Neoplasias de células histiocitarias y dendríticas: revisión de la literatura

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Rev Esp Patol. 2017;xxx(xx):xxx---xxx

Patología R E V I S TA

E S PA Ñ O L A

D E

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REVISIÓN

Neoplasias de células histiocitarias y dendríticas: revisión de la literatura Cristina Díaz del Arco ∗ , Luis Ortega Medina y M. Jesús Fernández Ace˜ nero Anatomía Patológica, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Espa˜ na Recibido el 19 de agosto de 2017; aceptado el 26 de octubre de 2017

PALABRAS CLAVE Histiocitosis; Células dendríticas; Molecular; Inmunohistoquímica; Patología

KEYWORDS Histiocytosis; Dendritic cells; Molecular; Immunohistochemistry; Pathology

∗

Resumen Las neoplasias de células histiocitarias y dendríticas (NHD) son poco frecuentes y su biología, pronóstico, tratamiento y terminología están aún en estudio. Son lesiones constituidas por células derivadas de células dendríticas o macrófagos y presentan un amplio rango de características clínicas, morfológicas y pronósticas. Su diagnóstico es complejo y requiere la integración de datos clínicos y morfológicos y la realización de un amplio panel inmunohistoquímico. Tras la detección de mutaciones de BRAF en las histiocitosis de células de Langerhans, se están realizando estudios para determinar el significado de otras alteraciones moleculares en las NHD. Realizamos una revisión de la bibliografía publicada sobre las NHD en los últimos 10 a˜ nos, con especial énfasis en la patología molecular de estas lesiones. © 2017 Sociedad Espa˜ nola de Anatom´ıa Patol´ ogica. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Histiocytic and dendritic cell neoplasms: Review of the literature Abstract Histiocytic and dendritic cell neoplasms (HDN) are rare and their biology, prognosis, treatment and terminology are still under discussion. They are composed of macrophage and dendritic-derived cells and show a wide range of clinical, morphological and prognostic features. Clinicopathological correlation and a broad immunohistochemical panel are required to establish a correct diagnosis. After the detection of BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis, the potential role of other molecular alterations is being studied. We have reviewed the literature published in the last 10 years to provide an overview of NHD, with particular emphasis their molecular features. © 2017 Sociedad Espa˜ nola de Anatom´ıa Patol´ ogica. Published by Elsevier Espa˜ na, S.L.U. All rights reserved.

Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (C. Díaz del Arco).

https://doi.org/10.1016/j.patol.2017.10.006 1699-8855/© 2017 Sociedad Espa˜ nola de Anatom´ıa Patol´ ogica. Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Díaz del Arco C, et al. Neoplasias de células histiocitarias y dendríticas: revisión de la literatura. Rev Esp Patol. 2017. https://doi.org/10.1016/j.patol.2017.10.006

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C. Díaz del Arco et al.

Introducción Las neoplasias de células histiocitarias y dendríticas (NHD) constituyen menos del 1% de tumores de ganglios linfáticos o partes blandas1 . Son lesiones formadas por células derivadas de macrófagos o células dendríticas y presentan un amplio rango de características clínicas, morfológicas y pronósticas. Su diagnóstico es complejo y requiere la integración de datos clínicos y morfológicos y la realización de un amplio panel inmunohistoquímico. En este estudio revisamos la bibliografía relacionada con el fin de ofrecer una visión general actualizada sobre este tema.

Generalidades La clasificación de la OMS de 2008 de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides define 9 entidades dentro de esta categoría: histiocitosis de células de Langerhans (HCL), sarcoma de células de Langerhans, sarcoma histiocítico (SH), sarcoma de células dendríticas foliculares (SDF), sarcoma de células dendríticas interdigitantes (SDI), tumor de células dendríticas indeterminadas (TDI), tumor fibroblástico de células reticulares (TFCR), xantogranuloma juvenil diseminado (XJD) y enfermedad de Erdheim-Chester (EEC)2 . A su vez, pueden clasificarse en 2 grupos dependiendo del origen de las células que las forman: derivadas de precursores de médula ósea (SH, HCL, SDI) y derivadas de células mesenquimales o estromales (SDF, TDI y TFCR)1 . Emile et al., en su revisión de junio del 2016, proponen una nueva clasificación en 4 grupos: grupo L o Langerhans (incluye la HCL, EEC y XJD; el 20% de pacientes con EEC también desarrollan HCL, y más del 80% de entidades en este grupo tienen alteración de la vía MAPK, con mutaciones V600E del gen BRAF en un 50% de HCL y EEC), grupo M o histiocitosis malignas (con subdivisión en histiocitosis malignas primarias y secundarias a otras enfermedades hematológicas), grupo R (ERD e histiocitosis no cutáneas de células distintas de las de Langerhans) y grupo H (linfohistiocitosis hemofagocítica y síndrome de activación macrofágico)3 . La clínica es variable y pueden presentarse como lesiones solitarias asintomáticas de curso benigno o como enfermedades diseminadas con alta tasa de mortalidad en los primeros a˜ nos tras el diagnóstico3 . En general, se considera que los sarcomas de células histiocitarias o dendríticas son neoplasias agresivas que responden mal al tratamiento4 . El diagnóstico es complejo, por lo que es necesario reconocer la morfología de las células histiocitarias o dendríticas, integrar los datos clínicos y realizar un amplio panel inmunohistoquímico para descartar todos los posibles diagnósticos diferenciales. Se produce retraso diagnóstico con gran frecuencia y hay un alto porcentaje de diagnósticos erróneos, que en el caso del SDF algunos autores estiman que podría llegar al 20%5 . El diagnóstico diferencial incluye decenas de lesiones dependiendo de la localización y la morfología de la neoplasia: proliferaciones histiocitarias, neoplasias de células dendríticas, linfomas (como el linfoma de célula grande anaplásico o el linfoma difuso de célula grande), neoplasias mieloides, carcinoma, melanoma, timoma, tumores de vaina nerviosa periférica, tumores de células germinales y múltiples lesiones mesenquimales, tanto benignas como malignas6,7 . Para poder

