Neuropatia nei diabetici



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Neuropatia nei diabetici P. Lozeron Il diabete è la principale causa di neuropatia nel mondo. La forma classica è la polineuropatia distale simmetrica che colpisce il 50% dei diabetici. Rientra nei meccanismi metabolici e vascolari. Si tratta di una perdita sensitiva cronica che esordisce e rimane predominante ai piedi. Può essere asintomatica, scoperta durante una visita di routine o per la comparsa di una piaga indolore a un piede. Può anche causare parestesie, dolori o intorpidimento. Può essere associato un interessamento del sistema nervoso autonomo, che può causare segni cardiovascolari, in particolare ipotensione ortostatica e tachicardia a riposo non modificata dall’ortostatismo o sintomi digestivi o urogenitali. È favorito, essenzialmente, dall’iperglicemia cronica e dal periodo di sviluppo del diabete, ma anche da diversi fattori della sindrome metabolica. La diagnosi è clinica, ma la realizzazione di una valutazione biologica elimina le altre cause di neuropatia. L’elettromiografia è giustificata solo in presenza di atipie cliniche. La neuropatia può causare due gravi complicanze, che sono le piaghe ai piedi che causano un elevato rischio di amputazione e la neuroartropatia. Il trattamento mira a un buon controllo del glucosio, alla prevenzione delle complicanze e al trattamento sintomatico del dolore o dei disturbi disautonomici. Altre forme di neuropatia possono verificarsi nel diabete. Si tratta, in particolare, della compressione dei nervi, soprattutto del nervo mediano nel tunnel carpale, più frequente che nella popolazione generale. Le neuropatie sensitive molto dolorose associate a segni di disautonomia possono essere attivate dal rapido controllo della glicemia. Infine, più raramente si incontrano varie forme di neuropatie multifocali agli arti o ai nervi toracoaddominali di origine microvascolare infiammatoria. Esse giustificano un parere e una presa in carico specialistici. © 2017 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Neuropatia; Diabete; Iperglicemia; Polineuropatia distale; Dolore; Charcot

Struttura dell’articolo ■

Introduzione

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Epidemiologia

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Fisiopatologia Modello glucocentrato Insulinoresistenza Dislipidemia

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Istologia Malattie vascolari Fibre nervose

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Presentazione clinica

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Fattori predisponenti e storia naturale

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Neuropatia disautonomica

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Forme cliniche Compressione dei nervi Neuropatia sensitiva acuta Neuropatia diabetica prossimale Neuropatia diabetica toracoaddominale Neuro-radicolo-plessite cervicale Neuropatia motoria indolore Altre neuropatie multifocali Neuropatia da iperglicemia

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EMC - Neurologia Volume 17 > n◦ 1 > febbraio 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S1634-7072(16)81776-6

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Complicanze Ulcere croniche dei piedi Neuroartropatia

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Valutazione diagnostica Test di laboratorio Elettroneuromiografia

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Criteri diagnostici

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Criteri prognostici

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Trattamento Trattamento meccanicistico Trattamento preventivo Prevenzione delle complicanze Trattamento sintomatico Altri trattamenti

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 Introduzione Il diabete è la principale causa di neuropatia nel mondo. Rappresenta il 32% delle polineuropatie nei paesi occidentali [1] . Sono state descritte diverse forme di neuropatie associate al diabete [2] . La polineuropatia distale simmetrica prevalentemente sensitiva (PDS), la cui incidenza è probabilmente sottostimata [3] , è la più

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comune [4] . A causa del previsto aumento di circa il 50% della prevalenza di diabete in tutto il mondo nel 2030, che interesserà quattro milioni di diabetici in Francia e 439 milioni in tutto il mondo, viene previsto anche un grande aumento della prevalenza della neuropatia. Così, la PDS è un importante problema di salute pubblica perché è la principale causa di piaghe croniche dei piedi che sono esse stesse un importante fattore di rischio di amputazione degli arti inferiori e la cui comparsa è accompagnata da un raddoppio della mortalità. Pertanto, negli Stati Uniti, la PDS rappresenta il 24% della spesa per tutte le patologie neurologiche [5] per un costo complessivo medio annuo per paziente con neuropatia di quasi 2000 $ [6] .

products [AGE]) sono il risultato della combinazione di residui zuccherini sugli acidi grassi e/o sugli acidi nucleici e/o delle proteine (sui loro residui arginina e lisina) di cui alterano la funzione. Questa produzione è favorita dall’iperglicemia e dalle reazioni ossidative. Gli AGE possono anche interagire con i residui di membrana che agiscono come recettori (RAGE). Questa interazione è responsabile dell’attivazione di vie di segnalazione intracellulare dell’infiammazione e di un aumento dello stress ossidativo. Tuttavia, sono stati identificati altri fattori oltre all’iperglicemia cronica che possono promuovere la PDS, portando all’esplorazione di modelli di neurotossicità alternativi al modello glucocentrato.

 Epidemiologia

Insulinoresistenza

La valutazione della prevalenza della PDS dipende dai criteri diagnostici utilizzati, che sono molto variabili da uno studio all’altro (sintomi e/o segni clinici, elettrofisiologici e altri o un mix dei precedenti). Al momento della diagnosi, la neuropatia colpisce l’8,3% dei pazienti con diabete di tipo 2 (DT2). La prevalenza è particolarmente influenzata dall’età, dalla durata dell’evoluzione del diabete e dal controllo glicemico [7, 8] . Ha raggiunto il 16,7% e il 40,9% dei pazienti rispettivamente a cinque e a dieci anni di evoluzione [8] . Così, in base a criteri clinici ed elettrofisiologici, la prevalenza della neuropatia è stimata pari al 45% nel DT2 dopo un periodo di sviluppo del diabete di 14,5 anni [4, 8, 9] .

 Fisiopatologia La fisiopatologia della PDS è ancora in gran parte sconosciuta. Il diabete è caratterizzato da iperglicemia cronica che può derivare da un difetto nella sintesi di insulina, da un difetto di utilizzo dell’insulina o da entrambi [10] . Sulla base degli studi principali, viene dimostrato che l’età, la durata della evoluzione del diabete e il controllo glicemico sono i principali fattori che favoriscono il verificarsi della PDS ed è stato sviluppato un modello fisiopatologico che si basa sull’iperglicemia cronica (modello glucocentrato).

