Neoplasia intraepitelial prostática diagnosticada mediante biopsia transrectal. revisión de conjunto

REVISIÓN DE CONJUNTO

ACTAS UROLÓGICAS ESPAÑOLAS ABRIL 2001

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTÁTICA DIAGNOSTICADA MEDIANTE BIOPSIA TRANSRECTAL. REVISIÓN DE CONJUNTO F. HERRANZ AMO Servicio de Urología. H.G.U. Gregorio Marañón. Madrid. PALABRAS CLAVE: Neoplasia intraepitelial prostática. Biopsia de próstata. Cáncer de próstata. Manejo clínico. Seguimiento. KEY WORDS: Prostatic intraepithelial neoplasia. Prostate biopsy. Prostate Cancer. Clinical management. Follow-up. Actas Urol Esp. 25 (4): 253-263, 2001

RESUMEN OBJETIVO: Revisión de la incidencia, las características clínicas y las pautas de actuación en los pacientes con neoplasia intraepitelial prostática aislada, diagnosticada mediante biopsia transrectal de próstata. MÉTODO Y RESULTADOS: Revisión de la base de datos informática Medline de los artículos publicados entre los años 1990 y 2000, según las siguientes palabras clave: “prostatic intraepithelial neoplasia and needle biopsy”. Seleccionándose 19 artículos que cumplían los criterios de búsqueda. CONCLUSIONES: La incidencia de PIN en los pacientes en programas de diagnóstico precoz es mucho más baja que en los pacientes que acuden a las consultas de Urología. El nivel de PSA y las alteraciones ecográficas no son buenos predictores de la existencia de PIN en la biopsia. La incidencia de cáncer de próstata en las biopsias sucesivas oscila entre el 13,3% y el 100%. Ninguna de las variables clínicas utilizadas en el diagnóstico del cáncer de próstata (tacto rectal, PSA y ecografía transrectal) puede predecir con exactitud la existencia de un cáncer asociado a la PIN, sólo el grado de la neoplasia intraepitelial prostática se considera un buen predictor de cáncer. No existe un consenso en cuanto al manejo diagnóstico y terapéutico de estos pacientes.

ABSTRACT OBJECTIVE: To review the incidence, clinical features and management guidelines for patients with isolated prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) diagnosed through prostate transrectal biopsy. METHODS AND RESULTS: Search in Medline database for papers published between 1990 and 2000 based on the following key words: “prostatic intraepithelial neoplasia and needle biopsy”. Nineteen papers fulfilling the search criteria were selected. CONCLUSIONS: The incidence of PIN in patients seen as part of an early diagnosis program is much lower than in patients attending standard Urology practices. PSA level and ultrasound changes are poor predictors of PIN presence in the biopsy. Prostate cancer incidence in successive biopsies ranges between 13.3% and 100%. None of the clinical variables used to diagnose prostate cancer (DRE, PSA and transrectal ultrasound) can predict accurately the existence of cancer associated to PIN, and only prostatic intraepithelial neoplasia grading is considered a good cancer predictor. There is no consensus with regard to diagnostic and therapeutic management in these patients.

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F. HERRANZ AMO

de las glándulas con cáncer y solo en el 43% de las próstatas sin tumor, ha sido confirmado posteriormente por otros autores. Kovi y cols.4 estudiaron 429 próstatas, 181 glándulas obtenidas por prostatectomía radical y 248 (72 con cáncer) procedentes de autopsias, el 59,3% de las próstatas con cáncer presentaron PIN por 46% de las glándulas sin cáncer (p < 0,0004). Troncoso y cols.5 analizan 100 próstatas procedentes de cistoprostatectomía por cáncer de vejiga, encontraron PIN en el 89% de las glándulas y cáncer en el 61%. Todas las próstatas con cáncer tenían PIN mientras que sólo el 72% de las glándulas sin cáncer lo presentaron (p < 0,001). De la Torre y cols.6 confirman también la relación existente entre el cáncer de próstata y la PIN al encontrar PIN en el 100% de las 54 glándulas con cáncer obtenidas mediante prostatectomía radical. MacNeal y Bostwick1 ya encontraron una relación, aunque no significativa, entre la incidencia de PIN y la edad. Kovi y cols.4 observaron una disminución de la incidencia de la PIN en los pacientes con cáncer según aumentaba la edad y un aumento de la misma en los pacientes sin cáncer hasta la década de los 70 años. Sakr y cols.7 estudiaron 525 próstata (314 de varones afroamericanos y 211 de caucasianos) procedentes de autopsia, encontrando una alta prevalencia de cáncer de próstata latente que aumentaba con la edad sin que existieran diferencias entre las dos razas (8, 31, 43, 46, 70 y 81% en los varones afroamericanos para las décadas 30 a 80 respectivamente y 8,