realizar un diagnóstico específico es preciso disponer de material histológico suficiente. Por ello, se recomienda la biopsia escisional como el mejor método para su valoración1 . Para completar el estudio de extensión se realizan estudios hematológicos y pruebas de imagen. La tomografía computarizada es la prueba complementaria que se utiliza con mayor frecuencia, aunque la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC) y la biopsia de médula ósea pueden estar indicadas dependiendo de la entidad diagnosticada, los síntomas que presente el paciente y el grado de sospecha clínica8 . En cuanto al tratamiento, no se han realizado ensayos aleatorizados en ninguna de estas neoplasias. En 2014 se publicó una guía de consenso para el diagnóstico y manejo de la EEC, y la Histiocyte Society ha elaborado guías para el tratamiento de la HCL que todavía dejan algunos casos sin protocolo de tratamiento9 . En el resto de las entidades los datos provienen de descripciones de casos aislados, series de casos o análisis combinado de la literatura publicada, no existiendo protocolos estándar. Muchos artículos publicados en los últimos a˜ nos se˜ nalan la importancia de las terapias dirigidas gracias a la identificación de marcadores moleculares, pero la baja prevalencia de estas enfermedades supone un impedimento para la valoración de la respuesta a nuevos fármacos. En lesiones localizadas se suele realizar escisión quirúrgica con márgenes libres, sin haberse demostrado beneficio por terapia adyuvante. En el SDI localizado, la radioterapia ha mostrado resultados similares a la cirugía8 . En la HCL se recomienda eliminar el tabaco y el tratamiento esteroideo produce mejora sintomática, pero su uso no está apoyado por ensayos prospectivos o aleatorizados9,10 . El tratamiento de las lesiones diseminadas no está estandarizado y generalmente se utilizan los protocolos de quimioterapia que se aplican en linfomas (CHOP, ICE, ABVD) y/o el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, pero la respuesta al tratamiento en estos casos es escasa1 . Resumimos los principales hallazgos clínicos y patológicos de estas lesiones en la tabla 1.

Neoplasias de células histiocitarias y dendríticas y otras neoplasias hematológicas La clasificación de la OMS de neoplasias hematopoyéticas y linfoides de 2001 definía las NHD como tumores sin reordenamiento de genes del receptor de células T o B. Posteriormente, se describieron casos asociados a linfomas no Hodgkin que presentaban estos reordenamientos (principalmente SH e HCL) y actualmente se acepta que estas neoplasias pueden presentar reordenamientos de genes del receptor de células T o B y de inmunoglobulinas11 . Para demostrar una relación entre una NHD y un linfoma no Hodgkin es necesaria la identificación de los mismos productos de reordenamiento del gen de inmunoglobulinas o las mismas anormalidades citogenéticas específicas de la neoplasia de células B en la NHD4 . Stoecker y Wang publicaron en 2013 una revisión de 22 casos de NHD asociadas a neoplasias de células B en las que se había realizado estudio molecular. Las NHD identificadas con mayor frecuencia fueron SH y SDI y solían relacionarse con linfomas foliculares y leucemias linfáticas crónicas. En todos los casos descritos el diagnóstico de la

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Neoplasias de células histiocitarias y dendríticas Tabla 1

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Características generales de las neoplasias de células histiocitarias y dendríticas

NHD

Clínica

Localización

Morfología

IHQ

Molec.

Pronóst.

HCL

Monosistémica. Ni˜ nos mayores y adultos Multisistémica. Pacientes más jóvenes

Citoplasma moderado eosinófilo y núcleo pálido con pliegues. Frecuente presencia de eosinófilos

S100 CD1a Langerina/CD207

V600E de BRAF Otros: MAP2K1 y ARAF

Monosist. Bajo riesgo Multisist. Alto riesgo, morbimortalidad

SCL

Varones Edad media (41 a˜ nos) Suele aparecer de novo

Monosist. o multisist. Hueso, piel, ganglios, hígado, bazo, mucosa oral, pulmón, SNC Piel y partes blandas Ganglios en 20%

Agresivo

Varones Dos picos, 0-29 a˜ nos y 50-69 a˜ nos

Extranodal (TGI, piel y partes blandas, bazo, hígado) Ganglios

¿BRAF?

