Neuropatie diabetiche

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Neuropatie diabetiche G. Said Le neuropatie diabetiche rappresentano attualmente la causa di neuropatia più frequente nel mondo industrializzato e una complicanza invalidante e potenzialmente grave del diabete mellito. Un cattivo controllo e la durata del diabete rappresentano i principali fattori di rischio. Il polimorfismo clinico della neuropatia diabetica è ben noto, ma la forma più frequente è la polineuropatia distale simmetrica, forma sensitiva che si associa spesso a disturbi vegetativi più o meno gravi. I disturbi sensitivi possono rimanere limitati ai piedi, a «calzino», o estendersi verso la parte prossimale degli arti secondo una distribuzione detta «lunghezza-dipendente». Questa polineuropatia può accompagnarsi a fastidi o dolori distali o rimanere perfettamente latente. In entrambi i casi è elevato il rischio di veder comparire disturbi trofici dei piedi, che devono essere prevenuti con un controllo rigoroso e l’educazione del paziente. Il secondo tipo di neuropatia è rappresentato, nei casi più frequenti, dalle patologie focali o multifocali, dalle paralisi oculomotorie reversibili spontaneamente e dalla neuropatia prossimale degli arti inferiori, la classica «cruralgia». In quest’ultimo tipo di neuropatia sono stati recentemente messi in evidenza danni ischemici e infiammatori dei nervi colpiti. La fisiopatologia delle forme simmetriche sembra multifattoriale, con un ruolo per l’iperglicemia, la carenza di insulina e le loro conseguenze metaboliche così come per l’ischemia eventualmente legata alla microangiopatia. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Neuropatia diabetica lunghezza-dipendente; Disautonomia diabetica; Ipotensione ortostatica; Cruralgia; Dolori neuropatici; Osteoartropatie nervose; Mali perforanti

Struttura dell’articolo ¶ Introduzione

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¶ Epidemiologia

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¶ Aspetti clinici Polineuropatie diabetiche sensitivomotorie «lunghezza-dipendenti» Patologie focali e multifocali: mononeuriti e multineuriti Disautonomia diabetica Forme cliniche ed evolutive della neuropatia diabetica

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¶ Studi elettrofisiologici e morfologici Elettrofisiologia Aspetti morfologici

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¶ Aspetti fisiopatologici Ischemia del nervo Alterazioni metaboliche

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¶ Diagnosi differenziale

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¶ Terapia Terapia sintomatica Terapia eziologica

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velocemente in tutti i paesi, soprattutto in quelli in via di sviluppo, parallelamente a quella dell’obesità. Il diabete colpisce circa 246 milioni di persone nel mondo secondo l’International Diabetes Federation (www.idf.org): si può stimare pari a 20-30 milioni il numero di soggetti affetti da neuropatia diabetica, cifra che potrebbe raddoppiare entro il 2030. Sin dalla fine di XIX secolo, grazie ai contributi di Marchal de Calvi (1864), Pavy (1885), Bruns (1890), Buzzard (1890), Pryce (1893) e Vergely (1893) [1-5] , la maggior parte delle manifestazioni cliniche delle neuropatie diabetiche era già stata descritta. Attualmente si distinguono: • le polineuropatie distali simmetriche (PDS) dette «lunghezzadipendenti», che corrispondono alle classiche polineuriti; • le neuropatie focali e multifocali; • la neuropatia vegetativa. Accanto a queste forme bisogna considerare a parte alcune neuropatie più comuni nei diabetici che nel resto della popolazione, eventualmente accessibili a un trattamento specifico. La maggior parte degli studi epidemiologici si basa sulle PDS, in assoluto le neuropatie diabetiche più frequenti.

■ Epidemiologia ■ Introduzione Le neuropatie diabetiche sono le più frequenti neuropatie osservate nei paesi industrializzati e, probabilmente, nel mondo. La prevalenza del diabete non insulinodipendente cresce Neurologia

A causa della disparità dei criteri utilizzati, la prevalenza delle neuropatie diabetiche è valutata in modo molto diverso. Pirart riscontrava segni di neuropatia nel 21% dei pazienti, di cui solo il 6% era sintomatico [6]. Harris et al., invece, hanno riscontrato sintomi di neuropatia sensitiva nel 30%-40% dei diabetici negli

