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Neuropathologie des dégénérescences lobaires frontotemporales
Pratique Neurologique – FMC 2011 ; 2 : 47-51
Cognition
Neuropathologie des dégénérescences lobaires frontotemporales Neuropathology of the frontotemporal lobar degenerations C. Duyckaerts*, D. Seilhean Mots clés Laboratoire de neuropathologie escourolle, service d’anatomopathologie, AP–HP, UPMC, CR ICM, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France
L’histoire ancienne Arnold Pick, intéressé par les localisations cérébrales, pensait que le syndrome démentiel était une « mosaïque de démences partielles localisées » (en opposition à Carl Wernicke pour qui un trouble du jugement essentiel formait le cœur de la maladie démentielle). Pick a accumulé des cas de déficits cognitifs focalisés, aphasie ou apraxie progressives, dans le but de confirmer sa thèse (Pick, 1892, 1906). Il est curieux de constater que ses travaux, à notre connaissance, ne font pas état de cas localisés de syndromes frontaux. C’est pourtant dans un cas de Pick qu’Alzheimer décrivit pour la première fois la boule argyrophile qui porte donc indûment le nom de corps de Pick (Alzheimer, 1911). Le corrélat clinique des corps de Pick est le syndrome frontal progressif. Les neurones chromatolytiques (ou gonflés) sont associés aux corps de Pick.
© 2011 Publié par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.praneu.2011.02.013
Les démences frontotemporales sans corps de Pick La maladie de Pick – le terme est forgé par Ganz (1923) – était considérée comme un syndrome frontal progressif, d’origine dégénérative avec ou sans corps de Pick, avec ou sans neurones gonflés jusque dans les années 1980. Limiter les frontières de la maladie de Pick à l’affection à corps de Pick conduisit à identifier un groupe distinct de ‘dégénérescence frontale de type nonAlzheimer’ sans corps de Pick (Brun, 1987). Suivant les critères de Lund et Manchester, trois syndromes histopathologiques à l’origine des démences frontotemporales pouvaient être reconnus : la ‘dégénérescence du lobe frontal’, le ‘type Pick’, et ‘la maladie du motoneurone’ (The-Lund-andManchester-groups, 1994). Le premier groupe, alors caractérisé négativement par l’absence d’inclusion, était aussi connu sous le nom de « démence sans signe
• Démence fronto-temporale • Dégénérescence lobaire fronto-temporale • TDP-43 • Ubiquitine • Tau • FUS • Maladie de Pick • Maladie des inclusions neuronales à filaments intermédiaires (NIFID)
Keywords • Fronto-temporal dementia • Fronto-temporal lobar degeneration (FTLD) • TDP-43 • Ubiquitin • Tau • FUS • Pick disease • Neuronal intermediate filaments inclusion disease (NIFID) Correspondance C. Duyckaerts Laboratoire de neuropathologie escourolle, service d’anatomopathologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France. [email protected]
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histologique distinctif » (Knopman et al., 1990). Le troisième groupe, associant des troubles du comportement et une sclérose latérale amyotrophique (SLA), a été isolé presque dès l’identification de la SLA par Charcot (Raymond, 1889).
La SLA-démence et la découverte des inclusions ubiquitine positives L’ubiquitine est une petite protéine qui se fixe aux protéines mal conformées qu’elle dirige vers une structure qui assure leur destruction – le protéasome. La découverte de l’ubiquitine et le développement d’anticorps dirigés contre elle permit de découvrir dans les SLA, sporadiques ou familiales, des corps d’inclusion « en écheveau » (Lowe et al., 1988). Des inclusions ubiquitine positives étaient également mises en évidence dans le gyrus denté de l’hippocampe et dans le néocortex dans des cas de SLA avec démence (Kato et al., 1994) mais aussi dans des cas de SLA sans trouble cognitif. Enfin des cas de démences sans SLA apparaissaient également caractérisés par la présence d’inclusions ubiquitine positives dans le corps cellulaire des neurones et dans des prolongements neuronaux (Tolnay et Probst, 1995). Il devenait clair, à ce stade, que des démences frontales ou frontotemporales qui, jusqu’alors, étaient considérées comme manquant de signes histologiques distinctifs, étaient en réalité caractérisées par des inclusions ubiquitine positives.