Agresivo

SDF

Varones Adultos Media 44 a˜ nos

Ganglios Extranodales 33-58% (anillo Waldeyer, TGI, piel y p. blandas, etc.) Variante PTI: bazo, hígado

S100 CD1a Langerina/CD207 CD31 Pueden ser focales CD68 y CD45 variables CD163 CD68 Lisozima Ki-67 5-50% S100 puede ser + en < 25% de células CD21, CD23, CD35 R4/23, Ki-FDC1p KiM44, clusterina, fascina, D2-40, γ-sinucleína Pueden ser focales CD45 y CD68 variables Ki-67 1-25%

---

SH

V600E BRAF 18,5% Vía NF-kB CDKN2a RB1 Variante PTI: V600E BRAF 40%

Localizada: Supervivencia: 80% Metastásica: 42% Extranodal: peor pronóstico

SDI

Varones adultos Media 56 a˜ nos

S100 Fascina CD11c Vimentina CD45 y CD68 variables Ki-67 10-20%

V600E BRAF

Agresivo

TDI

Adultos

Ganglios Extranodal (pulmón, mama, ri˜ nón, vejiga, bazo, cabeza y cuello, TGI, etc.) Piel

Células con citoplasma moderado o abundante, núcleos irregulares, atipia llamativa, frecuentes mitosis Epitelioides o fusiformes con citoplasma amplio y núcleos irregulares excéntricos, uno o más nucléolos De fusiformes a ovoideas en fascículos, sábanas o nódulos. Citoplasma moderado eosinófilo y núcleos vesiculares con nucléolo. Frecuente infiltrado linfoplasmocitario De fusiformes a ovoideas con abundante citoplasma eosinófilo bien definido y núcleos vesiculares de nucléolo prominente Similar a células de Langerhans No suelen acompa˜ narse de eosinófilos

V600E BRAF

Generalmente indolente

TFCR

Varones Adultos. Media 61 a˜ nos

Ganglios cervicales y mediastínicos Escasos extranodales

Fusiformes en espirales con red reticulínica de fondo

---

Agresivo Posible buen pronóstico si localizado

XJD

Pacientes jóvenes 50% casos en primer a˜ no de vida

Piel Partes blandas

Histiocitos, células xantomizadas, células gigantes tipo Touton

S100 CD1a Langerina/CD207 negativa No gránulos de Birbeck Actina Desmina CD68 variable Vimentina Ki-67 40% 7 Subtipos: CK+ y CK--CD68 CD163 Factor XIIIa Lisozima CD14

---

Buen pronóstico. Morbilidad si afectación SNC

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C. Díaz del Arco et al. Tabla 1 (continuación) NHD

Clínica

Localización

Morfología

IHQ

Molec.

Pronóst.

EEC

Adultos

Hueso Aparato cardiovascular

Similar a XJD Histiocitos, células xantomizadas, células gigantes tipo Touton

Ni˜ nos y adultos jóvenes

Ganglios Extranodal (piel, partes blandas, SNC, TGI)

Histiocitos con amplio citoplasma y emperipolesis

V600E BRAF 50-75% KRAS, NRAS, MAP2K1, PI3KCA No BRAF Mutación KRAS en un caso

Generalmente malo

ERD

CD68 CD163 Factor XIIIa S100 puede ser positiva S100 CD68 CD11c CD163 Fascina

Buen pronóstico

EEC: enfermedad de Erdheim-Chester; ERD: enfermedad de Rosai-Dorfman; HCL: histiocitosis de células de Langerhans; NHD: neoplasias de células histiocitarias y dendríticas; PTI: seudotumor inflamatorio; SDF: sarcoma de células dendríticas foliculares; SDI: sarcoma de células dendríticas interdigitantes; SDL: sarcoma de células de Langerhans; SH: sarcoma histiocítico; SNC: sistema nervioso central; TDI: tumor de células dendríticas indeterminadas; TFCR: tumor fibroblástico de células reticulares; TGI: tracto gastrointestinal; XJD: xantogranuloma juvenil diseminado.