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Stati Uniti [7]. Questa importante disparità riflette, in questo tipo di neuropatia, la difficoltà di definire criteri omogenei di valutazione. La prevalenza della neuropatia aumenta con la durata del diabete, soprattutto dopo 5 anni di malattia [8]. Pirart nota segni di neuropatia in circa l’8% dei pazienti al momento della diagnosi di diabete e nel 50% dei pazienti rivalutati 25 anni dopo [6]. Eccezionalmente, una neuropatia grave può comparire nei 2-3 anni che seguono la comparsa di un diabete insulinodipendente scompensato. Contemporaneamente, o nei mesi seguenti alla comparsa di un diabete insulinodipendente, possono comparire neuropatie dello stesso tipo o di tipo diverso e di natura disimmunitaria quali le vasculiti o una neuropatia demielinizzante subacuta [9]. In modo più dettagliato, Harris et al. hanno studiato la prevalenza della neuropatia diabetica sensitiva su 2 405 soggetti diabetici provenienti da un campione globale di 84 572 persone con più di 18 anni di età [7]. La prevalenza delle manifestazioni sensitive quali intorpidimento, perdita di sensibilità, dolore, prurito e perdita della sensazione di caldo e di freddo è stata valutata pari al 30,2% nei pazienti insulinodipendenti. Questa prevalenza era del 36% negli uomini e del 39,8% nelle donne con diabete non insulinodipendente. La durata di evoluzione del diabete non insulinodipendente oltre i 20 anni era associata a un raddoppiamento del rischio di sintomi di neuropatia sensitiva rispetto ai pazienti diabetici da meno di 4 anni. Uno scarso controllo del diabete, definito da un aumento persistente della glicemia, o la presenza di una glicosuria permanente, raddoppiavano il rischio di neuropatia sintomatica. Complessivamente, il 28,2% dei diabetici segnalava un intorpidimento distale, il 26,8% dolore o prurito e il 9,8% una riduzione della sensibilità al caldo o al freddo. Tra i diabetici insulinodipendenti il 15,7% lamentava intorpidimento, il 22,8% dolore o prurito e il 9,9% una diminuzione della sensibilità al caldo o al freddo. I sintomi non variavano molto con l’età, ma la prevalenza di ognuno di essi aumentava con la durata del diabete non insulinodipendente. Questo studio può sovrastimare la prevalenza di un sintomo potenzialmente dovuto a un’altra causa in un diabetico, ma non tiene conto delle alterazioni asintomatiche o subcliniche elettrofisiologiche o vegetative. Nella comparsa della neuropatia la qualità del controllo del diabete è determinante, come dimostra uno studio multicentrico che paragona la frequenza delle complicanze degenerative del diabete, tra cui la neuropatia, in funzione della correzione dell’iperglicemia [10, 11]. Così, intensità e durata del diabete sono i due principali fattori che influenzano la comparsa della neuropatia diabetica. Il ruolo della suscettibilità individuale non deve essere ignorato e l’identificazione di tali pazienti a rischio costituirà un progresso fondamentale per la comprensione della diversità delle neuropatie e per una migliore prevenzione della neuropatia [12]. Una neuropatia grave compare molto precocemente nei diabetici insulinodipendenti [9] in casi eccezionali; accade invece di frequente che una neuropatia finisca per rivelare un diabete non insulinodipendente. Raramente la neuropatia clinica viene osservata nel bambino, ma in questi pazienti alcune manifestazioni subcliniche, o addirittura cliniche, sono state correlate al controllo glicemico [13]. In sintesi, gli studi epidemiologici mostrano che una neuropatia diabetica può complicare ogni diabete e che la sua prevalenza aumenta con la durata e con il cattivo controllo metabolico. Inoltre, i disturbi trofici dei piedi conseguenti alla neuropatia sensitiva possono avere conseguenze socioeconomiche importanti [14].

■ Aspetti clinici Esamineremo successivamente gli aspetti clinici delle polineuropatie diabetiche sensitivomotorie e simmetriche, lunghezzadipendenti, le neuropatie vegetative, le neuropatie focali e multifocali e alcune neuropatie non diabetiche che sembrano più comuni nei diabetici, prima di affrontare i dati neurofisiologici e anatomopatologici, la fisiopatologia e le attuali terapie [15].