L

a existencia de proliferaciones epiteliales atípicas en la glándula prostática eran conocidas desde la década de los 60. En 1986 McNeal y Bostwick1 caracterizan y establecen tres grados para la displasia intraductal prostática. Observan una relación estadísticamente significativa entre los focos de displasia, la existencia de cáncer en la glándula y la edad de los pacientes. Formulando la hipótesis de que la displasia intraductal prostática puede ser un precursor del cáncer de la glándula. En 1987, Bostwick y Brawer2 introdujeron el término de neoplasia intraepitelial prostática (PIN) en sustitución de una multitud de términos utilizados para definir un espectro de alteraciones citológicas y arquitectónicas del epitelio de recubrimiento de los conductos y acinis prostáticos como: hiperplasia atípica acinar, displasia intraductal, hiperplasia con cambio maligno y carcinoma “in situ” entre otros. Además propusieron un sistema de clasificación de tres grados en función de la severidad de las anormalidades estructurales y citológicas del epitelio de recubrimiento (Tabla I). Esta nomenclatura fue ratificada en una conferencia internacional3 celebrada en 1989, reconvirtiendo los 3 grados en dos: PIN de bajo grado (PIN-BG) donde solo se incluyó el PIN 1 y PIN de alto grado (PIN-AG) que incluye los PIN 2 y 3. La relación entre la PIN y el cáncer de la próstata apuntado por McNeal y Bostwick1 al analizar 200 próstatas (100 con cáncer y otras 100 sin él) obtenidas de autopsias y observar PIN en el 82% TABLA I

CRITERIOS Y GRADOS DE LA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTÁTICA (PIN). TOMADO DE BOSTWICK Y BRAWER2 Características citológicas

Características asociadas

Características arquitectónicas

Núcleo

Cromatina

Nucleolo

Capa céls. basales

Membrana basal

PIN 1

Células epiteliales agrupadas estratificación y espacios irregulares

Aumentado con marcada variación en tamaño

Normal

Infrecuente

Intacta

Intacta

PIN 2

Similar a PIN 1; mayor agrupación y estratificación de las células

Aumentado; alguna variación en el tamaño

Incrementada

Ocasionalmente grande y prominente

Intacta

Intacta

PIN 3

Similar a PIN 2; ocasionalmente luces suspendidas

Muy aumentado; alguna variación en el tamaño

Muy incrementada

Frecuentemente grande; similar al carcinoma invasivo

Puede mostrar alguna disrupción

Puede mostrar alguna disrupción

254

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTÁTICA DIAGNOSTICADA MEDIANTE BIOPSIA TRANSRECTAL. REVISIÓN DE CONJUNTO

31, 37, 44, 65 y 83% en los caucasianos). Pero, sin embargo, la prevalencia de PIN-AG fue mayor en los varones afroamericanos (7, 26, 46, 72, 75 y 91%) que en los caucasianos (8, 23, 29, 49, 53 y 67%). Llegando a la conclusión que el PIN-AG aparece una década antes en los varones afroamericanos. La distribución de la PIN en la próstata es similar a la del cáncer, siendo excepcional encontrarla de forma aislada en la zona transicional. Kovi y cols.4 observan que en el 2,6% de los casos la PIN se localiza exclusivamente en la zona transicional, en el 68,8% en las otras dos zonas glandulares y en el 28,6% afecta a toda la glándula. Para Troncoso y cols.5 el 86% de los focos de PIN se encuentran en la zona periférica, el 13% en la zona central y solo el 1% en la zona transicional. Existe una relación directa entre los grados de la PIN y la coexistencia de cáncer de próstata. La PIN 1 se observa entre el 7% y el 46% (media de 21%) de las próstatas con carcinoma, la PIN 2 entre el 21% y el 48% (media de 35%) y la PIN 3 entre el 6% y el 90% (media de 54%). En cambio se observa una relación indirecta entre los grados de la PIN y la ausencia de cáncer en la próstata. Así la PIN 1 se encuentra entre el 14% y el 68% (media de 55%) de las glándulas sin carcinoma, la PIN 2 entre el 14% y el 68% (media de 35%) y la PIN 3 entre el 5% y el 32% (media de 17%)8. Esta relación inversa entre la PIN-BG y el cáncer de próstata, unido a la alta variabilidad interobser-

