Neuropatie delle vasculiti



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Neuropatie delle vasculiti C. Adam, M. Quirins Le neuropatie delle vasculiti si presentano classicamente come una lesione sensitiva o sensorimotoria dolorosa, focale o multifocale. Sono di installazione acuta o subacuta. In circa il 30 % dei casi, soprattutto negli anziani, l’installazione può essere più insidiosa, imitando una lesione lunghezza-dipendente. L’elettroneuromiografia evidenzia un danno assonale asimmetrico. Istologicamente, le vasculiti sono caratterizzate da un’infiammazione della parete dei vasi, a volte con una necrosi fibrinoide, causa di danni ischemici a livello del nervo. Sono, il più delle volte, sistemiche, ma possono essere limitate al sistema nervoso periferico. Sul piano eziologico, le vasculiti sistemiche sono primarie o secondarie a varie malattie (poliartrite reumatoide, infezioni virali, lupus eritematoso disseminato, emopatie maligne, ecc.). Sono state proposte diverse classificazioni, ma la classificazione internazionale di Chapel Hill rivista nel 2012 è, attualmente, quella usata più comunemente. La biopsia neuromuscolare è l’esame diagnostico di riferimento. Deve essere effettuata nell’ambito di un bilancio esauriente, che deve includere, in particolare, una ricerca di anticorpi anticitoplasma di polimorfonucleati neutrofili (ANCA). Il trattamento è basato sui corticosteroidi a dosi elevate, eventualmente associati a una terapia immunosoppressiva. L’obiettivo è quello di evitare le ricadute a lungo termine, consentendo un risparmio cortisonico. Se la prognosi è essenzialmente funzionale nelle forme limitate ai nervi, la prognosi vitale può essere più riservata nelle forme sistemiche. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Neuropatia; Vasculite; Biopsia neuromuscolare; ANCA

Struttura dell’articolo ■

Fisiopatologia Definizione Anatomopatologia Fisiopatologia delle vasculiti sistemiche primarie Vasculiti con depositi immuni circolanti Vasculiti associate agli anticorpi anticitoplasma dei polimorfonucleati neutrofili

1 1 1 2 2

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Eziologie Vasculiti sistemiche con danni ai nervi Vasculiti limitate al nervo periferico

3 3 3

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Diagnosi Presentazione clinica Esami paraclinici

4 4 4

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Trattamento Trattamento iniziale Gestione a lungo termine

5 5 5

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 Fisiopatologia Definizione Le vasculiti corrispondono a malattie infiammatorie dei vasi arteriosi, venosi o capillari [1] . Si distinguono le vasculiti sistemiEMC - Neurologia Volume 15 > n◦ 4 > novembre 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S1634-7072(15)73992-9

che e quelle localizzate a un organo. Queste includono le vasculiti limitate al sistema nervoso periferico. Le vasculiti sistemiche sono classificate in vasculiti primarie e secondarie.

Anatomopatologia Istologicamente, causano un’infiltrazione segmentaria e focale della parete da parte di cellule infiammatorie, come linfociti, monociti, plasmacellule, polimorfonucleati neutrofili ed eosinofili. Questi infiltrati hanno, a volte, una disposizione granulomatosa, come nella vasculite di Churg-Strauss (ultimamente denominata granulomatosi eosinofila con poliangioite) (Fig. 1), e sono spesso associati a una necrosi fibrinoide (Fig. 2). Queste lesioni determinano una stenosi o un’occlusione dei vasi, da trombosi o da proliferazione intimale, inducendo delle lesioni ischemiche dei tessuti che irrigano. Possono anche essere accompagnate da emorragie perivascolari (Fig. 3). A distanza, guariscono lasciando lesioni di ricanalizzazione (Fig. 4) e depositi di emosiderina, in caso di emorragia associata [2] . A livello del nervo, l’ischemia provoca una degenerazione assonale, approssimativamente sincrona, delle fibre nervose e una degenerazione asimmetrica da un fascio all’altro (Fig. 3), a seconda dei territori vascolari. Le grandi fibre mieliniche (> 7 ␮m) sono più sensibili all’ischemia. Le fibre amieliniche vengono distrutte raramente [3] .