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Polineuropatie diabetiche sensitivomotorie «lunghezza-dipendenti» Si tratta della complicanza neurologica più frequente del diabete, fortunatamente, il più delle volte, asintomatica. Più dell’80% delle neuropatie diabetiche sintomatiche è di questo tipo. La predominanza sensitiva con l’interessamento delle piccole fibre è costante [16] . Il quadro neurologico è molto stereotipato: i disturbi iniziano e predominano ai piedi, con un interessamento della parte distale delle fibre più lunghe; i deficit sensitivi si avvicinano poi alla radice degli arti inferiori per degenerazione delle fibre più corte. I disturbi sensitivi raggiungono, in seguito, gli arti superiori a livello della loro parte distale all’estremità delle dita, quindi a «guanto», si estendono progressivamente sull’avambraccio e sul braccio. Se il deficit sensitivo si accentua, compare un’ipo- e poi un’anestesia sulla faccia anteriore del tronco, prima sulla linea mediana a causa della degenerazione della parte terminale delle fibre più lunghe che camminano nei nervi intercostali. Si estende quindi lateralmente, a «grembiule» o a «corazza», per poi avvicinarsi alla colonna delle apofisi spinose nelle forme più gravi. La perdita di sensibilità può anche toccare la sommità del cranio e, addirittura, il volto [17, 18]. Questa progressione dei disturbi sensitivi, che si sviluppa in genere in diversi anni, evoca una degenerazione delle fibre in rapporto con la loro lunghezza, in accordo con le anomalie morfologiche ed elettrofisiologiche [19]. Questo tipo di neuropatia si qualifica come «polineuropatia lunghezza-dipendente» di cui il diabete è la causa più frequente. Queste neuropatie diventano sintomatiche diversi anni dopo l’insorgenza di un diabete insulinodipendente e rivelano un diabete non insulinodipendente o uno stato detto «prediabetico». Nella sindrome delle piccole fibre, caratterizzata da una perdita della sensibilità termica e dolorosa, talvolta rivelata da ustioni o ferite indolori, questo tipo di dissociazione dei disturbi sensitivi inizialmente segnalata da Vergely (1893) ha talvolta condizionato diagnosi errate di siringomielia o di lebbra. In queste forme dove la perdita assonale prevale sulle piccole fibre mieliniche e amieliniche, la distribuzione dei disturbi sensitivi segue una progressione lunghezza-dipendente [20]. I sintomi sono eminentemente vari. In molti casi sono completamente assenti e la perdita sensitiva viene scoperta solo con un esame neurologico sistematico. Peraltro, parestesie di grado variabile, intorpidimento, formicolii o sensazioni di ustione rivelano la neuropatia. L’assenza di manifestazioni funzionali è un fattore di potenziale gravità, nella misura in cui il paziente non ha alcuna consapevolezza di questi disturbi e la prevenzione dei disturbi trofici dei piedi è trascurata. Questa neuropatia delle piccole fibre si accompagna a una riduzione della densità delle terminazioni nervose intraepidermiche, che ben si correla a un aumento della soglia di percezione del calore [21]. Nella sindrome delle piccole fibre una lesione grave del sistema nervoso autonomo si associa spesso a disturbi sensitivi; invece, le lesioni motorie sono evidenti solo in una fase molto avanzata della neuropatia; questa lesione motoria resta generalmente subclinica o moderata. La distribuzione dei disturbi vegetativi non dipende dalla lunghezza delle fibre di questo sistema, ma le alterazioni dei test cardiocircolatori sono tuttavia costanti quando i disturbi sensitivi risalgono sopra al ginocchio, a dimostrazione di una neuropatia avanzata. Il concetto di «sindrome delle piccole fibre» è comprovato da studi morfometrici delle fibre nervose, in particolare dal grado della lesione delle fibre sensoriali amieliniche; esiste, comunque, in tutti i casi che abbiamo potuto studiare clinicamente e morfologicamente, un certo grado di interessamento delle grosse fibre che aumenta con la progressione della perdita assonale. La perdita progressiva delle grosse fibre mieliniche si accompagna a una riduzione, e successivamente all’eliminazione, delle percezioni vibratorie delle dita dei piedi, a un’alterazione del senso di posizione delle dita, a un’ipo- e, successivamente, a un’anestesia tattile e all’eliminazione dei riflessi achillei. Queste forme causano una riduzione dei potenziali di azione dei nervi sensitivi e una riduzione, di solito moderata, delle velocità di conduzione nervosa. Neurologia

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L’interessamento predominante delle grosse fibre può essere responsabile della forma pseudotabetica classica della polineurite diabetica, descritta in un tempo in cui non era possibile alcun trattamento del diabete. Questa forma è attualmente eccezionale e, ai giorni nostri, una forma atassica deve far ricercare un’altra causa di neuropatia, in particolare una poliradicoloneurite cronica. Questo è anche peculiare di alcune forme accompagnate da un importante deficit motorio distale, fenomeno molto tardivo nella polineuropatia lunghezzadipendente del diabete insulinodipendente. In questi casi, in effetti, il deficit motorio distale è sempre associato a disturbi sensitivi gravi [22-24]. L’evoluzione delle polineuropatie diabetiche lunghezzadipendente non va mai verso il miglioramento: nella migliore delle ipotesi restano stabili. Il più delle volte si produce una lenta degradazione nel corso degli anni. Un controllo rigoroso del diabete riduce il rischio di aggravamento [11], ma alcune complicanze serie possono costellare il corso di questa neuropatia, in particolare la comparsa di dolori neuropatici o di disturbi trofici.

Complicanze delle polineuropatie distali Dolore Circa l’11% dei diabetici di età inferiore a 60 anni sotto insulina lamenta dolori. Dieci anni dopo la diagnosi di diabete non insulinodipendente, il 20% dei pazienti ha una neuropatia dolorosa [25]. Le forme iperalgiche di neuropatia diabetica sono state apprezzabilmente descritte da Pavy (1887), che segnalava la loro predominanza notturna e la loro associazione a un certo grado di anestesia. In alcuni casi si accompagnano a iperestesia cutanea o allodinia e a penose sensazioni urenti spontanee ed evolvono in modo cronico [26]. In un quadro di neuropatia diabetica acuta dolorosa con cachessia corrispondente alla descrizione di Ellenberg, Archer et al. hanno descritto una serie di nove pazienti, tutti di sesso maschile, che lamentavano sensazioni urenti predominanti a livello della parte distale degli arti inferiori [27, 28]. Il contatto cutaneo era spesso doloroso, ma i disturbi sensitivi oggettivi discreti o assenti. Tutti i pazienti erano depressi e impotenti. Un’alta percentuale di fibre era in degenerazione walleriana in tre di loro. I disturbi sono stati corretti da 10 mesi di buon controllo metabolico. Raramente è stato osservato l’aggravamento del dolore dopo l’instaurazione di un rigoroso controllo glicemico. A dispetto di molti lavori, non è stato possibile attribuire la comparsa dei dolori a un tipo particolare di danno delle fibre nervose [24, 29, 30] . Studi recenti sulle terminazioni nervose intraepidermiche hanno mostrato che una rilevante perdita di queste terminazioni era associata a dolori neuropatici solo nei pazienti che avevano segni obiettivi di neuropatia scarsi o assenti, il che dimostra che la perdita delle terminazioni nervose non è sufficiente a indurre il dolore e che possono essere chiamati in causa diversi meccanismi a seconda dello stadio della neuropatia. Le registrazioni microneuronografiche delle fibre amieliniche nei diabetici hanno mostrato una proporzione abnorme di fibre sensibili agli stimoli nocicettivi meccanici rispetto alle fibre non sensibili agli stimoli meccanici nocicettivi, il che lascia ipotizzare una perdita della sensibilità agli stimoli meccanici e termici dei recettori nocicettivi sensibili alla pressione [31]. Nella neuropatia delle piccole fibre l’alterazione dei recettori nocicettivi provocherebbe un’alterazione della risposta dei meccanorecettori [32]. È stato recentemente dimostrato che la trasmissione degli stimoli dolorosi dipendeva dall’attivazione dei canali del sodio, presenti in forti concentrazioni nella membrana del corpo cellulare dei neuroni nocicettivi dei gangli rachidei posteriori. In questo modo può essere sospettata una suscettibilità geneticamente determinata agli stimoli dolorosi [33]; in effetti, mutazioni del gene che codifica per i canali del sodio sono state identificate in alcuni pazienti con insensibilità familiare al dolore. Neurologia