vador limita mucho su utilidad clínica9. Debido a estos hechos muchos patólogos no describen las PIN-BG en los informes. La PIN es considerada actualmente como una lesión precancerosa. Debido a que es el último estadio precanceroso (displásico) del proceso morfológico de proliferación celular en los conductos prostáticos y acinis, con cambios citológicos que simulan el cáncer (incluyendo aumento del tamaño nuclear y nucleolar) (Fig. 1). Además coexiste con el cáncer en la mayoría de los casos, pero mantiene la capa de células basales intacta o fragmentada, lo que la diferencia del cáncer en el que la capa de células basales está ausente. Lo que no han logrado determinar los estudios publicados hasta la fecha es si la PIN es estable, regresa o progresa, aunque la mayoría de los autores creen que si se la deja evolucionar, progresará. Debido al incremento de biopsias de próstata, sobre todo en la última década, estamos observando un aumento de PIN en las biopsias. Esta PIN puede coexistir en la misma biopsia con un cáncer de próstata o presentarse como un PIN aislado. Este último hecho tiene una gran trascendencia clínica, surgiendo inmediatamente dos preguntas: ¿nos encontramos ante un verdadero PIN aislado o existe un carcinoma concomitante oculto? y, si estamos ante un verdadero PIN aislado, ¿evolucionará indefectiblemente a carcinoma y, cuánto tiempo será necesario para que se complete la progresión?.

FIGURA 1. Diagrama de carcinogénesis en la próstata humana. El proceso morfológico desde epitelio normal hasta carcinoma infiltrante es un proceso continuo. La PIN de bajo grado se corresponderia con una displasia muy leve o leve. La PIN de alto grado se correspondería con una displasia de moderada a severa y con el carcinoma in situ. El estado precusor termina cuando las células malignas invaden el estroma: esta invasión ocurre donde se rompen la capa de células basales y la membrana basal. Obsérvese que los cambios displásicos se producen en la capa de células secretoras, probablemente debido a los carcinógenos luminales. La capa de células basales y la membrana basal está rota en el PIN 3 y en el carcinoma in situ. (Modificado de Bostwick D.G.46).

255

F. HERRANZ AMO

RESULTADOS

El objetivo de esta revisión sobre la PIN aislada diagnosticada mediante biopsia transrectal de próstata es conocer su incidencia, características clínicas y las pautas de actuación recomendadas actualmente en la literatura.

Se obtuvieron un total de 86 referencias según los criterios de búsqueda, descartándose 5 por motivos de idioma. Después de la lectura detallada de los resúmenes de las 81 referencias restantes se seleccionaron 19 artículos que cumplían los requisitos para la lectura completa del artículo original11-29.

MÉTODO Revisión de la base de datos informatizada MEDLINE según los siguientes criterios:

COMENTARIOS

– Dirección de búsqueda: http://www3.healtgate.com/search-forms/ medline/adv-medline.asp.

¿Cuál es la incidencia de PIN en las biopsias de próstata transrectales? Existen muy pocos estudios publicados que especifiquen la incidencia de PIN en las biopsias de próstata. La incidencia de PIN variará en las distintas series en función de factores como: el tipo de población estudiado (población general en programas de detección precoz o pacientes procedentes de consultas urológicas), los criterios utilizados para la indicación de la biopsia y el método de procesamiento de las muestras (la utilización de fijación con alcohol/formalina incrementa el reconocimiento de la PIN-AG)10. La incidencia de PIN en pacientes en programas de detección precoz de cáncer de próstata oscila entre el 0,7% de PIN-AG comunicado por Hoedemaeker y cols.11 y el 5,2% de cualquier grado de PIN en la serie de Mettling y cols.12. En cambio cuando los pacientes proceden de consultas de Urología la incidencia de PIN-AG oscila entre el 4,1% y el 16,5% (Tabla II)13-18. En nues-

– Fecha de revisión: Abril del año 2000. – eriodo de revisión: 1990-2000. – Palabras claves: “Prostatic intraepithelial neoplasia and needle biopsy”. El esquema de trabajo fue el siguiente: – Exclusión de las referencias en las que el original estuviera escrito en un idioma distinto del inglés, francés o español. – Lectura detallada de los resúmenes del resto de las referencias. – Selección y búsqueda de los artículos que, mediante series clínicas, aportaban datos sobre la incidencia de la PIN en las biopsias prostáticas o sobre incidencia de cáncer de próstata en los pacientes diagnosticados de PIN aislado mediante biopsia. – Lectura detallada y extracción de datos de los artículos seleccionados. TABLA II

INCIDENCIA DE PIN EN SERIES DE BIOPSIA DE PRÓSTATA Autor

Nº pacientes

Tipo pacientes

PIN (%)

Cáncer (%)

Grado PIN

Mettlin12

330

D.P.