neoplasia de células B precede al de NHD y el primer diagnóstico de sospecha suele ser una transformación a linfoma B de célula grande. Sin embargo, el estudio inmunohistoquímico muestra un fenotipo de células histiocitarias o dendríticas4 . Se han propuesto 3 teorías para explicar la relación clonal entre NHD y neoplasias de células B: desdiferenciación, existencia de progenitor común y transdiferenciación4,12 . La más aceptada es la transdiferenciación13 . En la desdiferenciación las células regresarían al estadio de progenitor pluripotente y después volverían a diferenciarse por una ruta diferente. La teoría del progenitor común supone la existencia de un progenitor multipotente que da lugar a células B y a células histiocitarias o dendríticas. Finalmente, en la transdiferenciación no se produciría una vuelta al estado de célula progenitora pluri o multipotente, sino que las células B neoplásicas maduras se diferenciarían directamente a células de otras líneas, por cambios genéticos o epigenéticos que aún no han sido del todo identificados. Ansari et al. definen 2 vías en la transdiferenciación: vía «lineage switching», gracias a la plasticidad fenotípica de las líneas hematopoyéticas y por intervención de factores de transcripción, citoquinas y modificaciones epigenéticas; y vía «influencias epigenéticas», como sería la desmetilación de un clon mieloide y su diferenciación a células histiocitarias o dendríticas13 . Varios autores han identificado en los últimos a˜ nos factores que podrían estar implicados en el proceso de transdiferenciación: la expresión alterada de PAX5, alteraciones en PU.1, C/EBP␣, o p5314---16 . Se ha postulado que las células B se convierten en macrófagos por la inhibición de la expresión de PAX5 y la expresión forzada de C/EBP␣ y ␤. Chen et al. mostraron que no solo las NHD asociadas a neoplasias de células B presentaban estos reordenamientos; el 39% de las NHD esporádicas en su estudio tenían reordenamiento clonal de IgH17 . Huang et al. observaron reordenamientos de genes de los receptores de células T y de las inmunoglobulinas (Ig) en el 54% de LCH, el 78% de SFD y el 60% de SH, todos ellos casos esporádicos11 . Algunos mostraron tanto reordenamiento de genes de receptor T como B. Estos últimos autores aclaran que los reordenamientos de genes de las inmunoglobulinas no tienen por qué signi-

ficar que las NHD derivan de un precursor linfoide, ya que se dan en otros tumores como carcinomas de mama, colon o pulmón. Sin embargo, sí es probable que tengan un papel importante en la patogenia de estas neoplasias y podrían ser útiles en el estudio de terapias dirigidas. Finalmente, algunos autores indican que la presión secundaria a la terapia podría provocar el desarrollo de NHD tras el tratamiento de neoplasias linfoides13 .

Histiocitosis de células de Langerhans Son neoplasias formadas por células con morfología e inmunofenotipo similar al de las células de Langerhans. Estas células son un subtipo de células dendríticas que tienen la función de presentación de antígeno en piel y mucosas, y son importantes en el balance entre respuesta y tolerancia a antígenos y en la inducción de inmunidad a ciertos patógenos10,18 . Son células grandes con moderada cantidad de citoplasma eosinófilo y núcleo pálido con pliegues, y en la HCL suelen acompa˜ narse de eosinófilos (figs. 1 y 2). Son positivas para S100 (mostrando tinción nuclear y citoplasmática), CD1a (de membrana) y langerina/CD207 (proteína asociada a la formación de gránulos de Birbeck, tinción membranosa y citoplasmática granular). El estudio con microscopía electrónica muestra gránulos de Birbeck. La prevalencia exacta es desconocida. Se ha descrito una incidencia de 2 a 9 por millón en ni˜ nos mayores de 15 a˜ nos y similar en adultos. En la HCL pulmonar, algunos autores han observado una afectación del 3,4% de las biopsias quirúrgicas19 . Suele ser una enfermedad monosistémica (afectando a hueso, piel, ganglios linfáticos, hígado, bazo, mucosa oral, pulmón o sistema nervioso central), pero también puede ser una enfermedad multisistémica (con afectación de más de un órgano), y entre estos 2 grupos hay diferencias que van más allá de la presentación clínica. La HCL monosistémica tiene un pronóstico excelente, puede ser unifocal o multifocal y se da en ni˜ nos mayores o adultos jóvenes9 . Las lesiones óseas unifocales no suelen precisar tratamiento, aunque puede realizarse escisión

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Neoplasias de células histiocitarias y dendríticas

Figura 1 Histiocitosis de células de Langerhans en ganglio linfático. Sábanas de células con abundante citoplasma eosinófilo pálido mal definido y núcleos irregulares de cromatina vesicular, con nucléolo prominente. Presencia de escasos eosinófilos. H-E 400×.

Figura 2 400×.

Histiocitosis de células de Langerhans en piel. H-E

quirúrgica en algunos casos, dependiendo de la localización de la lesión, el tama˜ no, la facilidad de la intervención, la presencia de masa de partes blandas, la presencia de síntomas o el riesgo de afectación de estructuras adyacentes o progresión9 . La HCL cutánea no suele progresar a HCL sistémica y se recomienda tratamiento conservador (administración de medicación oral, terapia tópica, fototerapia o vigilancia). En los pacientes con HCL ganglionar limitada a una adenopatía, se extirpa el ganglio linfático. Si hay afectación de varios ganglios linfáticos, se puede administrar quimioterapia, aunque algunos autores recomiendan evitarla en adultos20 . No deben realizarse procedimientos agresivos, excepto en casos de alto riesgo. La HCL pulmonar presenta diversas peculiaridades, presentándose principalmente en adultos jóvenes fumadores, que suelen mostrar reducción de la capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono y limitación al ejercicio físico. Puede complicarse con hipertensión pulmonar y neumotórax espontáneo. Se ha descrito una asociación con neoplasias secundarias (carcinomas de pulmón, linfomas,