Disturbi trofici I disturbi trofici delle neuropatie diabetiche sono essenzialmente costituiti dai mali perforanti plantari, dalle osteoartropatie nervose e da lesioni bollose diabetiche, con i primi due che interessano esclusivamente i piedi. Mali perforanti diabetici. La denervazione sensitiva, e, in particolare, la perdita della sensibilità nocicettiva, gioca un ruolo determinante nella loro comparsa, in particolare nei pazienti che possono camminare. La conservazione della deambulazione espone il paziente a microtraumi indolori che rischiano di provocare mali plantari perforanti a livello dei punti di appoggio o di sfregamento. Rotture indolori o scarsamente dolorose, conseguenti a traumi minimi della vita quotidiana e a infezioni osteoarticolari più o meno torpide, sono favorite da questo quadro di analgesia e di microtraumatismo. Una patogenesi simile esiste per i disturbi trofici dei piedi, che possono costellare il decorso delle neuropatie sensitive di qualsiasi origine [34]. In questi casi, una dispersione assonale importante è costante. La neuropatia determina disturbi sensitivi e il deficit dei muscoli intrinseci del piede, all’origine delle deformazioni tardive. I primi disturbi trofici sono spesso caratterizzati dalla comparsa di un ispessimento o di una callosità a livello di un punto di appoggio (in particolare sotto le teste metatarsiche) che causano una zona di necrosi sieroematica sottocutanea che si ulcererà se il sostegno o lo sfregamento procede. Queste manifestazioni sono indolori e si accompagnano a disturbi sensitivi nello stesso territorio. La presenza di un’ulcerazione del piede è stata correlata alla lesione delle piccole fibre [35]. L’angiopatia diabetica può avere un ruolo aggravante sui disturbi trofici del piede, ma bisogna ricordare che lo stesso tipo di disturbo trofico si osserva in assenza di qualsiasi arteriopatia nei pazienti che hanno perso la sensibilità al dolore [36, 37]. Una prevenzione attiva dei disturbi trofici deve essere messa in atto nelle neuropatie che associano perdita di sensibilità distale e conservazione di una forza tale da consentire la marcia. Questo trattamento preventivo comprende il controllo dello stato trofico dei piedi, l’eliminazione dei punti di appoggio traumatizzanti e la messa in «scarico» del paziente sin dal momento in cui compaiono le escoriazioni cutanee. Per una prevenzione efficace è indispensabile l’educazione dei pazienti. L’arteriopatia degli arti inferiori, frequente in questo contesto clinico, e l’interessamento concomitante delle fibre del sistema nervoso autonomo potrebbero anch’essi rappresentare fattori aggravanti [38]. Osteoartropatie nervose (OAN) nel diabete. Sono una complicanza delle neuropatie di vecchia data. Le OAN interessano le articolazioni del tarso e del metatarso e, raramente, le caviglie [39]. Si produce una deformazione progressiva e indolore del piede. L’esordio dei disturbi segue a volte un decorso molto incalzante, con il medesimo aspetto infiammatorio. Sulle radiografie la trasparenza ossea è aumentata; spesso sono presenti fratture metatarsali, misconosciute, deformità delle superfici articolari e disorganizzazione delle articolazioni. La penetrazione dei batteri attraverso i mali perforanti può portare a lesioni osteomielitiche croniche che possono far sovrastimare l’importanza delle lesioni osteoartropatiche irreversibili. Lesioni bollose diabetiche. La comparsa di lesioni cutanee flittenulari è di riconoscimento relativamente recente nel diabetico [40, 41]. Sono bolle intradermiche che si sviluppano rapidamente, in pochi giorni, su entrambi i piedi e, più raramente, sulle mani, in tutti i casi in modo indolore, nei territori colpiti dalla neuropatia sensitiva. Lesioni simili sono state descritte nelle neuropatie sensitive familiari. Forme motorie Le forme a predominanza motoria sono eccezionali. Nella neuropatia diabetica i disturbi motori distali si manifestano sempre in associazione con importanti disturbi sensitivi. Se mancano questi ultimi, la diagnosi di neuropatia diabetica diventa molto improbabile e bisogna prendere in considerazione altre diagnosi, come una malattia degenerativa del motoneurone o una poliradicoloneurite acuta o subacuta sovrapposta [24, 42].