FTDP-17 et la découverte des mutations de MAPT La fréquence de la transmission familiale des démences frontales a été relevée dans les premières revues générales portant sur ce qu’on appelait encore la maladie de Pick et qui est aujourd’hui appelé les dégénérescences lobaires frontotemporales (Onari et Spatz, 1926). Une liaison avec le chromosome 17 avait été notée dans ces familles et une réunion de consensus en identifia
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C. Duyckaerts et al.
13 où la démence frontale était associée à un syndrome parkinsonien (Foster et al., 1997). Ces cas ont été regroupés sous le terme de démence frontotemporale avec syndrome parkinsonien liée au chromosome 17, terme plus utilisé sous la forme de son acronyme anglais FTDP-17. Les marqueurs génétiques étaient situés à proximité du gène MAPT qui code la protéine tau. Ce sont en effet des mutations de MAPT qui furent découvertes dans plusieurs de ces familles, certaines difficiles à mettre en évidence car elles portaient sur une partie intronique du gène (Hutton et al., 1998 ; Spillantini et al., 1998), modifiant l’épissage de l’exon 10 de la protéine qui peut contenir quatre ou trois segments répétitifs (tau 4R ou 3R)–l’exon 10 constituant la seconde répétition. La modification du rapport tau 4R/3R peut provoquer une agrégation de tau, dont le mécanisme reste mal connu. D’autres mutations intéressent la partie exonique de la protéine. Ces modifications de sa séquence provoquent son agrégation. Toutes les mutations pathogènes de tau sont responsables d’une accumulation intracellulaire de la protéine dans les neurones et dans la glie – astrocytes ou oligodendrocytes. Le type des inclusions est dépendant du type de la mutation de MAPT mais leur exceptionnelle abondance est retrouvée dans chacune d’entre elles.
FTDP-17 n’est pas toujours due à la mutation de MAPT : les mutations de PGRN Les mutations de tau n’expliquaient pas tous les cas familiaux de démence frontale ou frontotemporale liée au chromosome 17. Dans certaines familles les marqueurs génétiques analysés lors d’études d’association étaient situés à proximité du gène MAPT. Le séquençage du gène ne révélait pourtant aucune mutation et les lésions neuropathologiques n’étaient pas constituées par une accumulation intracellulaire de protéine tau. Des inclusions intranucléaires, ubiquitine positives, en « œil de chat », constituaient la caractéristique la plus distinctive de ces
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cas. En réalité la mutation ne portait pas sur MAPT comme les études d’association le laissaient croire mais sur un gène voisin, PGRN, codant la progranuline (Baker et al., 2006 ; Cruts et al., 2006). Les mutations de PGRN constituent à l’heure actuelle la mutation la plus souvent identifiée à l’origine des démences frontotemporales familiales.
Les inclusions tau positives et les inclusions ubiquitine positives Cette dernière découverte permettait de séparer clairement deux types neuropathologiques de démence frontotemporale : le premier groupe était caractérisé par des accumulations de protéine tau sous forme de corps de Pick ou, dans d’autres cas, sous forme d’inclusions spécifiques de la paralysie supranucléaire progressive ou de la dégénérescence cortico-basale (que nous ne pouvons envisager ici faute de place), ou enfin sous forme d’inclusions tau-positives variées, gliales ou neuronales, dans des cas familiaux liés à la mutation de MAPT. Le deuxième groupe était caractérisé par des inclusions ubiquitine positives, principalement cytoplasmiques dans les cas de SLAdémence, ou nucléaires dans les mutations de PGRN.