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Figura 1. Sezione di muscolo in paraffina colorata con ematossilinaeritrosina-zafferano (HES), lesione di vasculite granulomatosa con trombosi.

Figura 4. Sezione trasversale di nervo in paraffina colorata con ematossilina-eritrosina-zafferano (HES), lesione di ricanalizzazione.

Fisiopatologia delle vasculiti sistemiche primarie I meccanismi fisiopatologici delle vasculiti primarie differiscono a seconda dell’eziologia. Possiamo identificare tre gruppi di vasculiti sistemiche [4] : • le vasculiti con depositi endoteliali dei complessi immuni circolanti; • le vasculiti associate ad anticorpi anticitoplasma di polimorfonucleati neutrofili (ANCA); • le vasculiti secondarie ad altri meccanismi non identificati, possibilmente reologici.

Vasculiti con depositi immuni circolanti

Figura 2. Sezione longitudinale del nervo in paraffina colorata con tricromica di Masson, lesione di vasculite con necrosi fibrinoide (in rosso).

La periarterite nodosa (PAN) associata all’infezione da virus dell’epatite B (HBV) [5] e le vasculiti associate alle crioglobulinemie [6] sono parte delle vasculiti associate ai depositi di complessi immuni circolanti. Durante l’infezione da HBV, i complessi immuni circolanti sono costituiti dall’antigene HBe e dagli anticorpi anti-HBe. Vengono, poi, depositati sulle pareti vascolari e causano l’attivazione del complemento che innesca la risposta infiammatoria. Durante la vasculite crioglobulinemica associata all’infezione da virus dell’epatite C (HCV) [7] , si formano dei complessi in modo simile tra gli antigeni virali e gli anticorpi, che vengono depositati nella parete dei vasi. Si osservano meccanismi simili nelle vasculiti associate alla poliartrite reumatoide e nelle vasculiti da immunoglobuline A (IgA) (precedentemente denominate porpora di Henoch-Schönlein).

Vasculiti associate agli anticorpi anticitoplasma dei polimorfonucleati neutrofili

Figura 3. Sezione trasversale semi-fine del nervo, perdita assonale asimmetrica tra due fascicoli, emorragia endoneurale e lesione di vasculite in una piccola arteria epineurale.

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Le vasculiti associate agli ANCA corrispondono alla micropoliangioite microscopica, alla granulomatosi con poliangioite (malattia di Wegener) e alla granulomatosi eosinofila con poliangioite (vasculite di Churg-Strauss). Esistono due tipi di ANCA [8] : anticorpi antimieloperossidasi (MPO), chiamati • gli anche p-ANCA a causa del loro marcaggio perinucleare all’immunofluorescenza; • gli anticorpi antiproteinasi 3 (PR3), noti anche come cANCA a causa della loro positività citoplasmatica diffusa all’immunofluorescenza. Gli anticorpi anti-MPO sono associati alla poliangioite microscopica e alla granulomatosi eosinofila con poliangioite. Gli EMC - Neurologia

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Tabella 1. Classificazione delle vasculiti (secondo la classificazione di Chapel Hill rivista nel 2012). Vasculite dei vasi di grosso calibro

Arterite di Takayasu Arterite a cellule giganti di Horton

Vasculite dei vasi di calibro medio

Periarterite nodosa Malattia di Kawasaki

Vasculite dei vasi di piccolo calibro - Vasculiti ad ANCA Granulomatosi con poliangioite a Poliangioite microscopica Granulomatosi eosinofila con poliangioite b - Vasculiti da complessi immuni

Porpora reumatoide di Henoch-Schönlein Crioglobulinemia mista essenziale Malattia da anticorpi antimembrana basale glomerulare Vasculite orticarioide ipocomplementemica

Vasculite dei vasi di dimensioni variabili

Malattia di Behc¸et Sindrome di Cogan

Vasculiti limitate a un singolo organo

Vasculite cutanea leucocitoclastica Vasculite primaria del SNC Arterite cutanea Aortite isolata Altro c

Vasculiti associate a una malattia sistemica

Vasculite lupica Poliartrite reumatoide Vasculite sarcoidosica Altro

Vasculiti associate a una causa probabile

Crioglobulinemia associata all’epatite C Vasculite associata all’epatite B Aortite sifilitica Vasculite da complessi immuni farmacoindotti Vasculite ad ANCA indotta dai farmaci Vasculite associata a un cancro Altro