Modello glucocentrato In condizioni normali, la via glicolitica è la via metabolica significativamente predominante del glucosio per entrare nel neurone senza l’intervento dell’insulina. In situazioni di iperglicemia, i livelli di glucosio intracellulari possono aumentare di quattro volte e saturare la via glicolitica. Viene, poi, metabolizzato con percorsi alternativi poco o per nulla sollecitati nella situazione fisiologica [11] . La via dei polioli può trasformare il glucosio in sorbitolo sotto l’azione dell’aldoso reduttasi, che, non attraversando la membrana cellulare, si accumula nella cellula. Il corollario è la fuga di altri composti osmolari come l’adenosina, la taurina e il mio-inositolo, che porta al depauperamento dello stock di fosfatidilinositolo. È anche correlato con una diminuita attività della pompa sodio-potassio adenosina trifosfatasi (Na+ / K+ ATPasi), associata a un rallentamento della conduzione nervosa in modelli animali di neuropatia [12] , e con l’attivazione della via della proteina kinasi C (PKC), coinvolta nell’avvio dell’infiammazione e nella produzione di radicali liberi. Inoltre, l’aldoso reduttasi utilizza come cofattore il nicotinammide adenina dinucleotide fosfato (NADPH), che è anche necessario per la rigenerazione del glutatione ridotto, il cui tasso è diminuito e contribuisce allo stress ossidativo cellulare. L’ossidazione del sorbitolo in fruttosio impoverisce le cellule di NADPH e promuove sia i fenomeni di glicazione sia lo stress ossidativo. Il fruttosio 6-P è un composto intermedio del metabolismo del glucosio attraverso la via glicolitica. Può essere convertito in glucosio-6-P e, poi, in uridina difosfato−N-acetilglucosammina con conseguente attivazione del fattore di trascrizione SP1 coinvolto nelle complicanze del diabete correlate alla sovraespressione di marker infiammatori: transforming growth factor β1 (TGF-␤1), plasminogen activator inhibitor1 (PAI-1) e TGF-␣ nelle cellule endoteliali e nel nervo periferico. I prodotti finali della glicazione (advanced glycation end

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La resistenza all’insulina è nota finora per gli epatociti, le cellule muscolari e gli adipociti. Fenomeni di resistenza all’insulina sono stati dimostrati nei neuroni dei gangli spinali posteriori esposti a iperglicemia cronica [13] . Tuttavia, l’insorgenza della neuropatia è correlata alla resistenza all’insulina [14] . In modelli animali di diabete, la crescita assonale dei neuroni sensitivi è stata diminuita dall’insulinoresistenza [15] .

Dislipidemia Diversi argomenti sperimentali sostengono la partecipazione della dislipidemia allo sviluppo della neuropatia del diabete. È stato dimostrato che l’ossidazione del colesterolo in oxicolesterolo è responsabile dell’apoptosi dei neuroni [16] . La tossicità degli acidi grassi liberi è già stata dimostrata in diversi tipi cellulari. Più recentemente, è stata dimostrata la tossicità dell’acido palmitico sulla crescita delle cellule di Schwann favorita dall’iperglicemia cronica, che induce meccanismi di stress reticolari e un aumento dello stress ossidativo [17] . L’ossidazione e/o la glicazione delle lipoproteine come le LDL inducono uno stress ossidativo sistemico e nel nervo sciatico. Nei gangli del rachide posteriori, c’è un’espressione dei recettori delle LDL ossidate la cui attivazione induce uno stress ossidativo attivando il NADPH [18] .

 Istologia La PDS è classificata nelle complicanze microvascolari del diabete [19] . Infatti, negli studi epidemiologici, la presenza di una PDS è legata alla presenza della retinopatia e alla nefropatia, il cui meccanismo microvascolare è stabilito [20] . Inoltre, vi è una correlazione istologica tra la densità capillare endoneurale e il numero di fibre nervose [21] .

Malattie vascolari Le anomalie dei microvasi endoneurali nel diabete sono presenti nelle fasi iniziali della PDS [22, 23] e si verificano indipendentemente dall’età, cosa che supporta l’ipotesi di una partecipazione ischemica allo sviluppo della neuropatia [24, 25] . Infatti, un’ipossia endoneurale è stata dimostrata in modelli animali di neuropatia del diabete [26] , ma la diminuzione del flusso sanguigno endoneurale rimane controversa [27] . Negli esseri umani, la presenza di shunt arterovenosi epineurali sul nervo surale di pazienti diabetici suggerisce il coinvolgimento di fenomeni di fuga vascolari [9] , in accordo con la dimostrazione di una riduzione del flusso ematico del nervo in vivo [28] e della pressione parziale di ossigeno endoneurale [29] . Le principali anomalie istologiche dei microvasi endoneurali sono la duplicazione della membrana basale e la distruzione dei periciti [30] . Sono, a volte, osservate la perdita delle giunzioni serrate delle cellule endoteliali [31, 32] e una maggiore frequenza dei microvasi endoneurali occlusi [33] , con l’evidenza, in rari casi, di trombi intracapillari [34] La densità capillare endoneurale è variabile [30] , anche se, in rare osservazioni, è stato segnalato un aumento del numero di vasi considerato come una reazione all’ipossia [35] . EMC - Neurologia