Quelle protéine est ubiquitinée ? Il était évidemment tentant d’utiliser l’ubiquitine pour identifier la ou les protéines mal conformées. Des essais de colonnes d’affinité sur lesquelles un anticorps antiubiquitine arrêtait les molécules ubiquitinée n’ont pas permis d’isoler ces protéines. C’est par une stratégie de criblage systématique d’anticorps monoclonaux dirigés contre des extraits cérébraux enrichis d’inclusions que Neumann et al. ont réussi à isoler une protéine ubiquitinée dans la grande majorité des démences à inclusions ubiquitine positives (Neumann et al., 2006). Cette protéine, totalement inattendue, a initialement été identifiée dans le SIDA. La TAR DNA binding
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protein (TDP43) joue probablement un rôle dans la transcription. Elle est normalement nucléaire mais en cas d’inclusion, elle est transloquée dans le cytoplasme et son immunoréactivité nucléaire disparaît.
La protéine FUS Une démence d’évolution rapide, associée à des signes d’atteinte du motoneurone, à une ophtalmoplégie et à un mutisme survient, de façon sporadique, chez des patients jeunes. Des inclusions neuronales sont trouvées dans le corps cellulaire des neurones du cortex et dans des noyaux du tronc cérébral. Elles sont tau, TDP-43, ubiquitine négatives mais marquées par des anticorps dirigés contre les neurofilaments ou contre l’internexine alpha, un autre filament intermédiaire. Cette affection a d’abord été décrite comme démence à corps d’inclusion neurofilamentaire (Perry et al., 2001), puis comme maladie à inclusion neuronale de filaments intermédiaires (Neuronal Intermediate Filament Inclusion Disease = NIFID) (Cairns et al., 2004). Une démence d’évolution rapide, caractérisée par des troubles du comportement et survenant chez des sujets jeunes, est caractérisée par des inclusions ubiquitine positives mais TDP-43 négatives (« aFTLD-U » = dégénérescence lobaire frontotemporale atypique avec inclusions ubiquitine positives). Dans NIFID comme dans aFTLD-U, les inclusions sont marquées par un anticorps anti-FUS (fused in sarcoma). FUS a été identifiée dans les inclusions du fait de sa parenté avec TDP-43 ; elle est comme cette dernière impliquée dans la transcription.
Synthèse : ce sont les protéines accumulées qui définissent les démences frontotemporales Le groupe des démences frontotemporales s’est donc morcelé en un grand nombre d’affections spor adiques ou souvent familiales dont le classement paraît à première vue difficile. Alors que
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L’essentiel La nosologie des démences fronto-temporales est en pleine évolution. La majorité d’entre elles sont dues à une dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD selon l’acronyme anglais). Trois types majoritaires de FTLD ont été isolés en fonction des protéines accumulées : FTLD-tau, FTLD-TDP et FTLD-FUS. Tau est une protéine associée aux neurotubules ; TDP-43 joue un rôle dans la transcription, l’épissage et la régulation de la traduction ; FUS est également impliqué dans la transcription. Le mécanisme d’accumulation de ces trois protéines est inconnu. FTLD-tau, FTLD-TDP et FTLD-FUS peuvent à leur tour être subdivisés en maladies spécifiques. FTLD-tau comprend, entre autres, la maladie de Pick, sporadique, caractérisée par la présence de corps de Pick, et les mutations de MAPT (le gène de la protéine tau). FTLD-TDP est subdivisé en 4 types histologiques suivant l’aspect des inclusions ou des prolongements TDP positifs. Le type 1 (longs prolongements TDP positifs) est associé aux démences sémantiques, le type 2 (inclusions cytoplasmiques ; prolongements courts) aux syndromes SLA-Démence, le type 3 (inclusions neuronales nucléaires en œil de chat) aux mutations de la progranuline, le type 4, beaucoup plus rare (nombreuses inclusions nucléaires neuronales et neurites courts) aux mutations de VCP responsables d’un syndrome associant démence, maladie de