ANCA: antineutrophil cytoplasmic antibodies; SNC: sistema nervoso centrale. a Precedentemente granulomatosi di Wegener. b Precedentemente sindrome di Churg-Strauss. c Include le vasculiti limitate al nervo periferico.

anticorpi anti-PR3 sono associati alla granulomatosi con poliangioite. Queste vasculiti necrotizzanti sono caratterizzate dall’assenza o dalla ridotta presenza di depositi immuni all’immunofluorescenza a livello della parete vascolare. Di solito, colpiscono i piccoli vasi (arteriole, venule, capillari e piccole arterie). In queste vasculiti, un ruolo patogeno degli ANCA è stato dimostrato in vitro con l’attivazione dei polimorfonucleati neutrofili. In vivo, un ruolo patogeno è stato dimostrato solo per gli anticorpi anti-MPO. Si noti che gli ANCA possono essere negativi in queste vasculiti (nel 25-30 % dei casi) e non riescono a spiegare completamente la fisiopatologia delle stesse.

 Eziologie

Vasculiti sistemiche primarie Il nervo periferico non sempre è leso in una vasculite sistemica e la prevalenza dei danni ai nervi dipende dalla patologia iniziale. È stimata tra il 60% e il 70 % dei casi [10] . I primi casi sono stati descritti dell’inizio del XX secolo nei pazienti con PAN. Da allora, si sono succeduti numerosi case report, che hanno dato origine a diverse serie e review [11–13] . Le vasculiti dei grossi vasi di solito non pregiudicano il nervo periferico. Tuttavia, sono state descritte delle neuropatie periferiche, in particolare nell’arterite di Horton [14] , ma senza nessun segno di vasculite necrotizzante nel nervo. Nel gruppo delle vasculiti che colpiscono i vasi di medio calibro, la PAN lede il nervo periferico per infiammazione dei vasi epineurali e intramuscolari. Questa forma correlata all’infezione da HBV era la vasculite più comune del nervo periferico, prima della riduzione della prevalenza dell’HBV, a seguito delle campagne di vaccinazione e dell’arrivo di trattamenti efficaci. Le vasculiti dei vasi di piccolo calibro comprendono principalmente la granulomatosi con poliangioite, la granulomatosi eosinofila con poliangioite, la micropoliangioite, la vasculite crioglobulinemica e la vasculite da IgA. La vasculite da IgA è associata eccezionalmente a delle neuropatie. Le vasculiti sistemiche senza danni ai nervi periferici associati sono l’arterite di Horton (al di fuori delle poche lesioni non vasculitiche descritte in precedenza), la malattia di Takayasu, l’angioite primaria del sistema nervoso centrale, la malattia di Behc¸et e il morbo di Burger.

Vasculiti sistemiche secondarie Le principali vasculiti secondarie con neuropatia sono: • le vasculiti della poliartrite reumatoide (PR); • le vasculiti associate al lupus eritematoso sistemico; • le vasculiti delle infezioni da HCV (vasculite associata a una crioglobulinemia mista); • le vasculiti delle infezioni da HBV (PAN legate all’HBV); • le vasculiti associate alle infezioni da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), meno frequenti. Queste vasculiti spesso sono accompagnate da vasculiti del nervo periferico [15, 16] . Le altre vasculiti secondarie sono più raramente responsabili di neuropatia da vasculite [17, 18] . Si ricordano le vasculiti associate alle connettiviti (sindrome di GougerotSjögren, sclerodermia, dermatomiosite e sindrome di Sharp), la sarcoidosi, la malattia di Behc¸et, le vasculiti associate alle infezioni (citomegalovirus [CMV], lebbra, malattia di Lyme, human T-cell lymphotropic virus-1 [HTLV-1], parvovirus B19), i farmaci (idralazina, minociclina [19] , ecc.), le neoplasie (emopatie e cancri solidi, in particolare polmonari e digerenti), le malattie infiammatorie croniche dell’intestino [20] e la vasculite orticarioide ipocomplementemica. La vasculite reumatoide è una complicanza tardiva di una grave PR sieropositiva (circa 1 % dei casi di PR). Non deve essere confusa con una sindrome canalare secondaria a deformazioni o essere misconosciuta sotto la forma di una polineuropatia distale progressiva per limitare i ritardi della diagnosi. La sua evoluzione è sfavorevole, con un tasso di mortalità che arriva fino al 26 % a cinque anni [21] .