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Patologie focali e multifocali: mononeuriti e multineuriti Le patologie focali, uniche o multiple, sono molto più rare rispetto alle polineuropatie simmetriche [15]: si può giungere così alla diagnosi di mono- o di polineurite diabetica solo dopo aver escluso un’altra causa. È inoltre abituale trovare, durante l’esame di un paziente affetto da neuropatia focale, segni di una polineuropatia simmetrica più o meno latente, oltre ad alcuni segni focali. Le neuropatie mono- o multifocali sono appannaggio dell’adulto di età superiore ai 50 anni e non è raro che siano rivelatrici di un diabete non insulinodipendente. In uno studio recente condotto su 19 pazienti di età media di 66 anni (41-83 anni), 7 pazienti avevano un diabete insulinodipendente noto da 12-35 anni; il nervo sciatico popliteo esterno era colpito in tutti i casi, bilateralmente in 11 casi e unilateralmente in 8, il nervo tibiale posteriore in 6 casi e il territorio del crurale in 10 casi, di cui 6 bilaterali. Le ricerche hanno dimostrato che si trattava di un danno assonale grave in tutti i casi, talvolta associato a un’alta percentuale di fibre demielinizzate tra le fibre residue. In un terzo dei casi la biopsia ha evidenziato lesioni infiammatorie del nervo, in particolare intorno ai vasi perineali. L’evoluzione è stata spontaneamente favorevole in un caso, sotto terapia cortisonica negli altri ma, nel complesso, le lesioni sono gravi e le sequele motorie frequenti [43].

Interessamento degli arti inferiori: «cruralgia» diabetica o neuropatia diabetica prossimale degli arti inferiori È una delle forme più comuni e più classiche di neuropatia diabetica focale. Descritta inizialmente da Bruns [1], ha successivamente ricevuto diverse denominazioni tra cui quella scorretta di «mielopatia diabetica» [44], di «amiotrofia diabetica» [45], di «neuropatia femorale» [46], di «neuropatia diabetica prossimale» [47] e di «sindrome di Bruns-Garland» [48] e, recentemente, ancora, di «neuropatia diabetica radicoloplessica lombosacrale» [49]. Ora viene definita «cruralgia», benché la topografia dei disturbi non corrisponda precisamente alla distribuzione di questo nervo. Sembra più appropriato parlare di «neuropatia diabetica prossimale degli arti inferiori». Secondo Calverley e Mulder [50] , 14 cruralgie su 19 sono imputabili al diabete. Clinicamente, la cruralgia è caratterizzata dalla comparsa rapida di dolore spesso paragonato a un’ustione sulla faccia anteriore della coscia e, talvolta, sulla faccia anterointerna della gamba. Questi dolori sono ostinati e opprimenti, presentano recrudescenze notturne e limitano il riposo. L’esame mostra, di solito, un’ipoestesia della faccia anteriore della coscia, un’amiotrofia quadricipitale precoce e un deficit, generalmente moderato, di questo muscolo, ma spesso anche di altri muscoli della radice della coscia e, più raramente, dei muscoli della loggia anteroesterna della gamba. Talvolta il deficit motorio è tale da rendere impossibile la deambulazione senza aiuto. Il riflesso rotuleo corrispondente è praticamente assente. Tutto l’insieme può evocare una lesione multipla delle radici lombari sulle registrazioni elettromiografiche. Perciò, malgrado la presenza di un diabete conosciuto si è a volte portati a intraprendere ulteriori esami diagnostici per scartare una patologia meccanica o tumorale. L’esame del liquor rischia di aumentare questa confusione a causa di un frequente riscontro di iperproteinorrachia, fino a 4 g/l nella nostra esperienza in una forma tipica, a evoluzione spontaneamente favorevole in alcuni mesi. Un’iperproteinorrachia si osserva nei tre quarti delle forme simmetriche e in quasi tutti i casi di neuropatia prossimale degli arti inferiori. Attualmente, lo studio con risonanza magnetica della regione dorsolombare è l’esame di elezione per scartare una causa neoplastica o meccanica. Un calo ponderale spesso importante completa di solito il quadro. Nella maggior parte dei casi, lo stato del paziente migliora in alcuni mesi, ma i postumi, in particolare debolezza e amiotrofia prossimali, perdita di sensibilità e areflessia rotulea, sono frequenti. Il miglioramento inizia in media dopo i 3 mesi, con estremi variabili dai 3 ai 12 mesi [51]. Il dolore scompare per primo, il più delle volte dopo alcune settimane e, in modo