Paget des os et myopathie. la topographie de la mort neuronale avait été utilisée comme guide par Pick, les neuropathologistes classent aujourd’hui les démences frontotemporales d’après les protéines qui s’accumulent dans les corps d’inclusion. La dernière classification consensuelle reconnaît trois groupes principaux : frontotemporal lobar degeneration (FTLD)-tau, FTLD-TDP et FTLD-FUS. Chacun de ces groupes principaux inclut différent sous-types : pour FTLD-tau, nous l’avons vu, les formes sporadiques à corps de Pick sont distinguées des formes familiales à corps d’inclusions variés, liées à une mutation de MAPT. Pour FTLD-TDP, quatre types d’inclusion sont reconnus dans la classification de Sampathu-Neumann (Neumann et al., 2009 ; Sampathu et al., 2006) : le type 1 est caractérisé par des prolongements TDP-43 positifs, longs,
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distribués dans toutes les couches du cortex. Ce type est volontiers associé aux démences sémantiques ou aux aphasies progressives. Nous en avons cependant identifiés dans des cas de SLA-démence1. Dans le type 2, les inclusions TDP-43 positives sont principalement cytoplasmiques ; des prolongements courts, TDP43 positifs, sont présents dans les couches superficielles : c’est la pathologie habituelle de la SLA-démence. Des inclusions nucléaires en œil de chat sont présentes dans le type 3, associé aux mutations de PGRN. Le type 4 enfin est caractérisé par des inclusions nucléaires nombreuses et cytoplasmiques ; il est associé aux démences dues à la mutation du gène de la protéine contenant de la valosine (VCP) responsable d’une triade symptomatique associant une démence, une maladie de Paget de l’os et une myopathie. Dans le groupe TDP-FUS, nous l’avons vu, on reconnaît NIFID, la maladie à inclusions neuronales à filaments intermédiaires, et aFTLD-U, forme atypique de dégénérescence lobaire fronto-temporale avec inclusions ubiquitine positives, TDP-43 négatives.
Conclusion Il n’est pas douteux que la classification – et surtout la compréhension – des démences frontotemporales n’en soit qu’à ses balbutiements, mais, dès ce stade, leur complexité est apparente. Les considérer comme un ensemble se justifie du point de vue clinique mais même nos connaissances neuropathologiques, probablement encore élémentaires, nous indiquent que les étiologies sont probablement très variées et les processus en cause très nombreux. Déclaration d’intérêts Les auteurs n’ont pas transmis leurs conflits d’intérêts. 1
Seilhean D, Le Ber I, Sarazin M, Lacomblez L, Millecamps S, Salachas F, et al. Frontotemporal lobar degeneration: neuropathology in 60 cases (soumis).
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Références
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Neuropathologie des dégénérescences lobaires frontotemporales Neuropathology of the frontotemporal lobar degenerations C. Duyckaerts*, D. Seilhean Mots clés Laboratoire de neuropathologie escourolle, service d’anatomopathologie, AP–HP, UPMC, CR ICM, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France
L’histoire ancienne Arnold Pick, intéressé par les localisations cérébrales, pensait que le syndrome démentiel était une « mosaïque de démences partielles localisées » (en opposition à Carl Wernicke pour qui un trouble du jugement essentiel formait le cœur de la maladie démentielle). Pick a accumulé des cas de déficits cognitifs focalisés, aphasie ou apraxie progressives, dans le but de confirmer sa thèse (Pick, 1892, 1906). Il est curieux de constater que ses travaux, à notre connaissance, ne font pas état de cas localisés de syndromes frontaux. C’est pourtant dans un cas de Pick qu’Alzheimer décrivit pour la première fois la boule argyrophile qui porte donc indûment le nom de corps de Pick (Alzheimer, 1911). Le corrélat clinique des corps de Pick est le syndrome frontal progressif. Les neurones chromatolytiques (ou gonflés) sont associés aux corps de Pick.
