés au bas de la figure. MEF2, myocyte enhancer factor 2 ; MEK, mitogen-activated protein kinase (MAPK)-kinase ; CS, citrate synthase ; COX II, COX IV, cytochrome c oxydase II, IV.

sont des kinases qui vont phosphoryler leurs substrats spécifiques ; elles sont activées par les oscillations à haute fréquence du calcium intracellulaire, via la calmoduline, à l’instar de la calcineurine (Fig. 4) [19]. Au sein de la famille de ces kinases, ce sont surtout les formes II et IV qui semblent être impliquées dans les réponses du phénotype contractile à l’entraînement [2,26], les fonctions de la CaMKIV étant en effet fortement intriquées avec celles de MEF2. L’implication des CaMKs dans les modulations des types de fibres en réponse à l’entraînement semble cependant limitée. Par ailleurs, l’activation des CaMKs est impliquée dans le développement du réseau mitochondrial (biogenèse mitochondriale). Des souris surexprimant CaMKIV présentent une stimulation importante de la biogenèse mitochondriale et une augmentation de l’expression des principales enzymes oxydatives [76] ; ces effets métaboliques semblent principalement liés à une activation directe du coactivateur 1␣ du peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPAR␥), PGC-1␣ [36,76]. Ces conséquences sur la phénotype métabolique semblent être plus robustes et reproductibles que les variations rapportées sur la composition des muscles en types de fibres. La protéine-kinase C (PKC) est aussi une kinase activée par les mouvements du calcium qui ne semble pas être impliquée dans le contrôle de l’expression des isoformes de MHC, mais qui module la transcription des gènes nucléaires codant des protéines mitochondriales [28]. Après avoir été activée par les mouvements du calcium, PKC favorise la phosphorylation d’une MAPK-kinase de type MEK, interagissant ainsi avec la voie de signalisation des MAPKs.

4.2. Les voies des MAPKs, transducteurs des facteurs mécaniques Ce sont trois grandes sous-familles de MAPKs qui sont impliquées dans les modulations du phénotype musculaire en réponse à l’exercice ; ce sont les voies de signalisation aboutissant à extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2), c-jun N-terminal kinase (JNK) et p38 MAPK évoquée plus haut (Fig. 5) [46]. L’activité de ces MAPKs varie suivant le type d’exercice. ERK1/2 semble être activée quel que soit le type d’exercice, indépendamment de toute influence hormonale [52], alors que p38 n’est pas activée de manière reproductible à l’issue d’exercices prolongés [73]. Ces cascades enzymatiques ont été proposées pour être assez spécifiques de la transduction des signaux et facteurs mécaniques appliqués aux muscles pendant les activités physiques (étirement, compression, cisaillement, etc.) ; c’est largement vérifié pour JNK, en particulier pour les contractions de type excentrique [15,47] et dans une moindre mesure pour ERK1/2 et p38. En effet, le niveau de phosphorylation de JNK est corrélé au pic de tension musculaire et cette MAPK peut ainsi être considérée comme un reflet du stress mécanique appliqué au muscle au cours de l’exercice [47]. On a même pu envisager que l’activité JNK puisse refléter l’importance des contraintes appliquées en étirement, soit dans l’axe, soit transversalement au muscle, alors que l’activité ERK1/2 reflète principalement les contraintes appliquées dans l’axe transversal des fibres [44].

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Fig. 5. Représentation schématique de l’implication des mitogen-activated protein kinases dans la plasticité musculaire. Les membres de la famille des MAPKs sont activés par phosphorylation grâce à des kinases spécifiques agissant en amont, les MAPK-kinases et MAPK-kinase-kinases. Seules les MAPKs les plus impliquées sont représentées ici, avec leurs substrats supposés. Chaque MAPK activée (phosphorylée) est transloquée dans le noyau où elles sont susceptibles de contrôler l’activité de facteurs de transcription spécifiques. Les MAPKs sont principalement impliquées dans l’activation de facteurs de transcription de type AP-1, MEF2, CREB, PPARs, NFATs et/ou PGC-1␣. Quelques gènes cibles sont représentés au bas de la figure. Ras, Raf, serine/thréonine kinases ; MEK, MAPK/ERK kinase ; MKK, MAPK-kinase ; ERK1/2, extracellular signal-regulated kinase 1/2 ; JNK, c-jun N-terminal kinase ; MSK1/2, mitogen- and stress-activated kinase 1/2 ; p90rsk, p90 ribosomal S6 kinase ; CREB, cAMP-response element-binding protein ; MEF2, myocyte enhancer factor 2.