5,2

15,8

N.E.

Bostwick13

200

Clínica

16,5

40,5

Alto

Wills14

439

Clínica

5,5

36,4

Alto

62.537

Clínica

4,1

38,3

Alto

Hoedemaeker11

1.824

D.P.

0,7

21,1

Alto

Langer16

1.275

Clínica

5

N.E.

N.E.

Kamoi17

611

Clínica

10

40

Alto

Algaba18

2.807

N.E.

4,4

N.E.

Alto

Orozco15

D.P.: Diagnóstico precoz. N.E.: No especificado.

256

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTÁTICA DIAGNOSTICADA MEDIANTE BIOPSIA TRANSRECTAL. REVISIÓN DE CONJUNTO

la próstata fue la existencia de un nódulo hipoecoico en cualquiera de las áreas prostáticas; por lo tanto, cualquier diagnóstico patológico obtenido debe de corresponderse con un nódulo hipoecoico. En cambio, otros autores11,13,14,36 no han establecido una relación entre la PIN y la existencia de nódulos hipoecoicos en la ecografía. Según Shinohara y cols.37 la hipoecogenicidad del cáncer de próstata originado en la zona periférica de la glándula es debido a que la arquitectura glandular normal es sustituida por densas masas de células sin estructura reconocida y, por lo tanto, se disminuye la cantidad de interfases estroma-glándula y en consecuencia la cantidad de ecos reflejados, obteniéndose una imagen ecográfica de menor densidad que los tejidos circundantes. Pero en la PIN no se produce desectructuración de la arquitectura glandular normal, por lo tanto, no es factible que los nódulos hipoecoicos identificados en estos pacientes sean debidos a la PIN; pudiendo ser debido probablemente a un cáncer concomitante no diagnosticado, estructuras anatómicas normales o procesos patológicos benignos38.

tro país, Algaba18 comunica una incidencia del 4,4% en una serie de biopsias prostáticas realizadas a 2.807 pacientes. En nuestro Centro la incidencia de PIN-AG sobre 2.018 pacientes biopsiados fue del 8%36. ¿Existe relación entre PIN y los niveles séricos de PSA? La relación entre la PIN y los niveles de PSA séricos actualmente es controvertida. Estudios inmunohistoquímicos revelan que la expresión de PSA en la PIN es menor que la observada en el epitelio benigno y en el cáncer30. Ya que la PIN es una anormalidad en los conductos y acinis preexistentes sin que exista desestructuración glandular el PSA drenará en los conductos y no tiene porqué pasar a la circulación sanguínea. Por otra parte, la ruptura de la capa de las células basales observada por Bostwick y Brawer2 en el 15% de los PIN 2 y en el 56% de los casos de PIN 3 podría aumentar la difusión del PSA en la sangre. La coexistencia de un cáncer de próstata no detectado en las biopsias podría también ser la causa de una elevación del PSA31. Brawer32 encontró que los pacientes con PIN presentaban un aumento significativo de los niveles séricos de PSA con relación a los pacientes con patología benigna de la glándula, e inferiores a los pacientes con cáncer. Ronnett y cols.33 en un estudio sobre 65 piezas de prostatectomía radical que cumplían los siguientes criterios: tumor de 0,5 cc. o menor, peso de la glándula menor de 65 gr y ausencia de componente inflamatorio, no encontraron relación entre los niveles de PSA sérico y la existencia o no de PIN-AG. Algunos autores13,34 encuentran en los pacientes con PIN unos niveles medios de PSA intermedios entre la patología benigna y el cáncer, sugiriendo que la PIN contribuye a la concentración de PSA sérico. En cambio, para otros autores11,33,35,36 no existen diferencias entre los niveles medios de PSA de los pacientes con PIN o patología benigna.