5 ganglioneuromas), que se podría atribuir al efecto carcinogénico del tabaco, a un defecto en las células progenitoras hematológicas o a la toxicidad por quimioterapia10 . La patogenia es desconocida, aunque es posible que el humo del tabaco desempe˜ ne un papel importante en la activación de las células dendríticas y promueva su supervivencia por la inducción de citocinas y otros mediadores. La enfermedad pulmonar puede ser progresiva, estable o en resolución, y su pronóstico resulta impredecible independientemente del fin del hábito tabáquico. La supervivencia global es aproximadamente del 73% a los 5 a˜ nos9 . Se han asociado a peor pronóstico factores como edad muy joven o avanzada, presencia de síntomas constitucionales, afectación multiorgánica, cambios en panal de abeja o disminución severa de DCLO. En la HCL multisistémica no se ha identificado ningún agente etiológico10 . Afecta a 2 o más localizaciones, se da en pacientes más jóvenes que la monosistémica, precisa tratamiento quimioterápico y es usualmente una enfermedad progresiva de mortalidad considerable9 .

Patología molecular Existe una controversia histórica sobre si la HCL es un proceso reactivo o una enfermedad neoplásica. Apoyan la opción de neoplasia la presencia de células de Langerhans clonales, agregamiento familiar o asociación a otras neoplasias, presencia de mielodisplasia concurrente y la detección de inestabilidad cromosómica y actividad de la telomerasa en algunas lesiones9 . La detección de la mutación V600E de BRAF supuso un hito importante en la definición de la HCL y de todas las NHD: Badalian-Very et al. detectaron la mutación en el 57% de muestras de HCL, y observaron fosforilación de ERK independientemente del estado de la mutación V600E, por lo que concluyeron que podrían existir otras mutaciones o translocaciones de la vía MAPK en los casos sin mutación V600E de BRAF. Posteriormente se han detectado mutaciones en MAP2K1 (en el 50% de los casos BRAF wild-type) y ARAF9 . Badalian-Very et al. no observaron una relación entre el estado de la mutación de BRAF y la severidad de la enfermedad. Otros autores han detectado un mayor riesgo de recurrencia en los tumores mutados y han identificado la mutación de BRAF en algunas células de la médula ósea además de las de la lesión principal en casos de HCL diseminada21 . En algunos casos se ha observado sobreexpresión de PDL1. La HCL se considera, por tanto, un proceso neoplásico, tanto la monosistémica como la multisistémica. Sin embargo, algunos estudios muestran que la enfermedad pulmonar podría estar regulada por distintos mecanismos que la sistémica (presenta menor frecuencia de mutaciones en BRAF y no en todos los casos se observan células de Langerhans clonales)22 . Esto podría explicarse por la existencia de un alelo mutado en baja frecuencia unido al efecto potenciador del tabaco, que provocaría una proliferación de células de Langerhans clonales y no clonales18 .

Sarcoma de células de Langerhans Es una proliferación de células de Langerhans con rasgos citológicos malignos, que puede aparecer de novo o derivada de una HCL.

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Es una entidad rara, con 46 casos publicados. Presenta un curso agresivo con más del 50% de mortalidad, destrucción local y frecuente afectación multiorgánica23,24 . Los pacientes tienen una media de 41 a˜ nos y aparece con mayor frecuencia en varones5 .

Sarcoma de células dendríticas foliculares Se han descrito unos 400 casos en la literatura en inglés25 . Las células dendríticas foliculares son células estromales que forman parte de los centros germinales de ganglios linfáticos o de tejido ectópico linfoide. Es una población estable que forma una red de fondo con uniones célulacélula y se encarga de presentar antígenos e inducir y mantener la respuesta inmunitaria humoral26 . El SDF puede dividirse en una variante convencional y otra tipo seudotumor inflamatorio. En la variante convencional se observan células fusiformes a ovoideas que se disponen en fascículos, espirales, sábanas o nódulos. Las células tienen moderada cantidad de citoplasma eosinófilo de bordes mal definidos y núcleos vesiculares con nucléolo (fig. 3). Se pueden observar seudoinclusiones nucleares, células multinucleadas y células tipo Reed-Sternberg. Más del 90% de los casos presentan infiltrado linfoplasmocitario asociado. Las mitosis varían entre 0-10/10 campos de gran aumento (cga)1,27 . La variante tipo seudotumor inflamatorio presenta un patrón de crecimiento laxo fascicular o en sábana sobre un fondo de abundantes linfocitos y células plasmáticas27 . La positividad para virus de Epstein Barr (VEB) y el estado de las mutaciones de ALK y BRAF pueden ser útiles en el diagnóstico diferencial con el tumor miofibroblástico inflamatorio. Las células son positivas para CD21, CD23, CD35, R4/23, Ki-FDC1p y/o KiM441 , y esta positividad puede ser focal o fuerte y difusa. La clusterina parece ser un marcador altamente sensible y específico26 . Otros marcadores como podoplanina (D2-40) o γ-sinucleína podrían ser útiles. El índice Ki-67 varía entre el 1 y el 25%. El VEB es positivo en algunos casos, principalmente en la variante tipo

Figura 3 Sarcoma de células dendríticas foliculares en ganglio linfático. Sábanas de células con moderado citoplasma eosinófilo y núcleos irregulares, pleomórficos, con cromatina vesicular y nucléolo prominente. Presencia de figuras mitóticas. H-E 400×.