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Fibre nervose La densità delle fibre mieliniche diminuisce progressivamente nel diabete di tipo 1 (DT1) e nel DT2 [36] . La perdita di fibre inizia nella parte più distale del nervo [37] , riguarda sia le fibre amieliniche che le fibre mieliniche [24] e non è diversa tra i pazienti sintomatici e i pazienti asintomatici [38] . Durante l’evoluzione, l’interessamento resta predominante nella parte distale del nervo [39] , con una distribuzione asimmetrica della perdita di fibre [24, 39] , analogamente a quanto si osserva nelle neuropatie ischemiche, in conformità con l’ipotesi di un meccanismo ischemico [40] . L’evoluzione della PDS è molto progressiva e sono raramente osservati segni di degenerazione assonale attiva [37] . Si osservano segni di rigenerazione assonale sotto forma di gruppi di rigenerazione [36] . Essi predominano nelle forme iniziali e nei pazienti più anziani [41] e per le durate di evoluzione più lunghe del diabete, perché la capacità di rigenerazione delle fibre nervose diminuisce durante il corso della malattia [42] . Così, gli studi istopatologici hanno mostrato una concomitante riduzione del numero totale di fibre mieliniche (che riflettono la progressione della neuropatia) e del numero di gruppi di rigenerazione [41, 43] . Accanto al danno assonale in primo piano, si possono osservare alcune anomalie della guaina mielinica (demielinizzazione segmentaria) delle regioni paranodali (disgiunzioni assogliali) e un allungamento dei segmenti internodali [36] . Esistono differenze istologiche tra la neuropatia del DT1 e quella del DT2. In quest’ultimo, non si trovano lesioni di atrofia assonale o di disconnessione assogliale, ma la demielinizzazione segmentaria sembra più netta che nel DT1 [36] . Queste differenze suggeriscono che i meccanismi fisiopatologici che portano alla PDS non sono identici nel DT1 e nel DT2. Potrebbe essere in gioco l’azione neurotrofica dell’insulina carente durante le prime fasi del DT1. La valutazione dell’interessamento di piccole fibre nervose amieliniche è stata facilitata dall’introduzione della tecnica di marcatura delle fibre intraepidermiche (IENF) [44] nella biopsia della cute. Si osserva, nei pazienti diabetici, una diminuzione della densità e della lunghezza dell’IENF [45] . La comparsa di queste anomalie non è ancora determinata con precisione. Alcuni autori descrivono una perdita di IENF nelle prime fasi del diabete o un’intolleranza al glucosio [46] . In altri studi, la perdita di fibre appare solo dopo 3-5 anni di evoluzione. La diminuzione della densità di IENF è correlata al peggioramento clinico valutato dal Neurological Disability Score (NDS) [47] e allo stadio della malattia [48] .

 Presentazione clinica La presentazione clinica della PDS è variabile tra i pazienti, con l’esistenza di un continuum tra l’assenza della neuropatia, la presenza della neuropatia subclinica e la presenza della neuropatia clinica [49] . La PDS può essere asintomatica nel 32% (DT2)- 39% (DT1) dei casi [4] ed essere scoperta durante una visita periodica o durante una complicanza come un male acuto plantare. Quando è sintomatica, l’impatto è, spesso, lieve o moderato [4] . Il cambiamento è molto graduale e di topografia lunghezza-dipendente. I sintomi iniziano e rimangono predominanti ai piedi. I dolori neuropatici sono frequenti. Quando esistono, l’impatto sulla qualità della vita è importante [50] . Si possono vedere nel 16-32% dei pazienti diabetici senza neuropatia [51] , ma la prevalenza del dolore aumenta a circa il 50% nei pazienti con neuropatia [52] . Sono più intensi nelle donne e nei pazienti DT2. La loro prevalenza e la loro intensità aumentano con la gravità della neuropatia [51] , sebbene, in alcuni casi, possa verificarsi nel tempo una remissione spontanea del dolore. Il dolore è tipo ustioni, freddo doloroso, scosse elettriche, morsi e parestesie [53] ed è predominante durante la notte. La scala DN4, veloce e facile da somministrare, può essere utile per confermare la natura del dolore neuropatico [54] . Sono riportati altri sintomi sensitivi, tra cui l’intorpidimento (28%), la parestesia (26%) o una perdita di sensazione al caldo o al freddo (10%). All’esame fisico, sembra più precoce l’interessamento della piccole fibre [55] . Si traduce in un’ipoestesia al caldo e al freddo o in un’ipoestesia alla puntura lunghezza-dipendente. Poi, vengono interessate le fibre più grosse, con l’insorgenza di un’ipopallestesia EMC - Neurologia

prevalentemente distale, con presenza di errori nel senso di posizione dell’alluce. I riflessi inizialmente normali sono aboliti a livello del tendine di Achille o rotuleo. La forza è normale o leggermente ridotta a livello delle dita dei piedi e della gamba anteriore. Uno squilibrio di forza tra i piccoli muscoli flessori ed estensori dei piedi è responsabile di piccole deformazioni (piedi cavi, dita a martello, ecc.), responsabili di una maggiore pressione nei punti di sostegno [56] all’origine di disturbi del trofismo. Sono state sviluppate diverse scale di gradazione dei deficit, in particolare il NDS [57] , la scala Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs (NIS-LL) [58] e il Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI) [59] . Possono aiutare nel monitoraggio clinico della neuropatia.

 Fattori predisponenti e storia naturale La PDS è favorita soprattutto dalla durata della malattia del diabete e dallo squilibrio glicemico [7] . Data la natura spesso asintomatica della neuropatia, la glicemia a digiuno è uno dei test più efficaci per la diagnosi eziologica della neuropatia sensitiva e può essere completata da un test di tolleranza al glucosio, in caso di negatività [60] . Sono stati identificati altri fattori di rischio di PDS. Nel DT1, si riscontrano la dislipidemia e i componenti della sindrome metabolica (sovrappeso, ipertensione, fumo, storia di malattia cardiovascolare) [61] . Nel DT2, sono stati identificati la dislipidemia, il fumo, l’insufficienza renale e l’arterite degli arti inferiori [62] . L’assunzione di biguanidi è anch’essa associata alla presenza di una neuropatia nei pazienti diabetici. Vi è, infatti, una correlazione tra il tasso di vitamina B12 e l’assunzione di biguanide, il cui dosaggio può essere raccomandato al momento della valutazione iniziale della neuropatia [63] . La storia naturale senza trattamento non viene segnalata. In una coorte di pazienti diabetici seguiti per dieci anni, è stato dimostrato un aumento della prevalenza della neuropatia nel tempo [8] . Una diminuzione annuale di 0,85 punti nella valutazione NIS è stata descritta in una coorte di pazienti DT1 e DT2 con neuropatia periferica [64] ed è stata riscontrata una diminuzione del punteggio nella valutazione MNSI di 0,17 punti in una coorte composta principalmente da DT1 [65] . Avere il diabete aumenta la mortalità. Questo aumento è dell’ordine di un fattore tre per il DT1 [66] . La neuropatia disautonomica è la principale causa di morte nel diabete [67] . Nel DT2, la neuropatia periferica è associata a un aumentato rischio di mortalità [68] .