Vasculiti sistemiche con danni ai nervi

Vasculiti limitate al nervo periferico

Le vasculiti del nervo periferico sono, in gran parte, integrate nell’ambito delle vasculiti sistemiche. Possono essere primarie o secondarie a un’infezione, a malattie sistemiche, a un cancro solido, a emopatie o all’assunzione di farmaci. Le vasculiti sistemiche primarie sono generalmente classificate in base alla classificazione di Chapel Hill [9] , a seconda delle dimensioni dei vasi che colpiscono. Esistono altre classificazioni, ma sono meno utilizzate. Si distinguono, così, le vasculiti dei vasi di grande, medio e piccolo calibro (Tabella 1). La versione rivista nel 2012 della classificazione di Chapel Hill individualizza, tra l’altro, le vasculiti limitate a un organo, che comprendono le vasculiti limitate al nervo periferico.

Dyck et al. descrissero per la prima volta nel 1987 una coorte di 20 pazienti con lesioni neurologiche periferiche con le caratteristiche cliniche e istologiche di una vasculite necrotizzante dei piccoli vasi, ma la cui espressione è stata limitata al sistema nervoso periferico [22] . Hanno, quindi, proposto il termine non systemic vasculitis neuropathy (NSVN). Da allora, sono state riportate diverse serie, ma la malattia è piuttosto rara (1,6 % delle biopsie nervose nella serie di Davies tra il 1985 e il 1994 [23] , 3,1 % in quella di Kararizou su un periodo di 20 anni [24] ). Le vasculiti limitate ai nervi periferici di solito si verificano in pazienti di età superiore rispetto a quelli con vasculite sistemica [25] .

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Tabella 2. Criteri la cui presenza suggerisce una vasculite sistemica alla base della neuropatia vasculitica (secondo le raccomandazioni del 2010). 1. Sintomi o segni clinici o biologici di lesione probabilmente vasculitica di un organo diverso dal nervo periferico (per esempio, sistema nervoso centrale, tratto gastrointestinale, cuore, rene, fegato, polmone, cute) 2. Angiografia viscerale positiva (se effettuata) 3. Marcatori biologici di infiammazione sistemica o di connettivite: - ANCA anti-MPO o anti-PR3 - crioglobulinemia mista (> tracce) - VES ≥ 100 mm/h - anticorpi anti-: SSA, SSB, Smith, RNP, Scl-70, centromero, DNA a doppia elica, CCP, solamente se il paziente presenta i criteri clinici delle connettiviti corrispondenti 4. Prova istologica di vasculite in un tessuto diverso dal nervo periferico 5. Sierologia, PCR o coltura per un’infezione associata alle vasculiti (per esempio, HBV, HCV, HIV, CMV, HTLV-I, lebbra o malattia di Lyme) 6. Malattia o fattore predisponente: - malattia del tessuto connettivo - sarcoidosi - malattia infiammatoria intestinale - neoplasia attiva - vasculite orticarioide ipocomplementemica - periarterite nodosa cutanea - farmaci responsabili di vasculite ANCA: antineutrophil cytoplasmic antibodies; PR3: proteinasi 3; MPO: mieloperossidasi; VES: velocità di eritrosedimentazione; RNP: ribonucleoproteina; DNA: acido desossiribonucleico; CCP: cyclic citrullinated peptide; PCR: polymerase chain reaction; HBV: virus dell’epatite B; HCV: virus dell’epatite C; HIV: human immunodeficiency virus; CMV: citomegalovirus; HTLV-1: human T-cell lymphotropic virus-1.