seudotumor inflamatorio25 . La microscopía electrónica muestra células con proyecciones citoplasmáticas alargadas con desmosomas, en ocasiones con un patrón laberíntico. Afecta a adultos jóvenes (media: 44 a˜ nos). Suele presentarse como una linfadenopatía cervical indolora y, dependiendo del estudio, de un 33 a un 58% de los casos son extranodales, con afectación de piel, mediastino, cabeza y cuello, hígado, ri˜ nones, tracto gastrointestinal o hueso25,28 . La variante tipo seudotumor inflamatorio afecta selectivamente a bazo e hígado, es más frecuente en mujeres y suele dar síntomas sistémicos29 . Se ha observado asociación con pénfigo paraneoplásico, miastenia gravis, esquizofrenia y enfermedad de Castleman5,26 . En algunos casos de enfermedad de Castleman se ha descrito la hiperplasia de células dendríticas foliculares y se ha indicado la posibilidad de que ese sea el origen de algunos SFD, con posible implicación de la sobreexpresión de p53 o EGFR30 . En cuanto al pronóstico, la enfermedad localizada tiene buen pronóstico con una supervivencia estimada del 84%. Los casos localmente avanzados y con metástasis distales presentan una supervivencia del 80 y el 42%, respectivamente. Los tumores extranodales tienen mayor potencial metastásico y se extienden con mayor frecuencia a hígado, pulmones y ganglios linfáticos27 . Son factores de mal pronóstico el tama˜ no mayor o igual a 6 cm, el estadio avanzado, la presencia de atipia citológica, la ausencia de infiltrado linfoplasmocitario, la necrosis coagulativa, la identificación de 5 o más mitosis por 10 cga y la localización intraabdominal, siendo este último el más importante según algunos autores8 . Saygin et al. identificaron como predictores independientes la infiltración linfoplasmocitaria y el tama˜ no tumoral, y el estadio de la enfermedad no resultó ser un factor significativo5 .

Patología molecular Go et al. identificaron la mutación V600E de BRAF en el 18,5% de SFD (cabe destacar que se detectó en un 40% de los casos de SDF tipo seudotumor inflamatorio)31 . Griffin et al. evaluaron 13 casos de SFD y observaron alteraciones de genes implicados en la vía NF-␬B en el 38%, variantes patogénicas de CDKN2A o RB1 en el 31%, y ganancias en el cromosoma 9p24 incluyendo a los genes de PD-L1 y PD-L2 en el 23% de los casos, no identificando mutaciones en BRAF32 . Agaimy et al. detectaron positividad inmunohistoquímica para PDL1 en un 54% de los casos33 . Se ha descrito un SFD con mutación de BRCA-2 en una paciente con antecedentes familiares de cáncer de mama, con estabilización tras tratamiento combinado con carboplatino e inhibidor de PARP34 . Udayakumar et al. realizaron un estudio citogenético y observaron deleciones en cromosomas 1 p, 3 q, 6 q, 7 q, 8 q y 11q35 . Solo otros 6 estudios han analizado los hallazgos cromosómicos de esta entidad, con resultados muy variables32 . Hartmann et al. realizaron un estudio comparativo del perfil de expresión de micro-RNA en 31 SFD e identificaron 2 grupos, uno con baja expresión de micro RNA (similar a fibroblastos y miopericitomas) y otro con alta expresión de micro RNA (similar a células foliculares dendríticas de enfermedad de Castleman), no habiendo diferencias morfológicas entre grupos y

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7 SH con mutación F595L de BRAF y HRAS Q61 R, describiendo esta alteración como una variante con actividad intermedia entre BRAF V600E y BRAF wildtype, que coopera con RAS para fosforilar MEK/ERK y producir la se˜ nal oncogénica39 .

Sarcoma de células dendríticas interdigitantes

Figura 4 Sarcoma histiocítico en vejiga. Sábanas de células con abundante citoplasma eosinófilo y núcleos irregulares de cromatina vesicular, atípicos, con nucléolo prominente ocasional. H-E 400×.

tendiendo el primero a una menor supervivencia36 . No se han observado reordenamientos de genes del receptor B o T.

Sarcoma histiocítico Se han descrito algunos cientos de casos de SH. Es una lesión precedida por inconsistencias en su terminología y en sus criterios diagnósticos, siendo la mayor parte de tumores históricamente clasificados como SH linfomas no Hodgkin de alto grado12,37 . El SH está formado por células con morfología e inmunofenotipo similar al de histiocitos maduros. Son proliferaciones no cohesivas de células focalmente fusiformes con citoplasma eosinófilo amplio y núcleos irregulares, excéntricos, con uno o más nucleolos12 (fig. 4). Son positivas para CD163, CD68 y lisozima. Pueden ser S100 positivas pero de forma débil o focal y en casos concurrentes con linfomas B o T pueden retener algunas características como positividad para BCL6 o BCL238 . Se han reportado dos casos negativos para lisozima12 . Se dan con más frecuencia en varones y tienen una distribución bimodal con un pico de 0 a 29 a˜ nos y otro de 50 a 69 a˜ nos12 . Suelen aparecer en ganglios linfáticos y se han descrito casos extranodales en tracto gastrointestinal, bazo, partes blandas o piel. Suelen presentarse en estadios avanzados y asociarse con síntomas sistémicos y linfadenopatías6,12 . Además de con neoplasias de células B maduras, se ha relacionado al SH con tumores de células germinales mediastínicos, síndromes mielodisplásicos y leucemia aguda linfoblástica1,12 . La mayor parte de los pacientes muere en los 2 primeros a˜ nos tras el diagnóstico1 .