 Neuropatia disautonomica L’interessamento delle piccole fibre può causare un malfunzionamento del sistema nervoso autonomo, la cui prevalenza varia secondo gli studi, ma che è stimata tra il 15% e il 25% [67] . Può instaurarsi già a due anni di evoluzione di un DT1 e dopo un anno dalla scoperta di un DT2 [69] . Il suo spettro clinico è molto ampio. Esso comprende disturbi cardiovascolari (in particolare tachicardia a riposo, intolleranza allo sforzo, infarti silenti e ipotensione ortostatica), disturbi gastrointestinali (gastroparesi e/o disturbi del transito con costipazione o con diarrea motoria), disturbi genitourinari (diminuzione o perdita di potenza sessuale, dispareunia, disuria, incontinenza, ecc.) e anomalie della secrezione del sudore (soprattutto anidrosi dei piedi, che favorisce le ferite e le piaghe dei piedi). Gli interessamenti disautonomici possono essere asintomatici e scoperti solo con test diagnostici clinici e/o paraclinici sistematici, ma, quando sono sintomatici, possono essere molto invalidanti. La neuropatia disautonomica è più comune durante la PDS dolorosa. Si tratta di una particolare entità che qui non è trattata in modo più specifico.

 Forme cliniche Secondo gli studi, la PDS rappresenta tra il 49% e il 54% delle cause di neuropatia nei pazienti diabetici [4] . Tuttavia, si possono

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incontrare altre forme cliniche molto più rare di interessamento del sistema nervoso periferico [2, 70] .

Compressione dei nervi I pazienti diabetici sono più soggetti rispetto alla popolazione generale a un interessamento dei canali più importanti, tra i quali si trova il tunnel carpale, che può interessare il 14% dei diabetici senza neuropatia [71] e fino al 29% dei pazienti con neuropatia [4] . L’origine di questa particolare sensibilità è sconosciuta. Altri interesamenti canalari sono gli stessi della popolazione generale (sciatico popliteo esterno al ginocchio, ulnare al gomito o al polso, femorocutaneo alla spina iliaca anterosuperiore, ecc.), ma sono molto meno comuni rispetto al tunnel carpale. Altri danni ai nervi periferici si verificano nel diabete e appartengono a diversi meccanismi della PDS. Si tratta di una malattia microvascolare ischemica, come dimostra la sua evoluzione, che si risolve spontaneamente nonostante la possibilità di sequele invalidanti e, anche, di ricadute. Si verificano spesso su una PDS sottostante, che può complicare la diagnosi [70] . In uno studio di 100 pazienti con grave neuropatia diabetica, il 27% aveva una neuropatia diversa dalla PDS [70] .

Neuropatia sensitiva acuta Per molti anni sono state descritte neuropatie sensitive acute in associazione con la correzione dell’iperglicemia e con una perdita di peso acuta o senza una causa chiaramente identificata [72, 73] . A differenza della PDS, possono verificarsi molto presto nella progressione della malattia diabetica. Altri studi hanno affrontato le neuropatie indotte dal trattamento (NIT) per la loro particolare gravità [74, 75] . Questi studi si basano su una vasta analisi retrospettiva di pazienti diabetici indirizzati all’ospedale per la loro neuropatia. Esse sono state osservate nel DT1 e nel DT2 per periodi di evoluzione del diabete di 9,7 e di 6,1 anni rispettivamente. La loro frequenza aumenta con la velocità di correzione della glicemia e va dal 20% per una diminuzione dell’emoglobina glicata (HbA1c) del 2% in tre mesi al 97% per una correzione del 6% in tre mesi. Sono in primo piano i dolori tipo iperpatia o allodinia. Essi si verificano nel 57% dei soggetti. La loro intensità e la loro estensione sono parallele alla velocità del controllo glicemico. La loro intensità valutata sulla VAS è molto importante e va da 6/10 a 10/10. La NIT è associata anche a disturbi disautonomici con possibilità di interessamento di tutte le funzioni vegetative, sempre proporzionale alla velocità di correzione della glicemia. L’ipotensione ortostatica sintomatica o meno e la potenza sessuale sono particolarmente colpite. Nelle serie storiche, è stata, talvolta, riportata la valutazione elettrofisiologica e/o istologica [72] . Le anomalie sono spesso limitate, suggerendo che si tratta più di meccanismi funzionali che di una distruzione o di un’alterazione delle fibre nervose. L’evoluzione è lunga. Il tempo medio per ottenere, con un trattamento sintomatico massimale, una diminuzione dell’intensità dei dolori del 50% è pari a 15 mesi, il più delle volte senza poter modificare le dosi di antidolorifici. Possono migliorare anche le funzioni vegetative, ma, a volte, solo in parte, con la persistenza di un’ipotensione ortostatica nel 31% dei pazienti a 18 mesi.