Criteri diagnostici del 2010

[26]

La vasculite limitata ai nervi periferici è una diagnosi di esclusione, in presenza di una vasculite che lede istologicamente il nervo e il muscolo. Essa implica l’assenza di segni di coinvolgimento di altri organi. La Tabella 2 presenta i criteri proposti dalla Peripheral Nerve Society nel 2010, la cui presenza suggerisce una vasculite sistemica sottostante alla neuropatia vasculitica. Sono, talvolta, presenti alcuni segni generali (artralgie, mialgie, febbre, perdita di peso, stanchezza, malessere) che non escludono la diagnosi di vasculite limitata al nervo periferico. Analogamente, possono essere osservate delle lesioni di vasculite cutanea [17] . Possono essere citati altri fattori di esclusione: • una pleiocitosi nel liquido cerebrospinale e/o un’iperproteinorrachia superiore a 1,10 g/l; • un aumento della velocità di sedimentazione (VES) maggiore di 100 mm/h; • la presenza del fattore reumatoide; • l’aumento del vascular endothelial growth factor (VEGF) o della ␤2-microglobulina; • la presenza di ANCA o la diminuzione del complemento; • la presenza di una malattia nota o sospetta che predispone alle vasculiti (connettivite, sarcoidosi, alcune infezioni, tumori attivi o crioglobulinemia mista); • anomalie cliniche o di laboratorio indicative di un coinvolgimento di altri organi; • una vasculite identificata in un altro tessuto. La diagnosi di neuropatia limitata al nervo è, così, respinta in presenza di anomalie che suggeriscono una lesione associata a una vasculite nervosa e la diagnosi della neuropatia associata a una vasculite sistemica viene poi trattenuta.

Neuropatie radicoloplessiche Le diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy (DLRPN), diabetic cervical radiculoplexus neuropathy (DCRPN) e lumbosacral radiculoplexus neuropathy (LRPN) sono state classificate come neuropatie vasculitiche limitate al nervo periferico in base ai criteri della Peripheral Nerve Society del 2010. Corrispondono a una microvasculite responsabile di un danno nervoso ischemico. Le neuropatie radicoloplessiche sono di insorgenza improvvisa e, di solito, monofasiche. Si manifestano prevalentemente con una

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debolezza asimmetrica a predominanza prossimale associata a dolori. Coesistono delle lesioni cervicali e lombari in poco più della metà dei casi [10] . Le forme associate al diabete si verificano principalmente in pazienti diabetici di tipo 2 ben equilibrati, senza nefropatia o retinopatia.

 Diagnosi Presentazione clinica Le neuropatie delle vasculiti si presentano isolatamente o associate a manifestazioni sistemiche. L’installazione è tipicamente acuta o subacuta, asincrona e con una lesione sensitiva o sensorimotoria, di solito dolorosa. A volte, può essere insidiosa, soprattutto negli anziani. Un recupero spontaneo è possibile dopo diversi mesi. Una perdita motoria isolata è eccezionale [27] . Il dolore è di tipo neuropatico e causa intensi bruciori e scariche elettriche, che, spesso, impediscono il sonno. La topografia è focale, con un danno tipo mononeuropatia o mononeuropatia multipla. I tronchi nervosi colpiti in ordine di frequenza sono lo sciatico popliteo esterno, lo sciatico popliteo interno, l’ulnare, il mediano e il radiale [11] . La lesione del tronco sciatico è più rara e le lesioni dei nervi cranici, in particolare del nervo faciale e del trigemino, sono eccezionali [28] . La lesione dei nervi ottici e dei nervi oculomotori si osserva, talvolta, nella granulomatosi con poliangioite [29, 30] . A volte, è visibile un edema localizzato, segmentario distale, così come sono visibili delle lesioni purpuriche e un livedo reticularis. Questi segni sono fortemente indicativi di vasculite. Sono, a volte, associati altri segni generali, come febbre, cattive condizioni generali con perdita di peso, stanchezza, mialgie diffuse e intense e artralgie che colpiscono principalmente le grandi articolazioni, risparmiando, però, le cinture. Altri segni o sintomi possono essere osservati nelle vasculiti sistemiche: • un’ematuria è, talvolta, osservata in caso di lesione renale associata; • dei dolori addominali si osservano nelle lesioni digestive; • dei segni respiratori sono comuni nel corso della granulomatosi eosinofila con poliangioite con un asma corticodipendente. Altri segni non specifici (dispnea, tosse, emottisi) si osservano nel corso dell’evoluzione della granulomatosi con poliangioite; • dei segni ORL (sinusite, rinite cronica, epistassi) sono osservati frequentemente nella granulomatosi con poliangioite. Anche se possono verificarsi a qualsiasi età, esiste un picco di frequenza tra i 50 e i 70 anni. La prevalenza delle vasculiti nei pazienti di età superiore ai 65 anni seguiti per una neuropatia invalidante è vicina al 33 % [31] . La durata dell’evoluzione della malattia prima della diagnosi è variabile, da pochi giorni a diversi anni.