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completo, in 1 anno. Il disagio residuo impiega fino a 3 anni per scomparire. Il recupero motorio era soddisfacente e nessuno dei 27 pazienti mostrava una disabilità residua, benché 7 pazienti avessero mantenuto un deficit e, nella metà dei casi, restasse evidente un’amiotrofia [51]. Recidive del lato opposto si sono verificate in un quinto dei pazienti, spesso malgrado un buon controllo del diabete, come nello studio in questione. Così, le caratteristiche cliniche ed evolutive delle neuropatie diabetiche prossimali con il loro danno motorio abituale, il loro carattere asimmetrico e il loro recupero progressivo, anche se spesso incompleto, sono ben diverse da ciò che si verifica nelle neuropatie distali simmetriche. In un recente studio clinico e morfologico condotto su pazienti con neuropatia prossimale degli arti inferiori, abbiamo riscontrato, in tre casi su dieci, segni di vasculite linfocitaria con interessamento delle arteriole del nervo su frammenti bioptici del nervo cutaneo intermedio della coscia, branca del crurale, o sul nervo muscolocutaneo. Alcuni pazienti hanno reagito molto favorevolmente a una terapia cortisonica di alcune settimane, mentre i trattamenti precedenti, compreso il perfetto compenso metabolico con insulina, si erano risolti con insuccesso. Questi risultati depongono fortemente a favore del ruolo dell’ischemia, talvolta associata a fenomeni infiammatori nelle forme gravi di cruralgia e di altre neuropatie focali o multifocali [52]. Nelle forme meno gravi di cruralgia la presenza di segni infiammatori alla biopsia non impedisce ai pazienti di recuperare spontaneamente, non giustificando quindi il ricorso sistematico alla terapia cortisonica [53].

Sindrome amiotrofica prossimale Descritta da Garland [45], è caratterizzata, il più delle volte, da un deficit motorio asimmetrico con un’amiotrofia quadricipitale. La debolezza prossimale ed eventualmente quella delle logge anteroesterne della gamba limitano i pazienti, in particolare nel salire le scale. I riflessi rotulei sono assenti e i muscoli colpiti sono dolenti. Il danno predomina sempre agli arti inferiori e interessa raramente gli arti superiori. Nelle forme cliniche puramente motorie abbiamo riscontrato importanti danni della branca sensitiva del crurale, che hanno confermato che l’amiotrofia prossimale di Garland è solo una variante della neuropatia diabetica prossimale [52].

Danno isolato dei nervi degli arti Un interessamento isolato dei nervi radiale, mediano e cubitale, per ciò che concerne gli arti superiori, e dei rami dello sciatico per gli arti inferiori, è alquanto eccezionale e chiama in causa la possibilità di una manifestazione legata a un’accresciuta fragilità dei nervi alla pressione in alcuni stretti anatomici o di una neuropatia specificatamente diabetica. In altri casi si sviluppa in alcuni mesi in modo subacuto un deficit sensitivomotorio nel territorio di uno o più tronchi nervosi senza che si riescano a identificare cause sovrapposte di neuropatia. Questi casi sono estremamente rari rispetto alle neuropatie simmetriche e devono sempre essere studiati per cercare un’altra causa. Se la clinica e lo studio elettrofisiologico orientano verso una lesione pluritronculare, è indicata l’esecuzione di una biopsia nervosa e muscolare alla ricerca di un’altra causa di multineurite, in particolare vasculite necrotizzante, sarcoidosi, lebbra e via dicendo. Se ci si orienta verso un danno radicolare, sono necessari un esame del liquor e una risonanza magnetica della regione interessata.

Interessamento degli arti superiori In questo contesto l’interessamento dei nervi degli arti superiori è molto raro. È stato osservato in 22 soggetti in una casistica di 5 000 diabetici (0,04%) [54]. Tutti i nervi degli arti superiori possono essere colpiti. L’inizio è spesso doloroso, in particolare per le lesioni dei nervi che hanno una forte componente sensitiva quali il mediale e il cubitale. La lesione dei nervi del cingolo scapolare può provocare amiotrofie ingannevoli, ma la specificità di queste patologie deve sempre essere discussa. Neurologia

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Interessamento dei nervi del tronco I nervi del tronco possono anch’essi essere coinvolti e generare fenomeni dolorosi o deficitari transitori tipo dolore intercostale o toracoaddominale la cui evoluzione è di regola favorevole [55]. Questo interessamento può essere complicato da un deficit motorio importante della parete addominale. Questo tipo di lesione non deve essere confuso con la degenerazione distale dei nervi intercostali, responsabile di un deficit sensitivo della parete anteromediana del torace nelle polineuropatie simmetriche severe (cfr. infra).