Neuropatia diabetica prossimale Descritta da più di un secolo, la neuropatia diabetica prossimale (NDP) è particolarmente debilitante. È un’affezione acuta o subacuta, molto dolorosa, spesso, all’inizio, monolaterale e predominante nella parte prossimale dell’arto inferiore, ma che spesso interessa anche la gamba. Si verifica soprattutto durante il DT2 verso i 65 anni, in un contesto di equilibrio glicemico imperfetto [76] . L’intensità del dolore è estrema. È rapidamente associata a un’amiotrofia della coscia o della loggia anterolaterale della gamba, a una compromissione dello stato generale con perdita di peso e a una sindrome depressiva. All’esame clinico, è possibile evidenziare un’ipoestesia nel territorio doloroso e/o un’allodinia. La forza del quadricipite e/o del tibiale anteriore è ridotta, cosa che può essere molto invalidante per camminare; il riflesso rotuleo

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è abolito. L’elettromiografia mostra un danno assonale sensitivo e motorio grave con rallentamento moderato della velocità di conduzione. Può essere associato un disturbo disautonomico spesso asintomatico. La risonanza magnetica (RM) lombare e/o pelvica esclude un processo espansivo e la puntura lombare mostra un’iperproteinorrachia senza reazione cellulare non specifica e permette, principalmente, di eliminare l’infiltrazione. Il danno può progredire verso la parte distale dell’arto inferiore e/o l’arto controlaterale. I sintomi regrediscono da soli. La malattia è correlata al danno ischemico da microvasculite dei nervi sintomatici [76] . Uno studio randomizzato ha mostrato l’effetto benefico sul dolore dei corticosteroidi per via endovenosa sequenziale a dose decrescente per 12 settimane, senza alcun beneficio sul deficit o sulla velocità di evoluzione. Nella pratica corrente, la terapia con corticosteroidi per via orale, per il rischio che comporta di un’alterazione della glicemia, può essere istituita solo sotto stretto controllo diabetologico per consentire una rapida regressione del dolore, che rappresenta il disagio principale dei pazienti nelle prime fasi della malattia. Il recupero richiede diversi mesi con, a volte, un deficit persistente [77] .

Neuropatia diabetica toracoaddominale Le affezioni dei nervi intercostali e addominali possono essere, a volte, associate alla neuropatia diabetica prossimale di cui condivide il terreno a rischio. Il risultato è, ancora, il dolore acuto con allodinia, che, generalmente, si estende a più nervi adiacenti di un emitorace o di un emiaddome. Possono essere riscontrate rare deiscenze della parete addominale. Sono comuni un peggioramento delle condizioni generali e la perdita di diversi chili. La regressione spontanea in poche settimane è la regola.

Neuro-radicolo-plessite cervicale La neuro-radicolo-plessite cervicale (NRPC), descritta più raramente, è un’entità vicina alla neuropatia diabetica prossimale che raggiunge gli arti superiori [78] . L’inizio è spesso molto acuto in meno di 24 ore in oltre la metà dei casi e contrassegnato da dolori che si associano gradualmente a un deficit motorio e a deficit sensitivi nei diversi territori del plesso brachiale. Sono possibili delle lesioni al di fuori degli arti (neuropatia diabetica toracoaddominale [NTA], per esempio). La bilateralizzazione è meno frequente che nella neuropatia diabetica prossimale. L’elettroneuromiografia (ENMG) mostra un danno assonale nei territori colpiti. Un rallentamento della velocità di conduzione è raro, ma si possono osservare dei blocchi di conduzione al di fuori dei consueti territori di compressione. I deficit migliorano gradualmente, ma possono rimanere delle sequele. La diagnosi differenziale con la sindrome di Parsonnage e Turner può essere difficile [79] . I principali fattori che permettono di differenziare le due entità sono l’interessamento dei tronchi inferiori del plesso, l’associazione con una NDP o con una NTA, il danno disautonomico e, anche, la perdita di peso, elementi più suggestivi della NRPC.

Neuropatia motoria indolore Sono stati segnalati rari casi di neuropatia motoria indolore, caratterizzata da uno studio del 2011 [80] . L’interessamento è spesso asimmetrico distale bilaterale all’esordio, insidioso e con progressione lenta. È possibile un deficit prossimale e l’interessamento degli arti superiori può essere riscontrato in due terzi dei casi. L’esame clinico mostra un deficit motorio che prevale sulle logge anteroesterne delle gambe, con un danno sensitivo delle grandi e delle piccole fibre. Sono, talvolta, rilevati dei segni vegetativi. L’elettromiografia rileva un interessamento assonale asimmetrico sensitivo e motorio con frequente presenza di fibrillazione nei muscoli paravertebrali lombosacrali, che dimostra l’interessamento radicolare. La puntura lombare mostra una dissociazione albuminocitologica non discriminante in un contesto diabetico. La biopsia del nervo mostra un danno simile alla NDP con infiltrato microvascolare infiammatorio e perdita delle fibre asimmetriche. Le terapie antinfiammatorie e immunomodulanti EMC - Neurologia

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si sono dimostrate efficaci con un miglioramento dei segni neurologici nonostante la persistenza di un deficit nella maggior parte dei pazienti. Le recidive sono rare.

Altre neuropatie multifocali Nei pazienti diabetici si possono instaurare neuropatie multifocali tipo mono- o polineuriti. L’insorgenza della malattia, acuta o subacuta, è sensitivomotoria e dolorosa e si estende gradualmente [81] . I tronchi nervosi più comunemente colpiti sono il nervo peroneo agli arti inferiori e il nervo ulnare agli arti superiori. L’ENMG mostra un danno assonale sensitivo e motorio multifocale asimmetrico. La biopsia del nervo rileva una neuropatia assonale progressiva con infiltrato perivascolare infiammatorio, senza elementi a favore di una periarterite nodosa. Durante la terapia immunomodulante con corticosteroidi o immunoglobuline per via endovenosa, l’evoluzione è verso il miglioramento, ma, nel 50% dei casi, possono persistere dei deficit.

Neuropatia da iperglicemia L’insorgenza di disturbi sensitivi nella scoperta del diabete, soprattutto se scarsamente controllato, è classica ma raramente specificamente riportata in letteratura [82] . Si tratta di sensazioni di parestesie distali degli arti inferiori o di dolori e di iperestesie. L’esame clinico è povero. L’elettromiografia mostra un rallentamento delle velocità di conduzione. La guarigione clinica e ENMG è rapida, con il ritorno a normali livelli di glicemia.

 Complicanze La presenza di una PDS è un fattore che predispone a due complicanze importanti, come le ulcere croniche del piede e la neuroartropatia.