© 2011 Publié par Elsevier Masson SAS. doi:10.1016/j.praneu.2011.02.013
Les démences frontotemporales sans corps de Pick La maladie de Pick – le terme est forgé par Ganz (1923) – était considérée comme un syndrome frontal progressif, d’origine dégénérative avec ou sans corps de Pick, avec ou sans neurones gonflés jusque dans les années 1980. Limiter les frontières de la maladie de Pick à l’affection à corps de Pick conduisit à identifier un groupe distinct de ‘dégénérescence frontale de type nonAlzheimer’ sans corps de Pick (Brun, 1987). Suivant les critères de Lund et Manchester, trois syndromes histopathologiques à l’origine des démences frontotemporales pouvaient être reconnus : la ‘dégénérescence du lobe frontal’, le ‘type Pick’, et ‘la maladie du motoneurone’ (The-Lund-andManchester-groups, 1994). Le premier groupe, alors caractérisé négativement par l’absence d’inclusion, était aussi connu sous le nom de « démence sans signe
• Démence fronto-temporale • Dégénérescence lobaire fronto-temporale • TDP-43 • Ubiquitine • Tau • FUS • Maladie de Pick • Maladie des inclusions neuronales à filaments intermédiaires (NIFID)
Keywords • Fronto-temporal dementia • Fronto-temporal lobar degeneration (FTLD) • TDP-43 • Ubiquitin • Tau • FUS • Pick disease • Neuronal intermediate filaments inclusion disease (NIFID) Correspondance C. Duyckaerts Laboratoire de neuropathologie escourolle, service d’anatomopathologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France. [email protected]
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histologique distinctif » (Knopman et al., 1990). Le troisième groupe, associant des troubles du comportement et une sclérose latérale amyotrophique (SLA), a été isolé presque dès l’identification de la SLA par Charcot (Raymond, 1889).
La SLA-démence et la découverte des inclusions ubiquitine positives L’ubiquitine est une petite protéine qui se fixe aux protéines mal conformées qu’elle dirige vers une structure qui assure leur destruction – le protéasome. La découverte de l’ubiquitine et le développement d’anticorps dirigés contre elle permit de découvrir dans les SLA, sporadiques ou familiales, des corps d’inclusion « en écheveau » (Lowe et al., 1988). Des inclusions ubiquitine positives étaient également mises en évidence dans le gyrus denté de l’hippocampe et dans le néocortex dans des cas de SLA avec démence (Kato et al., 1994) mais aussi dans des cas de SLA sans trouble cognitif. Enfin des cas de démences sans SLA apparaissaient également caractérisés par la présence d’inclusions ubiquitine positives dans le corps cellulaire des neurones et dans des prolongements neuronaux (Tolnay et Probst, 1995). Il devenait clair, à ce stade, que des démences frontales ou frontotemporales qui, jusqu’alors, étaient considérées comme manquant de signes histologiques distinctifs, étaient en réalité caractérisées par des inclusions ubiquitine positives.
FTDP-17 et la découverte des mutations de MAPT La fréquence de la transmission familiale des démences frontales a été relevée dans les premières revues générales portant sur ce qu’on appelait encore la maladie de Pick et qui est aujourd’hui appelé les dégénérescences lobaires frontotemporales (Onari et Spatz, 1926). Une liaison avec le chromosome 17 avait été notée dans ces familles et une réunion de consensus en identifia
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13 où la démence frontale était associée à un syndrome parkinsonien (Foster et al., 1997). Ces cas ont été regroupés sous le terme de démence frontotemporale avec syndrome parkinsonien liée au chromosome 17, terme plus utilisé sous la forme de son acronyme anglais FTDP-17. Les marqueurs génétiques étaient situés à proximité du gène MAPT qui code la protéine tau. Ce sont en effet des mutations de MAPT qui furent découvertes dans plusieurs de ces familles, certaines difficiles à mettre en évidence car elles portaient sur une partie intronique du gène (Hutton et al., 1998 ; Spillantini et al., 1998), modifiant l’épissage de l’exon 10 de la protéine qui peut contenir quatre ou trois segments répétitifs (tau 4R ou 3R)–l’exon 10 constituant la seconde répétition. La modification du rapport tau 4R/3R peut provoquer une agrégation de tau, dont le mécanisme reste mal connu. D’autres mutations intéressent la partie exonique de la protéine. Ces modifications de sa séquence provoquent son agrégation. Toutes les mutations pathogènes de tau sont responsables d’une accumulation intracellulaire de la protéine dans les neurones et dans la glie – astrocytes ou oligodendrocytes. Le type des inclusions est dépendant du type de la mutation de MAPT mais leur exceptionnelle abondance est retrouvée dans chacune d’entre elles.