¿Cuál es la incidencia de cáncer de próstata en las biopsias sucesivas en los pacientes con PIN? La identificación de una PIN-AG aislado en la biopsia de próstata plantea al Urólogo el siguiente dilema: )el paciente presenta un PIN-AG aislado o por el contrario existe un carcinoma concomitante que ha pasado desapercibido?. Al ser considerado el PIN-AG desde el punto de vista patológico como una lesión preneoplásica y a su elevada asociación con el cáncer de próstata, todos los autores recomiendan la rebiopsia de la glándula prostática. En la revisión efectuada (Tabla III) la incidencia de cáncer en las rebiopsias de los pacientes con PIN-BG oscila entre el 13,3% y el 40% con una media del 18%16,19,21-24,26. Keetch y cols.21 comparan la incidencia de cáncer de próstata en las biopsias sucesivas de 58 pacientes con PIN (21 con PIN-BG) y de 427 pacientes sin PIN en la biopsia inicial, ni en las sucesivas que se rebiopsiaron por elevación del PSA, llegando a la conclusión que la incidencia de cáncer en los pacientes con PIN-BG no era mayor que la de los pacientes sin PIN. Debido a esto y a la elevada variabilidad interob-

¿Se puede sospechar la PIN mediante ecografía transrectal? Desde el trabajo de Lee y cols.34 se consideró que la PIN se comportaba en la ecografía transrectal como un nódulo hipoecoico. Pero si analizamos este artículo el único criterio de biopsia de 257

F. HERRANZ AMO

TABLA III RELACIÓN ENTRE GRADO DE PIN Y CÁNCER EN LA REBIOPSIA DE LA PRÓSTATA. REVISIÓN DE LA LITERATURA Autor

PIN (grado)

Nº pacientes

TR(+)

ETR(+)

PSA

Brawer19

I II-III

11 10

100% 100%

100% 100%

7,1 (0,7-33,6) 9,8 (0,5-28,5)

Davidson20

II-III

100

70%(*)

37%(&)

5,9 (0,3-64)

Keetch21

I II-III

21 37

24% 22%

¿

PIN en 2ª biop.

% cáncer

36% 0%

18% 100%

8,8

43%

35%

5,2 ± 1 5,7 ± 2

¿

10% 3%

19% 51%

I II-III

21 45

24%

¿

5,6 ± 4,6

4±4

9% 2%

24% 58%

I II-III

5 48

45%

77%

8,8 ± 10,2

3,3 ± 3,3

20% 15%

40% 27%

I II-III

14 11

100% 100%

100% 100%

3,7 (0,8-8,4) 6,4 (0,5-25,6)

¿

21% 0%

14% 100%

Kamoi17

II-III

45

20%

58%

7,3 ± 4,4

3,5 ± 3

29%

22%

Raviv24

I II-III

45 48

¿

¿

¿

¿

¿

13,3% 47,9%

Rosser25

II-III

26

42%

¿

¿

¿

¿

33%

Aboseif26

I II-III

12 24

67%

64%

6,7

¿

83% 21%

17% 79%

Algaba18

II-III

87

¿

¿

9,9 ± 6,6

12,1

¿

24,1%

Perachino27

I II-III

20 21

¿

¿

¿

6,1

¿

20% 71,4%

Raviv28

II-III

48

48%

69%

11,2 ± 1,3

¿

¿

47,9%

Luján29

II-III

27

¿

¿

¿

¿

¿

40,7%

Shepherd22

Langer16

Deliveliotis23

Tº biopsias

TR(+): tacto rectal sospechoso. ETR(+): nódulo hipoecoico. Tº biopsias: tiempo medio entre las biopsias. (*): el 28% sin TR conocido. (&): el 60% sin ETR realizada.

servador obtenida con los PIN-BG9, la PIN-BG no se puede utilizar como único criterio para indicar una rebiopsia de la próstata. En cambio, la incidencia de cáncer en las biopsias sucesivas de los pacientes con PIN-AG aislado es más elevada. En la revisión efectuada (Tabla III) se sitúa entre el 22% y el 100% con una media del 40,7%16-26. Davidson y cols.20, realizan un estudio comparativo entre 100 pacientes con PINAG y 112 sin PIN, en las biopsias sucesivas encuentran una incidencia de cáncer en los pacientes con PIN-AG del 35% y sólo del 13% en los pacientes control.