Ulcere croniche dei piedi I principali fattori di rischio di ulcere dei piedi (mali perforanti) nei diabetici sono le ferite antecedenti dei piedi, l’attuale presenza di ferite dei piedi o di antecedenti gestioni da parte del podologo, un punteggio alto di neuropatia, un’insensibilità al monofilamento di 10 g, una deformità del piede e una diminuzione del polso pedidio [83] . Così, la neuropatia appare come un elemento essenziale nella comparsa di ulcere, con un’incidenza annuale dell’1,1% e del 2,2% per il DT1 e il DT2 rispettivamente. La compromissione sensitiva porta a un’insensibilità al dolore, che favorisce l’insorgenza di ulcere indolori, e al danno motorio responsabile delle deformità dei piedi tipo piede cavo o dita a martello, che comportano il cambiamento dei punti di appoggio favorendo i calli e le iperpressioni. Anche l’arterite degli arti inferiori è responsabile delle ulcere dei piedi attraverso un meccanismo ischemico e l’associazione di ulcere secondarie alla neuropatia e all’arterite non è affatto rara. I dolori perforanti aumentano la morbilità e la mortalità nel corso della neuropatia diabetica. Essi sono la principale causa di ospedalizzazione per una complicanza del diabete, con il 25% dei diabetici che svilupperà un’ulcera dei piedi. Sapendo che l’85% delle amputazioni del diabete, il cui rischio è 15 volte superiore rispetto alla popolazione generale [84] , è preceduto da un’ulcera del piede, si comprende tutta la sfida medica, sociale ed economica della loro prevenzione e della loro diagnosi precoce.

Neuroartropatia La neuroartropatia non è specifica del diabete, che ne rimane, tuttavia, la causa principale. I fattori che predispongono la sua instaurazione non sono chiaramente identificati, ma è sistematica la presenza di una PDS [85] . Sono supposti alcuni fattori come un trauma recente o una ferita del piede. La fisiopatologia della neuroartropatia diabetica non è chiara. Sarebbe legata a un’infiammazione incontrollata responsabile dell’osteolisi, che può provocare fratture e lussazioni ossee [85] . EMC - Neurologia

Clinicamente, si presenta nella fase acuta con un edema rosso, caldo e praticamente indolore che può imitare la cellulite o la trombosi venosa o, a volte, un’osteite o una crisi di gotta. La deformazione muscoloscheletrica è, inizialmente, molto discreta. A questo punto, le radiografie standard sono spesso normali e permettono in particolare di cercare i segni di un’osteite. La diagnosi è effettuata meglio mediante la RM, che è in grado di rilevare i discreti difetti ossei e dei tessuti molli in fase precoce. Nella fase di stato, il piede si deforma fino al crollo della volta plantare con una presenza, alle radiografie standard, di ulcerazioni, instabilità, deformazioni o, addirittura, del collasso delle articolazioni dell’avampiede, del piede medio o del calcagno. Il trattamento in fase acuta si basa sullo scarico totale e precoce del piede. Può essere proposta una terapia con bifosfonati.

 Valutazione diagnostica Test di laboratorio Di fronte a una neuropatia periferica, il diabete resta una causa da escludere. La frequenza della neuropatia di origine diversa dal diabete è variabile a seconda degli studi, andando dallo 0% al 53% [70, 86, 87] . Negli studi storici, il 10% dei pazienti diabetici ha avuto una neuropatia senza collegamento diretto con il diabete [4] . Le principali cause supplementari di neuropatia sono i trattamenti neurotossici, il consumo di alcol, le carenze vitaminiche (B1 : 10%, B6 : 11% e B12 : 4%), l’insufficienza renale (4%) e la gammopatia monoclonale (8%). L’implicazione di queste anomalie nella sintomatologia dei pazienti rimane incerta. Infine, è discutibile il ruolo dell’ipertrigliceridemia (8%), perché è essa stessa un fattore di rischio della PDS [87] . Non vi è alcuna raccomandazione specifica sulla valutazione biologica eziologica minima da effettuare in un paziente diabetico con una neuropatia sensitiva, dolorosa o meno. Le indagini vengono svolte a seconda del contesto clinico e paraclinico, ma l’effettuazione, al momento della diagnosi iniziale, della valutazione della neuropatia sensitiva di solito comprende il dosaggio della vitamina B12 e sembra lecita l’esecuzione dell’immunofissazione [60] .

Elettroneuromiografia L’elettromiografia (EMG) non è necessaria per la diagnosi della PDS, se la presentazione clinica è tipica. Le principali atipie cliniche per una PDS sono un esordio acuto o subacuto, sintomi o segni asimmetrici, un deficit motorio franco, la perdita di riflessi in tutti e quattro gli arti e un interessamento prossimale [88] . Se sono presenti, devono far ricercare un’altra eziologia rispetto al diabete e richiedono l’esecuzione di un’EMG. Le anomalie dell’EMG sono molto precoci e precedono l’insorgenza dei sintomi della PDS [89] . La velocità di conduzione motoria del peroneo inferiore a 41,5 m/s sembra predittiva dell’instaurazione di una PDS a 20 anni [90] e un punteggio elettrofisiologico composito ha mostrato il suo deterioramento lineare progressivo nel corso del diabete prima che siano soddisfatti i consueti criteri elettrofisiologici della neuropatia periferica [91] . Per un determinato paziente, i risultati dell’ENMG possono essere normali nella fase d’esordio quando predomina l’interessamento delle fibre più piccole. Nella fase di stato, l’ENMG rileva una neuropatia assonale associata a stigmate di demielinizzazione [32] . L’aumento delle anomalie ENMG da un anno all’altro è minimo. Al di fuori del nervo mediano, che può essere compresso nel tunnel carpale, la diminuzione della velocità di conduzione nervosa del surale è l’unica variabile il cui cambiamento è significativo a un anno (–0,65 ± 3,7 m/s; p = 0,0008) [92] . Questi livelli di modificazione sono entro i limiti di accuratezza della tecnica [93] e sono poco interessanti per il monitoraggio di una PDS tipica. Tuttavia, se un monitoraggio ENMG è necessario per il controllo del singolo paziente, deve essere rispettato un tempo sufficiente fra due esami per poter valutare una possibile progressione della perdita assonale. Se non è utile per la diagnosi positiva di PDS, l’ENMG può essere utile nella diagnosi di neuropatia di origine diversa da quella del