Patología molecular Es la NDH que se asocia con mayor frecuencia a linfomas, principalmente de células B13 . Los resultados de los estudios que evalúan la mutación de BRAF en los SH son controvertidos31 . Kordes et al. identificaron un caso de

Se han descrito algo más de 100 casos en la literatura en inglés40,41 . Las células dendríticas interdigitantes derivan de células de Langerhans que migran a los ganglios linfáticos. Se localizan en la paracorteza, presentan antígenos a linfocitos T y regulan la respuesta inmunitaria celular1 . Son células fusiformes u ovaladas que presentan abundante citoplasma eosinófilo bien definido y núcleos vesiculares de nucléolo prominente. En los SDI tienen un patrón estoriforme y pueden identificarse células epitelioides, células atípicas, multinucleadas y células tipo Reed-Sternberg. Suelen observarse linfocitos peque˜ nos entremezclados40 . Son células positivas para S100, CD11c y vimentina, y muestran positividad variable para CD68 y CD45. Son negativas para marcadores de células de Langerhans y dendríticas foliculares. El índice Ki-67 varía entre el 10 y 20%1,42 . Estos tumores suelen aparecer en varones con una media de 56 a˜ nos y se presentan como masas solitarias ganglionares asintomáticas. Se han descrito casos extranodales en localizaciones como pulmón, mama, ri˜ nón, vejiga, bazo, cabeza y cuello, intestino o hígado43 . Se ha detectado una asociación con otras neoplasias sólidas y linfoides (neoplasias de células B, tumores de piel, hígado, estómago, etc.). Esta relación podría ser casual y en relación con el envejecimiento o podría darse porque la disfunción de las células dendríticas disminuye la capacidad de respuesta del organismo a la neoplasia8 . Uno de los casos reportados se asoció a pénfigo paraneoplásico44 . No se ha demostrado etiología viral45 . Stowman et al. compararon el inmunofenotipo de casos de SDI y melanomas de células fusiformes y observaron patrones de tinción muy similares, indicando que podrían ser entidades de patogenia y biología similar o incluso formar parte del mismo proceso7 . Otros autores han mostrado hallazgos similares en estudios posteriores46 . Suelen ser tumores agresivos con una supervivencia media de 30 meses.

Patología molecular Se ha detectado la mutación V600E de BRAF también en los SDI41,47 . Se han descrito 2 casos asociados con neoplasias hematológicas: en uno de ellos el SDI se desarrolló tras un linfoma folicular y presentaba t(14,18) y en otro se desarrolló tras una leucemia linfática crónica y se observó trisomía del cromosoma 12 con reordenamiento del gen de IgH42 . Además, se ha observado una mayor expresión de histona H3 acetilada y una mayor frecuencia de mutaciones de p53 que en el resto de NHD41 . El valor pronóstico de estas mutaciones es aún desconocido.

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Tumor de células dendríticas indeterminadas La información relativa a estos tumores proviene de descripciones de casos aislados1 . Las células del TDI son células dendríticas accesorias que suelen encontrarse en la dermis y comparten las características morfológicas e inmunofenotípicas de las células de Langerhans, pero no presentan desmosomas ni gránulos de Birbeck en microscopía electrónica y son negativas para langerina/CD2071 . Al contrario que en la HCL, los TDI no suelen tener epidermotropismo ni se acompa˜ nan de eosinófilos46 . Se dan en adultos y suelen estar limitados a la piel1,48 . Se han descrito casos asociados con sarna nodular, pitiriasis rosada o linfomas B de bajo grado8 .

Patología molecular En 2015 se identificó el primer caso de TDI asociado a linfoma T angioinmunoblástico con mutación V600E de BRAF47 .

Tumor fibroblástico de células reticulares Las células del TFCR son células mesenquimales que se encuentran en las áreas foliculares y la corteza profunda de ganglios linfáticos, formando una red que interviene en la interacción entre células T y dendríticas interdigitantes, en la migración de linfocitos y en el transporte de citoquinas8,49 . Los TFCR son tumores que se encuentran en áreas paracorticales y están formados por células fusiformes que se disponen en espirales y se asocian a una rica red de reticulina de fondo. Son células positivas para actina, desmina, CD68 (variable) y vimentina. El índice proliferativo suele ser alto con una media de 40%5 . El TFCR se divide en CK positivo (12 casos descritos) y CK negativo, y el diagnóstico diferencial del primero con carcinomas es complicado. Las células reticulares CK positivas son un subgrupo normal de células reticulares que es importante tener en cuenta en la búsqueda de micrometástasis en ganglios linfáticos con inmunohistoquímica para citoqueratinas50 . En microscopía electrónica, algunos casos muestran signos de diferenciación a músculo liso49 . Además, algunos autores han indicado una relación entre las células fibroblásticas reticulares y las dendríticas foliculares tras la identificación de células con diferenciación intermedia. Los TFCR se dan en varones con una media de 61 a˜ nos y suelen aparecer en ganglios linfáticos cervicales y mediastínicos. Se han descrito aproximadamente 20 casos extranodales49 . Se han relacionado con el consumo de tabaco, de otras drogas y con enfermedades virales1 . Presentan altas tasas de recurrencia o metástasis distales y no se han observado diferencias pronósticas entre tumores CK positivos y CK negativos5 . Algunos autores estiman una supervivencia de 85,7% a los 2 a˜ nos en casos localizados8 .