Esami paraclinici Lo studio elettrofisiologico trova un tracciato assonale, asimmetrico e non lunghezza-dipendente [32] . Possono essere trovati aspetti di blocco, soprattutto se l’elettroneuromiografia è realizzata precocemente. Questi blocchi non si trovano in un punto di compressione e non sono associati ad altri segni di demielinizzazione. Sono transitori [33] . Gli altri elementi paraclinici hanno fini sia diagnostici che prognostici. Sono oggetto di numerose raccomandazioni internazionali [26, 34] . I test di laboratorio sono completi (Tabella 3). Lo studio del liquido cerebrospinale può integrare il bilancio della neuropatia, ma non è essenziale. Questo è, di solito, normale (in circa l’80 % dei casi). Occasionalmente, è osservata un’iperproteinorrachia inferiore a 1 g/l isolata. I test di imaging sono incentrati sulla ricerca di un danno polmonare associato. Nuovi approcci mediante risonanza magnetica (RM) o ecografia sono in fase di sviluppo [34, 35] . EMC - Neurologia

Neuropatie delle vasculiti  I – 17-108-A-10

Tabella 3. Esami complementari raccomandati. Esami complementari

Da cercare

Esame emocromocitometrico completo

Iperleucocitosi, ipereosinofilia, anemia

Ionogramma ematico, creatinina

Insufficienza renale

Analisi citobatteriologica delle urine, proteinuria delle 24 h

Ematuria, proteinuria

Test di funzionalità epatica

Aumento delle transaminasi

Glicemia, HbA1c glicata

Diabete

PCR, VES

Sindrome infiammatoria

Elettroforesi delle proteine plasmatiche, immunofissazione

Sindrome infiammatoria, gammopatia monoclonale (crioglobulinemia, emopatia)

ANCA

Anti-MPO (granulomatosi eosinofila con poliangioite, poliangioite microscopica) e anti-PR3 (granulomatosi con poliangioite)

Complemento (C3, C4, CH50)

Diminuzione del complemento nel LES e in alcune vasculiti primarie (PAN, crioglobulinemia, ecc.)

Fattori antinucleari, fattore reumatoide, anticorpi anti-CCP, anti-SSA, anti-SSB, anti-DNA, anti-Sm, anti-RNP

Poliartrite reumatoide, sindrome di Gougerot-Sjögren, lupus eritematoso sistemico

Crioglobulinemia

Vasculite crioglobulinemica

Sierologia HBV, HCV, HIV

Epatite virale B (periarterite nodosa associata all’epatite B), epatite virale C (vasculite crioglobulinemica associata all’epatite C), HIV (vasculite associata all’HIV)

Puntura lombare

Normale (80 %), iperproteinorrachia (20 %)

Imaging polmonare (TC torace)

Infiltrati interstiziali, nodulo scavato (granulomatosi con poliangioite)

ECBU: esame citobatteriologico delle urine; ANCA: antineutrophil cytoplasmic antibodies; PR3: proteinasi 3; MPO: mieloperossidasi; VES: velocità di eritrosedimentazione; DNA: acido desossiribonucleico; RNP: ribonucleoproteina; PCR: proteina C-reattiva; HBV: virus dell’epatite B; HCV: virus dell’epatite C; HIV: human immunodeficiency virus; CCP: cyclic citrullinated peptide; LES: lupus eritematoso sistemico; PAN: periarterite nodosa.