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diabete, che spesso si instaura su una PDS sottostante [70] o per la diagnosi di danni canalari. Inoltre, la diminuzione della velocità di conduzione motoria del nervo peroneo è un predittore dell’instaurarsi di affezioni trofiche del piede e un fattore predittivo di mortalità. Dopo anni di incertezza, uno studio di popolazione del 2009 non ha mostrato alcun aumento nella frequenza del diabete in pazienti con poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (PIDC), cosa che suggerisce l’assenza di legami tra le due malattie [94] . Tuttavia, se un terzo dei pazienti diabetici presenta anomalie miste assonali e demielinizzanti, un altro terzo presenta anomalie ENMG francamente demielinizzanti, che possono essere molto vicine a una PICD [95] . La diagnosi di PIDC in un paziente diabetico può, quindi, essere difficile e sembra che solo un esame clinico suggestivo di una forma classica di PIDC possa aiutare a distinguere le due malattie con certezza [95] .

 Criteri diagnostici Secondo le raccomandazioni dell’Associazione americana contro il diabete [19] , lo screening della neuropatia in un soggetto diabetico deve essere regolare. È sistematico alla scoperta di un DT2 e condotto cinque anni dopo l’inizio del DT1. In seguito, si consiglia uno screening annuale. Deve includere un’anamnesi alla ricerca di sintomi e segni sensitivi, la valutazione di almeno una modalità della sensibilità e l’esame dei riflessi. I criteri diagnostici della PDS sono stati stabiliti. Essi si basano sulla presenza di segni, sintomi e anomalie nei test diagnostici (EMG e biopsia cutanea). La loro utilità nella pratica clinica è limitata. Sono utilizzati principalmente per gli studi clinici [96] . Considerando solo sintomi e segni clinici inequivocabili, le indicazioni dell’esame clinico per la diagnosi di PDS sono buone [97] . Il test al monofilamento di 10 g è considerato un test efficace per lo screening della neuropatia diabetica. La perdita di sensibilità almeno tre volte dopo quattro applicazioni del monofilamento sul dorso dell’alluce sulla parte prossimale dell’unghia ha mostrato una sensibilità e una specificità del test del morso migliori e la sensibilità al diapason sul retro dell’alluce [98] . Questo test, tuttavia, non è stato confrontato con un esame clinico standard del sistema nervoso periferico, che comporta la ricerca di un gradiente distoprossimale di sensibilità. Il test del monofilamento interessa solo le fibre di grande diametro [2] e, probabilmente, non deve essere considerato come un test diagnostico precoce di neuropatia, che spesso inizia clinicamente con il coinvolgimento delle piccole fibre.

 Criteri prognostici L’ipertrigliceridemia è un fattore di progressione della neuropatia [99] e i geni coinvolti nelle vie dell’infiammazione e del metabolismo lipidico sono associati alla progressione della neuropatia [100] . Uno studio condotto su biopsie dei nervi di pazienti DT1 e DT2 che sono stati inclusi nel braccio placebo di uno studio randomizzato ha mostrato che l’ipertrigliceridemia è stata associata alla progressione della PDS [99] , valutata sulla densità delle fibre nervose in una biopsia del nervo eseguita dopo un anno. Inoltre, il 43% dei pazienti aveva un aumento del numero delle fibre nervose. L’unico fattore predittivo della presenza di segni istologici di rigenerazione a un anno era il tasso di HbA1c [101] .

 Trattamento I diversi assi del trattamento della neuropatia diabetica sono il trattamento della causa, il giusto equilibrio dei fattori metabolici, il trattamento sintomatico e il trattamento preventivo.

Trattamento meccanicistico Sono state valutate molte terapie sulle vie metaboliche che sono sospettate essere patogene per i nervi.

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A causa della correlazione tra la produzione di radicali liberi e l’insorgenza della neuropatia e della loro implicazione nelle anomalie microvascolari del diabete, è stato valutato l’effetto antiossidante dell’acido ␣-lipoico. Risultati promettenti sono stati ottenuti in modelli animali, tuttavia non hanno dato risultati significativi e/o prove sugli esseri umani in studi randomizzati [102] . Allo stesso modo, al fine di bloccare la via dei polioli, molti inibitori dell’aldoso reduttasi sono stati valutati, ma senza nessun beneficio clinico dimostrato [103] .

Trattamento preventivo L’iperglicemia cronica che caratterizza il diabete è stata naturalmente un obiettivo primario del trattamento della neuropatia. La valutazione della progressione della neuropatia si è, finora, concentrata sulla compromissione delle grandi fibre nervose degli arti e sulla neuropatia autonoma cardiaca (CAN). Il vantaggio del controllo del glucosio non è equivalente per il DT1 e per il DT2 [104] .