Interessamento dei nervi cranici Nervi oculomotori La prevalenza del loro interessamento è del 2,2% nei diabetici non insulinodipendenti di sesso maschile e del 3,6% nelle donne [8]. Come per le patologie tronculari degli arti, le paralisi oculomotorie si manifestano quasi sempre dopo i 50 anni e sono spesso rivelatrici di un diabete di tipo 2. I nervi motori oculari comune (III) ed esterno (VI) sono interessati con uguale frequenza, mentre più raro è l’interessamento del patetico. Nel 1906 Dieulafoy aveva raccolto 74 osservazioni di paralisi oculomotoria diabetica, di cui 45 a carico del VI paio e 17 del III. Un’oftalmoplegia esterna completa, mono- o bilaterale è stata osservata cinque volte da Dieulafoy, che aveva incontrato tre recidive nelle sue 74 osservazioni. L’interessamento del III presenta la particolarità di rispettare molto spesso la motilità intrinseca, 17 volte su 22 episodi di paralisi oculomotoria sopraggiunta nei pazienti [56]. Per Weinstein e Dolger il III era colpito sette volte sulle 14 paralisi oculomotorie descritte e la motilità pupillare era rispettata sei volte su sette, mentre, in tre casi, la paralisi del III era incompleta e rispettava l’innervazione del muscolo retto inferiore [57]. L’esordio della paralisi è spesso preceduto da dolori oculari, periorbitari o anche emicranici omolaterali per qualche giorno. Tali fenomeni dolorosi sono noti nel 50% dei pazienti [58]. Questo preludio con dolori, la lentezza relativa dell’esordio dell’oftalmoplegia in certi casi e le lesioni demielinizzanti riscontrate all’autopsia non sono frequenti in un banale processo ischemico [59]. L’evoluzione delle paralisi oculomotorie diabetiche è favorevole in qualche settimana o mese, qualunque sia la qualità del controllo metabolico, ma è possibile la recidiva sullo stesso lato o sul lato opposto. Altri nervi cranici L’interessamento facciale periferico segnalato da Dieulafoy resta eccezionale. Alcune patologie dei nervi misti sono possibili, ma rare. Gli interessamenti di diversi nervi cranici si possono associare per realizzare quadri di interessamenti multipli molto ingannevoli.

Disautonomia diabetica L’interessamento del sistema nervoso autonomo è una delle particolarità della neuropatia diabetica. Colpisce i numerosi sistemi e organi e può mettere in gioco la prognosi vitale (rassegne in [60, 61]).

Manifestazioni cardiocircolatorie Ipotensione ortostatica Le forme minori sono relativamente frequenti, mentre le forme maggiori molto invalidanti sono rare. Stordimento, vomito, «buchi neri» o disturbi visivi durante la stazione eretta sono sintomi comuni. Nelle forme minori la pressione arteriosa scende di 30-40 mmHg fino a diventare non misurabile e ad accompagnarsi a una sincope quando il calo pressorio è maggiore. L’assenza di accelerazione del polso durante l’episodio ipotensivo testimonia la perturbazione dell’arco riflesso pressorio attraverso un processo neurogeno. I sintomi di ipotensione ortostatica si accentuano durante i periodi postprandiali per la vasodilatazione nel territorio splancnico e per l’accumulo di sangue che ne consegue. Eichorstt suggeriva già che la tachicardia persistente potesse essere dovuta a una lesione del vago; è stato confermato da Neurologia

Rundles, che ha incluso la tachicardia da lesione parasimpatica nella disautonomia diabetica [62, 63]. La tachicardia rappresenta la fase iniziale del danno vegetativo cardiaco. Più tardi il cuore rallenta per la comparsa di un danno simpatico. È attualmente possibile studiare in modo non invasivo la regolazione vegetativa dell’attività cardiocircolatoria, in particolare mediante le variazioni del ritmo cardiaco durante la prova di Valsalva e mediante le variazioni fisiologiche dello spazio R-R che riflettono l’attività dell’innervazione parasimpatica del cuore. La tachicardia che si verifica al momento del passaggio in ortostatismo è mediata dal parasimpatico; è normalmente massima alla 15a pulsazione, mentre nella disautonomia diabetica il cuore accelera più gradualmente. Le variazioni dello spazio R-R diminuiscono nel diabetico anche in assenza di neuropatia sintomatica, ancor di più in caso di neuropatia sintomatica. L’ipotensione ortostatica è un segno tardivo nella storia naturale della disautonomia diabetica.

Disturbi minzionali La prevalenza della cistopatia in caso di neuropatie diabetiche varia dal 75% al 100% a seconda degli autori. In quasi la metà dei casi la cistopatia si associa a un’eventuale impotenza. Nel diabetico l’innervazione sensitiva della vescica precede il rallentamento delle risposte evocate negli archi riflessi vescicali e l’areflessia del detrusore e, quindi, lo scompenso vescicale, l’aumento del volume urinario residuo e l’eventuale conseguenza sulle alte vie urinarie. All’inizio ciò si traduce con un distanziamento della necessità di urinare fino a quando il paziente urina solo due o tre volte al giorno; la potenza del getto si indebolisce e il soggetto ha la sensazione di non aver svuotato completamente la vescica. Successivamente il rischio di infezione e di ripercussioni sulle alte vie urinarie cresce.

Disturbi sessuali Si associano molto spesso ai precedenti e tutti riguardano l’uomo. La prevalenza dell’impotenza è pari al 50%. Si tratta molto spesso di un sintomo iniziale. L’eiaculazione retrograda è anch’essa frequente. La ripercussione psicologica di questo disturbo è tale che è necessario interrogare i pazienti su questo tema con il massimo tatto.

Disturbi digestivi La gastroparesi è una manifestazione frequente dell’interessamento del tratto digerente nel corso del diabete. Il più delle volte è asintomatica, ma può manifestarsi, a seconda dei casi, con una sensazione di pienezza epigastrica e, più raramente, con vomito di cibi non digeriti di un pasto precedente. La gastroparesi può essere all’origine di uno squilibrio del controllo metabolico per il ristagno dei cibi nello stomaco. Le scariche diarroiche del diabetico si manifestano spesso di notte o dopo i pasti e sono acquose. Possono accompagnarsi a un’incontinenza anale transitoria per la presenza di una riduzione della pressione dello sfintere anale interno dovuta alla neuropatia somatica [64].