La voie de signalisation ERK a été impliquée dans la transition du phénotype musculaire vers un profil lent en réponse à une activité neuronale de type tonique [73]. L’activation d’une part, et l’inhibition d’autre part, de la signalisation ERK, en utilisant des modèles animaux génétiquement modifiés a permis de montrer l’implication de ERK dans la détermination du phénotype contractile de type lent [51]. Comme évoqué ci-dessus, p38 est activée à l’issue d’exercices de longue durée, mais sans que cette réponse soit très reproductible ; cette MAPK a des substrats communs aux autres MAPKs et d’autres sélectifs, comme MEF2 [80]. Par ailleurs, la MAPK p38 a été considérée comme l’un des facteurs moléculaires impliqués dans la biogenèse mitochondriale de réponse à l’entraînement en endurance, en activant le cofacteur de transcription PGC-1␣ déjà évoqué plus haut [1]. Les activations respectives de ERK1/2 et p38 au cours de l’exercice ont une signification fonctionnelle dans la mesure où leurs cibles biologiques principales [respectivement la mitogen- et stress-activated kinase (MSK) et la p90 S6 kinase ribosomale (p90rsk)] sont elles aussi activées [79] (Fig. 5). Cependant, les facteurs de transcription cibles, substrats des MAPKs, capables de venir moduler directement le niveau de transcription des gènes cibles ne sont pas encore clairement définis. Les facteurs de transcription AP-1 (activator protein-1) qui sont soit des homo-, soit des hétérodimères avec des membres de la famille des pro-oncogènes c-fos et c-jun ont été évoqués pour jouer un rôle dans la transduction des signaux mécaniques au sein de différents éléments cellulaires [42]. On a pu montrer que le stress mécanique augmentait les capacités de liaison de AP1 sur les brins d’ADN, et que dans le même temps, les MAPK ERK1/2 et JNK activaient les différentes sous-unités qui se fixent

à AP-1 pour former les hétérodimères [44]. De multiples autres facteurs de transcription ont été évoqués comme des cibles des MAPKs, principalement au cours d’expérimentations réalisées in vitro qui nécessitent d’être confirmées in vivo ; c’est le cas pour les facteurs PPARs, NFATs, HIF-1␣ (hypoxia-inducible factor-1α) [77]. 4.3. La traduction des signaux métaboliques dans le muscle On peut considérer que dans le muscle, les signaux métaboliques peuvent être de deux ordres, liés à une altération du rapport [ATP]/[ADP et AMP] et/ou à une baisse de la disponibilité en oxygène (hypoxie). 4.3.1. La biogenèse mitochondriale et la transcription du cofacteur PGC-1α Le cofacteur PGC-1␣ module la transcription de gènes cibles, en grande partie après qu’il se soit lié aux membres de la famille des PPARs (peroxisome proliferator-activated receptors). Les PPARs sont des récepteurs nucléaires de certaines hormones qui se lient sur des séquences consensus de l’ADN et assurent ainsi le contrôle de la transcription de gènes qui codent des protéines impliquées dans le métabolisme du glucose et des acides gras ou des protéines découplantes [33]. Chez des sujets entraînés et sédentaires, on a pu mettre en évidence une corrélation entre le niveau de transcription du gène qui code PPAR-␣ et ceux de gènes impliqués dans le métabolisme énergétique [65]. Par ailleurs, la surexpression dirigée d’une forme active de PPAR ␤/␦ induit une stimulation importante de la biogenèse mitochondriale et une transition des types de fibres, des formes rapides vers la forme lente de type I [71].