Diabete di tipo 1 I primi studi osservazionali hanno dimostrato una correlazione tra la prevalenza della neuropatia in sette anni di follow-up, definita da criteri clinici e/o elettrofisiologici, e un cattivo equilibrio glicemico [9] . Risultati simili sono stati ottenuti in studi randomizzati. Dopo un follow-up medio di 6,5 anni, lo studio DCCT che valuta l’effetto del controllo glicemico intensivo (HbA1c media pari a circa il 7%) rispetto al controllo glicemico standard (HbA1c media pari a circa il 9%) ha mostrato una riduzione del 64% del rischio di sviluppare una neuropatia periferica definita su criteri clinici ed elettrofisiologici robusti [105] . Lo studio EDIC è un’estensione in aperto di 13-14 anni dello studio DCCT. Dal quinto anno di follow-up, la differenza di equilibrio glicemico tra i pazienti inizialmente sotto trattamento intensivo e quelli inizialmente sotto trattamento convenzionale non c’era più. Tuttavia, durante il follow-up è continuata una diminuzione del 30% del rischio di sviluppare una neuropatia nel gruppo con trattamento intensivo iniziale, che poteva suggerire l’effetto benefico di un controllo glicemico rigoroso iniziale indipendentemente dal successivo controllo glicemico. Tuttavia, dopo aver aggiustato i valori di velocità di conduzione nervosa alla fine dello studio DCCT, non esisteva più una differenza significativa tra i gruppi di trattamento intensivi o standard nello studio EDIC, suggerendo che la differenza osservata alla fine studio EDIC è dovuta alla differenza nella prevalenza della neuropatia asintomatica alla fine dello studio DCCT [106] . Durante lo studio DCCT, la riduzione del rischio di sviluppare una CAN era del 45%. Questo effetto positivo mantenuto durante il follow-up (studio EDIC) è paragonabile all’effetto di memoria glicemica osservata per la retinopatia e la nefropatia [106] . A cinque anni da un trapianto di isole pancreatiche che permette una diminuzione dell’emoglobina glicata media dall’8,3 al 6,9%, è stato osservato un miglioramento della velocità e dell’ampiezza delle risposte sensitive quando i parametri motori sono stati conservati [107] . Uno studio che valuta un criterio composito di velocità di conduzione motorie e sensitive non ha mostrato alcuna differenza tra il gruppo controllo e il gruppo trapiantato. Al contrario, la densità delle fibre intraepidermiche non è stata modificata a 29 mesi da un doppio trapianto di renepancreas in una popolazione di 24 pazienti, anche se è stato osservato, in 3 di loro, un aumento della densità delle fibre intraepidermiche [108] .

Diabete di tipo 2 L’effetto del controllo glicemico intensivo nella prevenzione della PDS nel DT2 è incerto. Diversi grandi studi randomizzati non hanno mostrato alcun beneficio statistico di un controllo glicemico intensivo (HbA1c pari a circa il 7% versus HbA1c pari al 9% nel gruppo controllo) al verificarsi di una neuropatia definita su criteri clinici dopo un follow-up di 2-5 anni (studi VA-CSDM, VADT, ADDITION-Danimarca). Lo studio randomizzato UKPDS ha mostrato un beneficio del controllo glicemico EMC - Neurologia

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intensivo (HbA1c pari al 7% versus l’8% nel gruppo controllo) sulla prevalenza di un’alterazione della sensibilità alla vibrazione, ma non sulla presenza o sull’assenza di riflessi alla caviglia [109] . Lo studio ACCORD ha mostrato una minore perdita di sensibilità al tatto nei pazienti trattati in modo intensivo. Questo studio, tuttavia, è stato interrotto prematuramente a causa di un eccesso di mortalità nel gruppo che riceveva un trattamento intensivo legato alla presenza di sintomi della neuropatia.

Ruolo del trattamento di altri fattori di rischio della neuropatia Se il solo controllo glicemico non ha mostrato in modo riproducibile un beneficio sulla prevenzione della PDS nel DT2, il ruolo del trattamento di altri fattori di rischio identificati di PDS non è ancora determinato. Il trattamento della dislipidemia con fenofibrato ha mostrato che esso riduceva il rischio di amputazione minore del piede [110] , ma non ha mostrato alcun beneficio sul rischio di neuropatia periferica [111] . Il ruolo delle statine è ancora incerto perché il loro uso provoca un moderato aumento della glicemia [112] ed è associato all’insorgenza di neuropatie idiopatiche [113] . Uno studio osservazionale suggerisce che un trattamento con ipolipemizzanti previene il verificarsi della neuropatia [111] e l’assenza di aumento dei trigliceridi è un fattore indipendente di miglioramento della neuropatia valutata sulle velocità di conduzione sensitive [98] . In uno studio randomizzato contro placebo, un trattamento combinato comprendente vitamina B12 ha mostrato un effetto benefico sui sintomi della neuropatia valutati sulla scala NTSS6 [114] . Il beneficio dell’integrazione con vitamina B12 non è stato dimostrato sui punteggi oggettivi della neuropatia [115] .

Prevenzione delle complicanze Nessuno studio ha dimostrato che uno stretto controllo glicemico sia efficace nel ridurre il rischio di ulcere dei piedi, anche se una riduzione del rischio di amputazione è stata dimostrata in pazienti DT2 [116] . La prevenzione del piede diabetico si basa sullo screening del piede a rischio che si ottiene con il test al monofilamento di 10 g Semmes-Weinstein [117] . L’educazione in materia di prevenzione delle piaghe e dei consigli di gestione podologica devono essere dati ad ogni visita, anche ai pazienti asintomatici [19] . In particolare, si devono raccomandare al paziente l’uso di scarpe comode e l’ispezione giornaliera dei piedi.

Trattamento sintomatico Il sollievo dal dolore neuropatico è spesso uno dei punti principali della gestione del paziente. Se un migliore controllo glicemico è associato, in piccolissime serie, a meno dolore [118] , non vi è alcuna ragione sufficiente, al momento, per considerare il suo effetto analgesico nella PDS. Il trattamento dei dolori neuropatici spesso richiede un approccio multidisciplinare a causa della loro natura cronica, della loro risposta spesso parziale ai vari interventi e del loro impatto sulla qualità della vita [119] . I farmaci devono essere adattati al tipo di dolore e alle comorbilità dei pazienti. Diverse recensioni sono state pubblicate per determinare la migliore strategia farmacologica nel dolore neuropatico [120] . Il trattamento dei sintomi vegetativi va oltre lo spettro di questo articolo.

Altri trattamenti L’esercizio fisico ha dimostrato di consentire il miglioramento dei sintomi della neuropatia diabetica e della densità delle fibre nervose intraepidermiche [121] . Le compressioni nervose devono essere gestite come per i pazienti non diabetici. In caso di chirurgia decompressiva, la ripresa sembra più lenta, in particolare nel tunnel carpale [122] . EMC - Neurologia

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P. Lozeron ([email protected]). Service de physiologie clinique–explorations fonctionnelles, Hôpital Lariboisière, AP–HP, Inserm UMR965, Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Lozeron P. Neuropatia nei diabetici. EMC - Neurologia 2017;17(1):1-10 [Articolo I – 17-109-A-10].

Disponibile su www.em-consulte.com/it Algoritmi decisionali

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