La mayoría de los autores16-18,22 recomiendan que la rebiopsia de la próstata se realice de forma sistemática, incluyendo no sólo las áreas con PIN, ya que si no es así pueden dejarse sin diagnosticar entre el 35%22 y el 40%17 de los tumores. ¿Se puede predecir la probabilidad de cáncer en los pacientes con PIN en función de los hallazgos del tacto rectal? Clásicamente se asoció la existencia de una induración en la glándula al cáncer de próstata, aunque únicamente en el 50% de los pacientes portadores de un nódulo prostático existía cáncer 258

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTÁTICA DIAGNOSTICADA MEDIANTE BIOPSIA TRANSRECTAL. REVISIÓN DE CONJUNTO

al realizarse la biopsia “ciega” del nódulo 39 . Brawer40 en una revisión de 10 series de la literatura que incluían 4.939 pacientes con tacto rectal sospechoso, encontró una media del 39% de cáncer confirmado mediante biopsia. Esta baja sensibilidad es debida por una parte a que otras patologías benignas pueden producir un nódulo duro en la próstata y, por otra parte, a la limitación del método debido a la subjetividad del mismo relacionada con la experiencia del explorador41,42. Keetch y cols.21 realizaron un análisis multivariante en su serie incluyendo los siguientes parámetros: edad, PSA, PSAD, tacto rectal y grado de PIN. Sólo el grado de PIN y un tacto rectal sospechoso se consideraron variables independientes para predecir la existencia de un cáncer de próstata en pacientes con PIN aislado en la biopsia. Raviv y cols.28 en un estudio univariante también identifican al tacto rectal como variable predictiva de cáncer. Estos resultados no han sido corroborados por otros autores16,17,20,26. Por lo tanto, el tacto rectal de forma aislada no se puede utilizar para decidir que pacientes con PIN aislado se someterán a otra biopsia.

mismos autores, en otro artículo24, dividen la serie en tres subgrupos según los niveles de PSA (< 4, 4,1-10 y > 10 ng/ml.). La incidencia de cáncer en los pacientes con PIN-BG fue del 0%, 10,7% y 42,8%, mientras que en los pacientes con PIN-AG fue del 33,3%, 38,1% y 61,9% respectivamente. Sin embargo, la mayoría de los autores16,17,23,23 no han encontrado una relación significativa entre el PSA y la existencia de cáncer de próstata en las biopsias subsiguientes. Keetch y cols.21, en el estudio comentado anteriormente, no identifican el PSA en el análisis multivariante como una variable predictora de cáncer en las biopsias repetidas. El PSAD no contribuye ha aumentar la detección de cáncer24,33. ¿Se puede predecir la probabilidad de cáncer en los pacientes con PIN en función de las alteraciones en la ecografía transrectal? Brawer y cols.19 y Langer y cols.16 no encontraron mayor número de cáncer de próstata en los pacientes con PIN y alteraciones ecográficas que en los pacientes sin PIN y sin alteraciones ecográficas. Kamoi y cols.17 en un estudio multivariante observaron que la existencia de alteraciones ecográficas no se comportó como una variable independiente. Sin embargo, Aboseif y cols.26 encontraron una mayor incidencia de cáncer en los pacientes con nódulos hipoecoicos que en los pacientes sin alteraciones ecográficas (66% frente a 46%). Raviv y cols.28 observaron en los pacientes con PIN-AG que el 100% de los pacientes con cáncer en la rebiopsia tenían nódulos hipoecoicos, frente al 40% de los pacientes sin cáncer en la rebiopsia. Pero estos mismos autores al realizar un análisis multivariante de su serie en otro artículo, los hallazgos ecográficos no son considerados como una variable independiente.

¿Se puede predecir la probabilidad de cáncer en los pacientes con PIN en función de los niveles séricos de PSA? Weinstein y Epstein43 fueron los primeros en establecer una relación entre los niveles de PSA séricos y el hallazgo de cáncer de próstata en las sucesivas biopsias en los pacientes con PIN-AG. Observaron que el 90% de los pacientes con cáncer tenían elevado el PSA, mientras que sólo estaba elevado en el 50% de los pacientes sin cáncer. En este estudio se mezclan pacientes que en la primera biopsia tenían PIN y cáncer (14 pacientes) y pacientes con PIN aislado (19 pacientes) con biopsias repetidas, sin que se analicen los niveles de PSA de forma independiente entre ambos grupos; por lo cual es probable que el nivel de PSA elevado pueda ser debido al cáncer diagnosticado de forma concomitante. Davidson y cols.20 consideran al grado de la PIN, a la edad y a los niveles de PSA como variables predictoras de cáncer en las biopsias subsiguientes. Raviv y cols.28 en un análisis univariante consideran al PSA como variable predictiva del cáncer de próstata en las siguientes biopsias. Estos

¿Cuál es la incidencia de PIN en las biopsias sucesivas en los pacientes con PIN en la primera biopsia? La existencia de PIN aislado en las rebiopsias de los pacientes diagnosticados en una primera biopsia de PIN aislado es un dato que se comunica en la literatura de forma marginal. En la revisión efectuada la incidencia de PIN aislado en las rebiopsias oscila entre el 2% y el 83%16,17,19-23,26. En los 259