La biopsia neuromuscolare permette di porre la diagnosi di certezza. Essa deve obbligatoriamente essere effettuata su un nervo sensitivo clinicamente affetto. I territori che possono essere sottoposti a biopsia sono quelli dei nervi muscolocutanei, safeno esterno e radiale. La biopsia deve riguardare sia il nervo che il muscolo. Nel caso di una biopsia radiale, viene prelevato anche il muscolo deltoide. Infatti, in circa un terzo dei casi, le lesioni di vasculite sono visibili solo sul prelievo muscolare. In un altro terzo, queste lesioni sono visibili solo sul prelievo dei nervi e, in un terzo dei casi, sui prelievi al tempo stesso di muscolo e nervo [2, 36, 37] . La biopsia rivela delle lesioni istologiche di età diverse. Si distinguono le lesioni attive corrispondenti a un infiltrato infiammatorio parietale, una necrosi fibrinoide, una trombosi recente ed emorragie perivascolari e le lesioni vecchie, come le lesioni di ricanalizzazione e i depositi di emosiderina. In circa il 20-30 % dei casi, le lesioni di vasculite possono essere assenti. La presenza di danni assonali asimmetrici di aspetto ischemico può, tuttavia, suggerire la diagnosi di vasculite. In questi casi, il rilevamento all’immunofluorescenza diretta di depositi vascolari di immunoglobuline G e M, di C3 e di fibrinogeno può aiutare nella diagnosi [38] . Per le lesioni del nervo, a seconda del tempo tra l’inizio dei sintomi e la realizzazione della biopsia, viene osservata un’associazione variabile di lesioni assonali. Sono di età diverse, caratterizzate da lesioni degenerative walleriane più o meno recenti, da gruppi di rigenerazione e da una rarefazione delle fibre mieliniche. EMC - Neurologia

Le lesioni muscolari corrispondono a un’atrofia neurogena subacuta o cronica e, più raramente, a lesioni ischemiche. Il nervo e il muscolo possono essere normali. La biopsia neuromuscolare non è indicata se la diagnosi di vasculite sistemica è stata già realizzata su una biopsia di un altro organo. Non è neanche necessaria per la diagnosi di radicoloplessite diabetica [26] . La biopsia cutanea è in corso di valutazione [39] .

 Trattamento Trattamento iniziale Prima dell’uso dei corticosteroidi e della ciclofosfamide a partire dagli anni ’70, il tasso di sopravvivenza delle vasculiti sistemiche (vasculiti ad ANCA e PAN) era del 10 % a cinque anni. È, oggi, di circa l’80 % [40, 41] . Il tasso di mortalità delle vasculiti limitate al sistema nervoso periferico è stimato, a seconda delle serie, tra il 4% e il 20,8 % [23, 42] . Il trattamento deve essere iniziato rapidamente e ad alte dosi per cercare di contenere in fretta i processi infiammatori deleteri. La corticoterapia alla dose di 1 mg/kg al giorno è il trattamento di scelta e può, a volte, essere preceduta da 3-5 boli endovenosi di 1000 mg di metilprednisolone nelle forme rapidamente progressive. La corticoterapia è spesso associata alla ciclofosfamide per 3-6 mesi nelle forme da moderate a gravi. Nelle forme meno gravi o più localizzate, il metotrexate, a volte, sostituisce la ciclofosfamide [10] . Altri trattamenti immunosoppressivi, come il rituximab o l’azatioprina, possono essere utilizzati in funzione della vasculite sistemica e della risposta iniziale [10] . Nel caso delle vasculiti secondarie, il trattamento eziologico è essenziale (trattamento dell’infezione o della neoplasia, interruzione del farmaco responsabile, ecc.). Per quanto riguarda le vasculiti limitate al sistema nervoso periferico, data l’esistenza di remissioni spontanee [43] , l’indicazione di una terapia immunosoppressiva deve essere discussa. I pazienti con vasculite necrotizzante clinicamente attiva e quelli con segni di attività osservati in una recente biopsia devono essere trattati. Al contrario, i pazienti in via di miglioramento o clinicamente stabili da almeno tre mesi e senza nessun segno di attività su una recente biopsia possono o essere trattati con rivalutazione regolare dell’indicazione o possono essere semplicemente monitorati e trattati in un secondo tempo, se necessario. Una volta posta l’indicazione, si utilizzeranno, in prima intenzione, i corticosteroidi, salvo nei casi di NSVN di progressione rapida (vale a dire, con la comparsa di un nuovo deficit sensitivo o motorio nelle quattro settimane successive all’insorgenza dei sintomi). La corticoterapia viene, di solito, iniziata al dosaggio di 1 mg/kg al giorno nelle vasculiti sistemiche. Delle infusioni endovenose di metilprednisolone possono eventualmente precedere la corticoterapia per via orale in caso di lesioni gravi o rapidamente progressive. Una terapia immunosoppressiva aggiuntiva è consigliata nelle lesioni rapidamente progressive o nei pazienti che peggiorano con i corticosteroidi da soli. Sono possibili diverse alternative (ciclofosfamide, metotrexate o azatioprina), ma la ciclofosfamide deve essere preferita nelle forme gravi (per via endovenosa, tre infusioni di 0,6 g/m2 ogni due settimane, quindi 3-6 infusioni di 0,7 g/m2 ogni tre settimane, con aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani o con insufficienza renale e con l’uso concomitante di mesna). Il metotrexate può essere avviato alla dose di 15 mg a settimana e, poi, può essere gradualmente aumentato nel corso di uno-due mesi fino a 25 mg a settimana. La dose abituale di azatioprina è di 2,0-2,5 mg/kg al giorno.