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Fig. 6. Modalités d’activation du peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR␥) coactivator-1 (PGC-1␣) au cours de l’activité musculaire. PGC-1␣ est une cible de différentes voies de signalisation dont celle des CaMKs. Comme reporté sur le Fig. 3, MEF2 devient actif (au plan transcriptionnel) après phosphorylation des HDAC par la CaMKIV ; MEF2 est ensuite disponible pour se lier à des protéines coactivatrices telles que PGC-1␣. L’activation de la MAPK p38 joue de plus un rôle important dans la production de PGC-1␣. Enfin, le statut énergétique intracellulaire, par l’activité de la 5’-AMP-activated protein kinase (AMPK) contribue à la régulation de PGC-1␣. Il existe donc une multiplicité de signaux biologiques qui interagissent pour contrôler la production de PGC-1␣. Ce cofacteur joue un rôle essentiel dans le contrôle de la biogenèse mitochondriale, en particulier par la coordination d’expression des génomes mitochondrial et nucléaire impliqués dans le développement des mitochondries. Cette coordination passe par l’activation des facteurs nuclear respiratory factor-1 (NRF-1) et mitochondrial transcription factor A (mtTFA). Le rôle de PGC-1␣ s’étend au contrôle de l’assemblage des protéines qui constituent les mitochondries et de l’équilibre entre les processus de fission et de fusion, équilibre nécessaire afin de maintenir la structure en réseau tubulaire.

L’activité biologique de chaque isoforme de PPAR est déterminée par la disponibilité en ligands naturels, mais aussi en coactivateurs et répresseurs qui nécessitent le plus souvent d’être phosphorylés pour être biologiquement actifs. Parmi les coactivateurs potentiels des PPARs, les mécanismes de régulation de PGC-1␣, PGC-1␤ et PGC-2 ont été très étudiés ; c’est tout particulièrement le cas pour PGC-1␣ dont les interactions avec PPAR␥ constituent des évènements déterminants pour la biogenèse mitochondriale, le métabolisme oxydatif et l’entrée du glucose dans les fibres musculaires [49,59]. Par ailleurs, PGC-1␣ interagit avec d’autres récepteurs nucléaires dont les nuclear respiratory factors-1 (NRF-1) et -2 (NRF-2) et le facteur de transcription mitochondrial A (mtTFA) (Fig. 6) [62]. Ce dernier facteur est tout particulièrement déterminant pour la biogenèse mitochondriale puisqu’il contrôle la transcription et la réplication du génome mitochondrial. Les mitochondries ont en effet pour particularité de posséder leur propre matériel génétique, constitué d’un ADN codant 13 protéines intégrées dans le système des phosphorylations oxydatives. Toutes les autres protéines, les plus nombreuses, sont codées par le génome nucléaire. Le cofacteur PGC-1␣, qui interagit avec des facteurs de transcription impliqués dans l’expression des deux génomes, peut être considéré comme coordonnateur de la biogenèse mitochondriale. La réalisation d’un exercice physique induit une rapide augmentation de la transcription du gène qui code PGC-1␣, aussi bien chez l’Homme [53] que chez les modèles animaux [6] ; cela est par ailleurs tout

à fait concordant avec la relation qui existe entre les niveaux d’ARNm pour PGC-1␣ et l’état d’entraînement physique [30]. La biogenèse mitochondriale ne peut être fonctionnelle que s’il existe une coordination parfaite dans l’expression des protéines codées par les deux génomes, dans l’assemblage de ces différentes protéines et dans l’expression des protéines impliquées dans l’organisation des mitochondries en réseau tubulaire (Fig. 6). Une étude récente a permis de démontrer que l’état d’entraînement est corrélé au niveau de transcription des gènes codant les principales enzymes oxydatives, mais aussi les principales protéines impliquées dans la dynamique mitochondriale [30]. On a là un très bel exemple d’expression coordonnée de différentes familles de protéines toutes indispensables pour le développement efficace du réseau mitochondrial. L’augmentation des capacités oxydatives musculaires qui est l’une des réponses les plus précoces, les plus rapides et les plus complètes à l’entraînement physique repose sur une augmentation de la production de PGC-1␣ et des principaux facteurs de transcription qu’il active, NRF-1, NRF-2 et mtTFA [62]. On a par ailleurs suggéré que le champ d’action de PGC1␣ s’étendait au-delà du réseau mitochondrial en contribuant à la transition de fibres rapides en fibres lentes [45]. Le cofacteur PGC-1␣ pourrait interagir avec la CnA pendant l’exercice physique et contribuer ainsi au contrôle de l’expression de protéines myofibrillaires de type lent. Une étude récente a en revanche démontré clairement que la transcription du gène PGC-1␣ n’était pas influencé par l’activité calcineurine. La pro-