F. HERRANZ AMO

pacientes con PIN-BG esta incidencia oscila entre el 9% y el 83%16,19-23,26, mientras que los pacientes con PIN-AG entre el 2% y el 43%16,17,20-22,26.

una falta de consenso en la literatura en cuanto al manejo de estos pacientes. Como hemos visto anteriormente Brawer y cols.19 y Keetch y cols.21 recomiendan biopsias repetidas hasta descartar la presencia de un cáncer en la glándula. Pero, ¿cuántas biopsias son necesarias para descartar de forma razonable la existencia de una neoplasia prostática?. Otros autores recomiendan pautas de seguimiento menos agresivas, pero también menos concretas. Así Aboseif y cols.26 recomiendan un seguimiento estrecho para todos los pacientes con PSA seriados realizándose biopsia de próstata cuando se considere “oportuno”, sin especificar criterios de biopsia. Raviv y cols.28 recomiendan revisión cada 6 meses durante los dos primeros años y posteriormente de forma anual, sin especificar tampoco los criterios de biopsia. Perachino y cols.27 recomienda rebiopsia a los pacientes con PIN-BG y PSA < 10 ng/ml que en el seguimiento presenten una elevación de la velocidad del PSA superior a 1 ng/ml por año. La relevancia clínica que tiene el hallazgo de una PIN en la biopsia de próstata se debe a su asociación con el cáncer de la glándula. Para Häggman y cols.47 las futuras investigaciones en los pacientes en los que se detecta un PIN en la primera biopsia van a depender de varios factores: 1) Edad y estado general del paciente. Si el paciente no es subsidiario de tratamiento radical, no parece razonable intentar diagnosticar un cáncer de próstata que probablemente será de bajo grado y estadio. 2) Hallazgos al tacto rectal. 3) Niveles de PSA. 4) Alteraciones en la ecografía transrectal. 5) Grado histológico del PIN. En la Figura 2 se ofrece un algoritmo para el manejo de los pacientes con PIN aislado en la biopsia de próstata. Pero debido al escaso conocimiento de la historia natural de la PIN quedan dos interrogantes sin contestar: – ¿Durante cuánto tiempo es necesario el seguimiento de los pacientes con PIN aislado?. Parece razonable que el seguimiento se deberá de mantener hasta que el paciente deje de cumplir los requisitos exigidos para un diagnóstico precoz del cáncer de próstata (edad y estado general en los que esté indicado un tratamiento radical).

¿Cuál debe de ser el manejo clínico de los pacientes con PIN aislado en la primera biopsia? Bostwick recomienda que los pacientes con PIN deben de someterse a una nueva biopsia de próstata. En los casos en que no se detecte cáncer de la glándula el seguimiento será mediante PSA, ecografía transrectal y biopsia cada seis meses los dos primeros años y posteriormente anual de por vida. Brawer y cols.19 recomiendan que los pacientes con PIN detectado mediante biopsia por aguja deberían de ser sometidos a rebiopsia hasta descartar la existencia de un carcinoma en la glándula. Keetch y cols.21 recomiendan que los pacientes con PIN-BG aislado en la primera biopsia, debido a la baja incidencia de cáncer, no deben de someterse a una nueva biopsia, excepto cuando presenten un PSA persistentemente elevado. En cambio, los pacientes con PIN-AG deben de seguirse de forma estrecha y agresiva, incluyendo biopsias repetidas, hasta excluir la presencia de cáncer. Raviv y cols.24, debido a la alta incidencia de cáncer en los pacientes con PIN-AG, incluyendo los casos con PSA < 4 ng/ml. (33,3%), recomiendan rebiopsia de todos los pacientes. En cambio, debido a la baja incidencia de los pacientes con PIN-BG y PSA < 4 ng/ml. (0%) o PSA entre 4 y 10 ng/ml. (10,7%), sólo recomiendan rebiopsia en los pacientes con PIN-BG y PSA > 10 ng/ml. (42,8%). Por lo tanto, las indicaciones de rebiopsia de la próstata en los pacientes con PIN en la primera biopsia se podrían resumir en: – Biopsiar a todos los pacientes con PIN-AG, incluidos los que tengan un PSA < 4 ng/ml. – Biopsiar a los pacientes con PIN-BG sólo cuando tengan un PSA > 10 ng/ml o alteraciones en el tacto rectal o en la ecografía transrectal. Pero, aproximadamente el 60% de los pacientes con PIN-AG no van a presentar cáncer en la segunda biopsia, presentando un porcentaje no despreciable de estos pacientes, como ya se indicó en el epígrafe anterior, nuevamente PIN-AG. En este momento del proceso diagnóstico se observa 260