Enfermedad de Erdheim-Chester Se han publicado menos de 800 casos de esta entidad51 . Son lesiones con una imagen histológica similar a la del XGJ, formadas por histiocitos, células xantomizadas y células gigantes tipo Touton. Las células son positivas para CD68,

factor XIIIa y CD163 y negativas para CD1a. Aunque suelen ser negativas para S100, se han descrito algunos casos positivos3 . Se presenta típicamente en adultos, con menos de 20 casos pediátricos publicados hasta la fecha. Se observa con mayor frecuencia en hueso (en más del 95% de los casos, con afectación simétrica frecuente) y aparato cardiovascular (en el 50%), aunque también puede afectar al sistema nervioso central, pulmón, retroperitoneo (causando fibrosis retroperitoneal), piel o ri˜ nón51 .

Patología molecular Se ha observado mutación V600E de BRAF en un 50-75% de los casos. También se han detectado mutaciones de KRAS, NRAS, MAP2K1, PI3KCA y sobreexpresión de PDL1 en estudios previos52 .

Xantogranuloma juvenil diseminado Es una lesión derivada de células histiocitarias no Langerhans y, al igual que la EEC, está formada por células histiocitarias, xantomizadas y células gigantes tipo Touton. Muestra positividad para CD68, factor xiiia, CD163 y CD14. CD1a y S100 son negativas52,53 . Sus características morfológicas e inmunohistoquímicas son, por tanto, similares a las del xantogranuloma juvenil cutáneo y la EEC. Se da en pacientes jóvenes (el 50% de los casos se han descrito en el primer a˜ no de vida), aunque se han publicado 21 casos en pacientes adultos54 . Suele afectar a piel y partes blandas. En algunos casos se han observado lesiones en sistema nervioso, ojos, hígado, pulmones, ganglios linfáticos o médula ósea1 . Más del 30% de los casos descritos en adultos se asocian con otras neoplasias hematológicas malignas, sin haberse observado relación clonal entre ambas neoplasias54 .

Patología molecular A pesar de que en la literatura se han reportado diferentes mutaciones en el XJD, Emile et al. indican que los casos de XJD o extracutáneo con mutaciones de BRAF, NRAS, KRAS o MAP2K1 deben considerarse EEC3 .

Enfermedad de Rosai-Dorfman La ERD está formada por una proliferación de histiocitos con amplio citoplasma que muestran emperipolesis. Este hallazgo es necesario para el diagnóstico y supone la presencia de linfocitos intactos en el citoplasma de estos histiocitos. Es, por tanto, un proceso distinto a la fagocitosis, en el que las células fagocitadas están siendo degradadas por enzimas lisosómicas y no pueden volver a salir intactas de la célula que las ha fagocitado55 . Con técnicas inmunohistoquímicas se observa positividad para S100, CD68, CD14, HLA-DR, fascina, CD163 y CD11c18 . Las células son negativas para CD1a51 . Suele presentarse como linfadenopatía cervical indolora en adultos jóvenes, aunque también puede afectar a piel, cavidad nasal, órbitas, sistema nervioso central y tracto gastrointestinal55 . Algunos autores indican que la ERD cutánea podría ser una entidad diferenciada del resto, afectando a pacientes de mayor edad, principalmente mujeres,

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Neoplasias de células histiocitarias y dendríticas en forma de múltiples pápulas o nódulos rojizos que suelen estar localizados en tronco o cabeza y cuello56 . La ERD suele ser una enfermedad autolimitada y se instaura tratamiento en casos sintomáticos o con afectación de órganos o sistemas vitales. Las opciones de tratamiento son la escisión o terapia sistémica con esteroides57 . Se ha administrado quimioterapia en casos refractarios. Las causas de la ERD son desconocidas pero la proliferación es policlonal y algunos autores la consideran una entidad reactiva más que neoplásica55 . Sin embargo, la asociación con algunos síndromes hereditarios apunta a que al menos algunos casos podrían ser neoplásicos51 . Se ha observado asociación con la enfermedad IgG4, neoplasias hematológicas malignas y otras NHD57 .

Patología molecular No se han detectado mutaciones de BRAF en esta entidad. Se ha descrito un caso aislado con mutación de KRAS51 .

Conflicto de intereses Los autores declaran que no existen conflictos de intereses.

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