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Fig. 7. Modèle d’expression du complexe HIF (hypoxia inducible factor) dans les fibres musculaires. Le complexe HIF est un dimère de deux sous-unités, dont seule la sous-unité ␣ (HIF-1␣) est contrôlée par l’hypoxie. La présence d’oxygène en quantité suffisante dans la fibre induit une hydroxylation de la sous-unité ␣ par des hydroxylases activées par les ions ferreux ; HIF-1␣ est alors dégradée par le protéasome, via la voie des ubiquitines. À l’inverse, en présence de foyers d’hypoxie locale, on observe une baisse de l’activité des hydroxylase, une baise de l’hydroxylation d’HIF-1␣ et une stabilisation de cette sous-unité protéique. Une fois stabilisée, HIF-1␣ se dissocie de sa protéine chaperonne (heat shock protein 90) et pourra être transloquée vers le noyau. Elle est alors phosphorylée par une MAPK de type extracellular signal-regulated kinase (ERK) et se dimérise avec la sous-unité HIF-1␤/ARNT pour former le complexe HIF. De plus, l’activité transcriptionnelle du complexe HIF est stimulée par la protéine p300. ROS, espèces réactives de l’oxygène ; VEGF, vascular endothelial growth factor ; PDGF-B, platelet derived growth factor-B ; Glut-1, transporteur du glucose de type 1 ; LDH-A, sous-unité de type M de la lactate déshydrogenase ; VEGFR2 ; récepteur du VEGF de type 2 ; MMP2, matrix metalloproteinase 2.

duction de PGC-1␣ est principalement contrôlée par l’activité de la MAPK p38 et de la CaMKIV (Fig. 6) [1,36,76]. Si on en revient aux mécanismes de régulation de PGC-1␣, on retiendra l’importance de capteurs biologiques destinés à entretenir les liens entre l’exercice, le statut énergétique intracellulaire et PGC-1␣. À cet égard, la protéine-kinase activée par l’AMP (AMPK) constitue un vraie capteur énergétique biologique au sein de la fibre musculaire, sensible aux variations d’ATP et d’AMP ; elle est activée dans les situations de faibles concentrations d’ATP et de concentrations élevées d’AMP au sein des fibres [29]. On suggère actuellement qu’en dehors des voies de signalisation citées plus haut, telles que celles de la MAPK p38 et de la CaMKIV le déséquilibre du statut métabolique intracellulaire assure le contrôle de la transcription de PGC-1␣, via les modulations de l’activité AMPK [5]. 4.3.2. L’hypoxie intracellulaire au cours de l’activité musculaire La baisse de la pression partielle en oxygène au sein des fibres musculaires dès le début de la contraction musculaire peut être considérée comme étant un signal de nature énergétique, susceptible d’induire des réponses adaptatives [31]. Une famille de facteurs de transcription importante, celle des hypoxia-inducible factors (HIFs) joue un rôle essentiel dans la régulation des gènes qui sont sensibles à l’hypoxie (Fig. 7) [66]. Au sein de cette famille, HIF-1 tient une place essentielle pour le muscle ; ce

facteur est un dimère composé de deux sous-unités, une sousunité constitutive peu régulée, ARNT-1 (ou HIF-1␤), et une sous-unité prédominante, HIF-1␣. L’hypoxie locale stabilise la sous-unité HIF-1␣ et le complexe HIF est activé par phosphorylation grâce à l’intervention de kinases de la famille des MAPK, comme ERK1/2 et p38 [50]. On entrevoit donc ainsi une vraie interaction et complémentarité entre plusieurs voies de signalisation activées au cours de l’exercice et la transduction du signal « hypoxie » (Fig. 7). Après avoir été activé, le complexe HIF se lie sur ses éléments de reconnaissance spécifiques (hypoxia response elements, HRE) de la zone de régulation transcriptionnelle de gènes cibles, sensibles à l’hypoxie. Les facteurs HIFs, dont HIF-1 sont impliqués dans le contrôle de la transcription de gènes impliqués dans l’angiogenèse, l’érythropoièse et la voie métabolique de la glycolyse. D’autres facteurs de transcription que HIF sont impliqués dans la traduction de l’hypoxie en modulation d’expression de gènes ; c’est le cas du nuclear factor κ B (NF-␬B) et du facteur AP-1 [24]. Ce sont donc de multiples facteurs qui sont impliqués dans la signalisation de l’hypoxie cellulaire ; ces facteurs interagissent de manière complémentaire dans la zone de régulation transcriptionnelle des gènes cibles. La survenue de foyers d’hypoxie au sein des fibres musculaires au cours de l’exercice, ainsi que la stabilisation de la sous-unité HIF-1␣ et la formation du complexe HIF ont été