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTÁTICA DIAGNOSTICADA MEDIANTE BIOPSIA TRANSRECTAL. REVISIÓN DE CONJUNTO

Neoplasia intraepitelial prostática

Paciente no susceptible de tratamiento radical

Paciente susceptible de tratamiento radical

PIN-BG

PIN-BG o PIN-AG

PSA < 10 TR normal ETR normal

PIN-AG

PSA > 10 o TR anormal o ETR anormal

Benigna o PIN-BG

NO MAS BIOPSIAS

REPETIR BIOPSIA

PIN-AG

SEGUIMIENT O TR y PSA / 6 MESES

SEGUIMIENT O TR y PSA ANUAL

FIGURA 2. Algoritmo para el manejo clínico de los pacientes con PIN aislado en la biopsia de próstata. Modificado de Häggman y cols.47. PIN-BG-neoplasia intraepitelial prostática de bajo grado; PIN-AG-neoplasia intraepitelial prostática de alto grado; TR-tacto rectal; ETR-ecografía transrectal.

La deprivación androgénica produce en el adenocarcinoma prostático y en el resto de la glándula cambios regresivos asociados a una considerable disminución del volumen tumoral y del tamaño de la glándula prostática. También se ha demostrado una disminución en la incidencia y la extensión del PIN después de 3 meses de bloqueo androgénico. Van der Kwast y cols.48 han observado que el 72% de las piezas de prostatectomía radical tratadas durante 3 meses con hormonoterapia neoadyuvante seguían teniendo PIN, mientras que sólo se detectó en el 59% de los tratados durante 6 meses. La PIN que persiste después del tratamiento hormonal continúa expresando receptores androgénicos y el antígeno MIB-148,49, por lo que mantienen intactas la capacidad de progresión. Estos autores creen que la erradicación de todas las lesiones PIN requerirá un bloqueo androgénico completo, probablemente durante un período de tiempo muy largo. La quimioprevención se basa en la administración (en cantidades concentradas o suprafisiológicas) de compuestos naturales o sintéticos para

– ¿Cuántas biopsias son necesarias realizarle a un paciente con PIN-AG persistente para descartar con una seguridad razonable la existencia de un cáncer de próstata?. Al ser la biopsia una técnica de muestreo aleatoria al aumentar el número de cilindros de tejido extraídos aumentará la probabilidad para excluir la presencia de un cáncer. Pero, se debería de extraer un porcentaje muy alto del volumen total de la glándula para poder descartar su existencia con una seguridad razonable, cosa no factible. Por lo tanto, debido a la incapacidad que presentan las técnicas diagnósticas la decisión de una nueva biopsia se discutirá con cada paciente en particular. ¿Se deben de someter a tratamiento los pacientes con PIN-AG aislado? La aplicación de una terapéutica a los pacientes con PIN-AG aislado persistente no está bien documentada en la literatura. En la actualidad existe consenso en no someter a tratamiento radical (prostatectomía o radioterapia) a los pacientes con PIN-AG asilado21,43. 261

F. HERRANZ AMO

inhibir la iniciación o progresión de los cambios intraepiteliales preinvasivos. El conocimiento de los mecanismos básicos de la carcinogénesis humana apoyan el concepto de quimioprevención en el cáncer. Debido a que la PIN-AG se considera una lesión preneoplásica y a su elevada incidencia en series de autopsia, la prevención del desarrollo o progresión de dicha lesión debería de tener un gran impacto en la salud de la población masculina. No existe experiencia en la quimioprevención del cáncer de próstata, pero por lógica se deberían de utilizar los agentes que han demostrado su eficacia en otras neoplasias epiteliales. Entre los que se incluyen: agentes de diferenciación (retinoides), agentes antiproliferación (inhibidores de la síntesis de poliamida, vitamina D) y mejoradores de la beta-oxidación (oltipraz)50. Otros tratamientos preventivos de las neoplasias en fase de investigación y con posibles aplicaciones futuras en la PIN-AG son: inhibidores de la matriz de metaloproteinasas, agentes antiangiogénesis, inmunoterapia y terapia génica51.

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Dr. F. Herranz Amo C/ Doctor Esquerdo, 155-A7-Pta. 3 28007 Madrid (Trabajo recibido el 19 Julio de 2000)

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