Gestione a lungo termine La gestione delle vasculiti sistemiche deve essere multidisciplinare, in associazione con un medico internista. La riduzione della corticoterapia deve essere prudente, per ridurre il rischio di recidiva, ma deve anche tenere conto del

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rischio di comparsa di eventi avversi, in particolare di infezioni. Nei pazienti che hanno ricevuto inizialmente una terapia immunosoppressiva, una terapia di mantenimento con azatioprina 1-2 mg/kg al giorno o metotrexate 20-25 mg a settimana è raccomandata parallelamente alla diminuzione della corticoterapia. Nelle vasculiti ad ANCA, si discute la terapia di mantenimento con rituximab [44] . Nelle vasculiti limitate al nervo periferico, si può proporre, come schema di riduzione, una riduzione della dose a 25 mg/die di prednisone a tre mesi, a 15-20 mg a quattro mesi, a 10 mg a sei mesi, per poi continuare con 5-7,5 mg/die per 6-18 mesi. La diminuzione è accompagnata da un monitoraggio clinico e di laboratorio regolare. Da un punto di vista clinico, il punteggio NIS-LL (neuropathy impairment score of the lower limbs) fornisce una misura numerica dei danni ai nervi combinando i deficit motori e sensitivi e i riflessi osteotendinei. Il dolore è uno dei primi sintomi a migliorare dopo alcune settimane di corticoterapia. Il miglioramento motorio e sensitivo appare più tardivamente, tra i 6 e i 24 mesi dopo l’inizio della terapia. Il monitoraggio elettrofisiologico della neuropatia consente anche di monitorare in forma numerica i segni di ricrescita assonale. Biologicamente, la diminuzione della sindrome infiammatoria è da monitorare, così come si deve monitorare il tasso degli ANCA nelle vasculiti ad ANCA [45] .

“ Punti importanti • Le neuropatie delle vasculiti si presentano sotto forma di coinvolgimento focale o multifocale, sensitivo o sensorimotorio, il più delle volte doloroso e con installazione acuta o subacuta. Esistono, tuttavia, rare forme a esordio insidioso, di tipo distale e simmetriche. • La diagnosi si basa su prove istologiche, ottenute, generalmente, mediante una biopsia neuromuscolare. • Deve essere eseguito un bilancio approfondito per escludere una forma sistemica di vasculite primaria o secondaria. La diagnosi di vasculite limitata al nervo periferico (non systemic vasculitis neuropathy, NSVN) è una diagnosi di esclusione. • La classificazione di riferimento è quella di Chapel Hill rivista nel 2012, che identifica, in particolare, le vasculiti con ANCA e le vasculiti limitate a un unico organo di cui fa parte la NSVN. • Il trattamento si basa sui corticosteroidi a dosi elevate, associati, a volte, a farmaci immunosoppressivi, in particolare nelle forme sistemiche. Il trattamento eziologico è essenziale nelle forme sistemiche secondarie. • La prognosi è principalmente funzionale per le forme limitate al nervo. La prognosi vitale può essere riservata nelle forme sistemiche.

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