FTDP-17 n’est pas toujours due à la mutation de MAPT : les mutations de PGRN Les mutations de tau n’expliquaient pas tous les cas familiaux de démence frontale ou frontotemporale liée au chromosome 17. Dans certaines familles les marqueurs génétiques analysés lors d’études d’association étaient situés à proximité du gène MAPT. Le séquençage du gène ne révélait pourtant aucune mutation et les lésions neuropathologiques n’étaient pas constituées par une accumulation intracellulaire de protéine tau. Des inclusions intranucléaires, ubiquitine positives, en « œil de chat », constituaient la caractéristique la plus distinctive de ces
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cas. En réalité la mutation ne portait pas sur MAPT comme les études d’association le laissaient croire mais sur un gène voisin, PGRN, codant la progranuline (Baker et al., 2006 ; Cruts et al., 2006). Les mutations de PGRN constituent à l’heure actuelle la mutation la plus souvent identifiée à l’origine des démences frontotemporales familiales.
Les inclusions tau positives et les inclusions ubiquitine positives Cette dernière découverte permettait de séparer clairement deux types neuropathologiques de démence frontotemporale : le premier groupe était caractérisé par des accumulations de protéine tau sous forme de corps de Pick ou, dans d’autres cas, sous forme d’inclusions spécifiques de la paralysie supranucléaire progressive ou de la dégénérescence cortico-basale (que nous ne pouvons envisager ici faute de place), ou enfin sous forme d’inclusions tau-positives variées, gliales ou neuronales, dans des cas familiaux liés à la mutation de MAPT. Le deuxième groupe était caractérisé par des inclusions ubiquitine positives, principalement cytoplasmiques dans les cas de SLAdémence, ou nucléaires dans les mutations de PGRN.
Quelle protéine est ubiquitinée ? Il était évidemment tentant d’utiliser l’ubiquitine pour identifier la ou les protéines mal conformées. Des essais de colonnes d’affinité sur lesquelles un anticorps antiubiquitine arrêtait les molécules ubiquitinée n’ont pas permis d’isoler ces protéines. C’est par une stratégie de criblage systématique d’anticorps monoclonaux dirigés contre des extraits cérébraux enrichis d’inclusions que Neumann et al. ont réussi à isoler une protéine ubiquitinée dans la grande majorité des démences à inclusions ubiquitine positives (Neumann et al., 2006). Cette protéine, totalement inattendue, a initialement été identifiée dans le SIDA. La TAR DNA binding
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protein (TDP43) joue probablement un rôle dans la transcription. Elle est normalement nucléaire mais en cas d’inclusion, elle est transloquée dans le cytoplasme et son immunoréactivité nucléaire disparaît.
La protéine FUS Une démence d’évolution rapide, associée à des signes d’atteinte du motoneurone, à une ophtalmoplégie et à un mutisme survient, de façon sporadique, chez des patients jeunes. Des inclusions neuronales sont trouvées dans le corps cellulaire des neurones du cortex et dans des noyaux du tronc cérébral. Elles sont tau, TDP-43, ubiquitine négatives mais marquées par des anticorps dirigés contre les neurofilaments ou contre l’internexine alpha, un autre filament intermédiaire. Cette affection a d’abord été décrite comme démence à corps d’inclusion neurofilamentaire (Perry et al., 2001), puis comme maladie à inclusion neuronale de filaments intermédiaires (Neuronal Intermediate Filament Inclusion Disease = NIFID) (Cairns et al., 2004). Une démence d’évolution rapide, caractérisée par des troubles du comportement et survenant chez des sujets jeunes, est caractérisée par des inclusions ubiquitine positives mais TDP-43 négatives (« aFTLD-U » = dégénérescence lobaire frontotemporale atypique avec inclusions ubiquitine positives). Dans NIFID comme dans aFTLD-U, les inclusions sont marquées par un anticorps anti-FUS (fused in sarcoma). FUS a été identifiée dans les inclusions du fait de sa parenté avec TDP-43 ; elle est comme cette dernière impliquée dans la transcription.