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confirmées chez l’Homme [3]. Ces résultats, de même que les données recueillies sur modèle animal permettent de suggérer que la signalisation de l’hypoxie peut jouer un rôle dans les réponses du phénotype musculaire à l’entraînement. Cette hypothèse a été confortée quand on a pu montrer que la délétion de la sous-unité HIF-1␣ limitait les capacités d’endurance [48]. Pour expliquer cette influence potentielle des réponses biologiques à l’hypoxie locale, il convient de retenir l’importance fonctionnelle des gènes sensibles à l’oxygène, et ce à différents niveaux. La baisse de la disponibilité en oxygène a des conséquences potentielles sur l’angiogenèse et le développement du réseau capillaire du muscle, par la transcription du facteur de croissance vascular endothelial growth factor (VEGF) [27]. De nombreuses études ont bien montré que les transcrits et la protéine VEGF sont exprimés à l’issue de l’exercice physique prolongé, aussi bien chez l’Homme [35] que chez l’animal [11]. C’est non seulement le facteur de croissance vasculaire principal, le VEGF, mais aussi l’un de ses récepteurs cellulaires principaux (Flt-1, exprimé sur les cellules endothéliales) et l’une de ses protéines chaperonnes (oxygen-regulated protein-150, ORP-150) qui sont contrôlés par l’hypoxie au cours de l’exercice [11]. Il s’agit donc d’une régulation coordonnée de différents acteurs biologiques, tous impliqués dans les fonctions angiogéniques du VEGF au sein du muscle. Par ailleurs, le complexe HIF est fortement impliqué dans le contrôle de la transcription de gènes qui codent des protéines déterminantes pour le transport intracellulaire du glucose, la glycolyse et la néoglucogenèse [16]. Les gènes qui codent certaines formes du transporteur du glucose (Glut-1), la phosphofructokinase, l’aldolase-A, l’enolase-1, la sous-unité M de la lactate déshydrogenase sont contrôlés par l’hypoxie via HIF [72]. Cependant, les raisons pour lesquelles l’hypoxie cellulaire locale survenant dans le muscle au cours de l’exercice module la transcription de VEGF et n’affecte pas l’activité des enzymes de la glycolyse restent méconnues et devraient être élucidées. De l’ensemble de la littérature existant à ce jour, il apparaît qu’on connaît assez bien les caractéristiques contractiles et métaboliques du muscle en réponse à la mise en œuvre d’un programme d’entraînement spécifique. Les mécanismes moléculaires et cellulaires expliquant les modifications d’expression des principales protéines qui rendent compte des propriétés du muscle sont maintenant l’objet de nombreuses études. Plusieurs voies de signalisation sont potentiellement impliquées qui probablement interagissent de manière complexe. On peut considérer que la plupart des voies de signalisation impliquées répondent de manière assez spécifique à des signaux endoou exogènes particuliers. On peut considérer que toute activité physique va permettre d’appliquer ces signaux élémentaires au niveau du muscle, le poids pris par chacun d’entre eux dépendant de la nature et des particularités du travail musculaire. L’hypothèse peut être posée qu’un exercice particulier va se traduire par une fonction complexe de combinaison de tous les stresseurs élémentaires, avec une implication de même poids des différentes voies de signalisation intracellulaires. Les orientations de recherche actuelles devraient s’intéresser à vérifier cette hypothèse de travail et à étudier la nature des interac-

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