Synthèse : ce sont les protéines accumulées qui définissent les démences frontotemporales Le groupe des démences frontotemporales s’est donc morcelé en un grand nombre d’affections spor adiques ou souvent familiales dont le classement paraît à première vue difficile. Alors que
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L’essentiel La nosologie des démences fronto-temporales est en pleine évolution. La majorité d’entre elles sont dues à une dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD selon l’acronyme anglais). Trois types majoritaires de FTLD ont été isolés en fonction des protéines accumulées : FTLD-tau, FTLD-TDP et FTLD-FUS. Tau est une protéine associée aux neurotubules ; TDP-43 joue un rôle dans la transcription, l’épissage et la régulation de la traduction ; FUS est également impliqué dans la transcription. Le mécanisme d’accumulation de ces trois protéines est inconnu. FTLD-tau, FTLD-TDP et FTLD-FUS peuvent à leur tour être subdivisés en maladies spécifiques. FTLD-tau comprend, entre autres, la maladie de Pick, sporadique, caractérisée par la présence de corps de Pick, et les mutations de MAPT (le gène de la protéine tau). FTLD-TDP est subdivisé en 4 types histologiques suivant l’aspect des inclusions ou des prolongements TDP positifs. Le type 1 (longs prolongements TDP positifs) est associé aux démences sémantiques, le type 2 (inclusions cytoplasmiques ; prolongements courts) aux syndromes SLA-Démence, le type 3 (inclusions neuronales nucléaires en œil de chat) aux mutations de la progranuline, le type 4, beaucoup plus rare (nombreuses inclusions nucléaires neuronales et neurites courts) aux mutations de VCP responsables d’un syndrome associant démence, maladie de Paget des os et myopathie. la topographie de la mort neuronale avait été utilisée comme guide par Pick, les neuropathologistes classent aujourd’hui les démences frontotemporales d’après les protéines qui s’accumulent dans les corps d’inclusion. La dernière classification consensuelle reconnaît trois groupes principaux : frontotemporal lobar degeneration (FTLD)-tau, FTLD-TDP et FTLD-FUS. Chacun de ces groupes principaux inclut différent sous-types : pour FTLD-tau, nous l’avons vu, les formes sporadiques à corps de Pick sont distinguées des formes familiales à corps d’inclusions variés, liées à une mutation de MAPT. Pour FTLD-TDP, quatre types d’inclusion sont reconnus dans la classification de Sampathu-Neumann (Neumann et al., 2009 ; Sampathu et al., 2006) : le type 1 est caractérisé par des prolongements TDP-43 positifs, longs,
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distribués dans toutes les couches du cortex. Ce type est volontiers associé aux démences sémantiques ou aux aphasies progressives. Nous en avons cependant identifiés dans des cas de SLA-démence1. Dans le type 2, les inclusions TDP-43 positives sont principalement cytoplasmiques ; des prolongements courts, TDP43 positifs, sont présents dans les couches superficielles : c’est la pathologie habituelle de la SLA-démence. Des inclusions nucléaires en œil de chat sont présentes dans le type 3, associé aux mutations de PGRN. Le type 4 enfin est caractérisé par des inclusions nucléaires nombreuses et cytoplasmiques ; il est associé aux démences dues à la mutation du gène de la protéine contenant de la valosine (VCP) responsable d’une triade symptomatique associant une démence, une maladie de Paget de l’os et une myopathie. Dans le groupe TDP-FUS, nous l’avons vu, on reconnaît NIFID, la maladie à inclusions neuronales à filaments intermédiaires, et aFTLD-U, forme atypique de dégénérescence lobaire fronto-temporale avec inclusions ubiquitine positives, TDP-43 négatives.
Conclusion Il n’est pas douteux que la classification – et surtout la compréhension – des démences frontotemporales n’en soit qu’à ses balbutiements, mais, dès ce stade, leur complexité est apparente. Les considérer comme un ensemble se justifie du point de vue clinique mais même nos connaissances neuropathologiques, probablement encore élémentaires, nous indiquent que les étiologies sont probablement très variées et les processus en cause très nombreux. Déclaration d’intérêts Les auteurs n’ont pas transmis leurs conflits d’intérêts. 1
Seilhean D, Le Ber I, Sarazin M, Lacomblez L, Millecamps S, Salachas F, et al. Frontotemporal lobar degeneration: neuropathology in 60 cases (soumis).
Neuropathologie des dégénérescences lobaires frontotemporales
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