Disturbi della motilità pupillare I disturbi della motilità sono in genere asintomatici. Raramente sono responsabili di un appannamento visivo al momento del passaggio dall’oscurità alla luce viva. Si tratta spesso di un semplice rallentamento delle reazioni pupillari normali e, più raramente, di un segno di Argyll Robertson. Le pupille sono di dimensioni normali, a volte con un contorno irregolare, ma raramente miotiche nella neuropatia diabetica, al contrario di ciò che si osserva nel segno di Argyll Robertson della sifilide. Queste alterazioni pupillari sono state alla base di errori di interpretazione nell’epoca in cui la diagnosi sierologica della sifilide non era disponibile. In uno studio sistematico su 36 diabetici insulinodipendenti Smith et al. hanno dimostrato che i pazienti diabetici avevano un diametro pupillare anormalmente ridotto nell’oscurità e che questo diametro variava meno di quello di un soggetto normale durante un’illuminazione intensa e prolungata; tutti i pazienti che manifestavano, peraltro, segni di disautonomia presentavano anomalie pupillari [65] . In una casistica di 24 pazienti con polineuropatia

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assonale ascendente di origine diabetica, quattro (16%) avevano una dissociazione delle reazioni pupillari caratteristica del segno di Argyll Robertson e tre (12%) una lentezza dei riflessi pupillari. Le alterazioni pupillari erano strettamente correlate agli altri segni di disautonomia e alla lesione delle piccole fibre sensitive [24].

Altre manifestazioni di disautonomia Esistono molte altre manifestazioni di disautonomia diabetica. Citiamo gli episodi di sudorazione che interessano la zona superiore del torace e il dorso. Questi episodi di sudorazione sono legati al fatto che, nella termoregolazione, i pazienti che hanno un’importante neuropatia sensitiva possono traspirare solo nelle regioni non denervate del corpo. La comparsa di crisi ipoglicemiche senza segni premonitori può complicare la neuropatia vegetativa a causa di un difetto di secrezione delle catecolamine, che inducono normalmente una vasocostrizione e una sudorazione. Nella disautonomia diabetica la liberazione di glucagone pancreatico in risposta a un’ipoglicemia mediata dal nervo vago può essere insufficiente e portare più rapidamente all’ipoglicemia [66]. I test di interessamento del sistema nervoso autonomo sono alterati quando esistono sintomi di disautonomia, ma anche in assenza di manifestazioni funzionali. Una volta cominciate, è raro che le manifestazioni disautonomiche regrediscano; tuttavia, alcune fluttuazioni sono frequenti e si notano talvolta miglioramenti del controllo pressorio, a volte segnalati nei mesi che seguono un migliore controllo metabolico del diabete [67, 68].

Forme cliniche ed evolutive della neuropatia diabetica La definizione di forme cliniche ed evolutive della neuropatia diabetica è una tappa essenziale per studi clinici ed epidemiologici. In funzione della gravità e dell’evolutività si possono distinguere: • le polineuropatie distali simmetriche lunghezza-dipendenti; • le forme subcliniche, con la presenza di anomalie elettrofisiologiche minori, di cui nulla dice se diventeranno sintomatiche; • le forme asintomatiche, stabili o scarsamente evolutive, caratterizzate dalla presenza di un’ipoestesia simmetrica distale, a «calzini», associata a disturbi minimi dei test vegetativi; • le forme sintomatiche, scarsamente evolutive, senza aumento significativo dei disturbi dopo mesi o anni; • le forme gravi, con l’estensione dei disturbi sensitivi verso la parte prossimale degli arti, in associazione con disturbi vegetativi invalidanti; • le neuropatie focali o multifocali che comprendono il coinvolgimento dei nervi cranici. Quest’ultima categoria di neuropatie si associa generalmente a una polineuropatia lunghezza-dipendente spesso asintomatica. Le neuropatie multifocali possono corrispondere a uno stadio molto tardivo dell’evoluzione delle neuropatie diabetiche, nel qual caso la loro prognosi è sfavorevole, o a lesioni infiammatorie sovrapposte reversibili. In tutti i casi, deve essere ricercata un’altra causa.

■ Studi elettrofisiologici e morfologici Elettrofisiologia [19, 69] Le anomalie elettrofisiologiche osservate riflettono l’associazione di una degenerazione assonale predominante sulla parte distale dei nervi e di demielinizzazioni segmentarie, più prossimali, che rallentano la conduzione nervosa. Una diminuzione molto moderata, da 2 a 3 m/s, delle velocità di conduzione è frequente in assenza di qualsiasi manifestazione clinica e non giustifica la sua ricerca sistematica. Nell’insieme, l’intensità dei disturbi neurologici è correlata alla riduzione dei

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potenziali d’azione sensitivi e motori e non alla riduzione delle velocità di conduzione. La resistenza della conduzione nervosa periferica all’ischemia è nota, ma nessun sintomo può esserle attribuito.

Aspetti morfologici [9, 17, 18, 29, 60, 70-74] Le lesioni nervose periferiche della neuropatia diabetica simmetrica distale associano perdita assonale, degenerazione walleriana, rigenerazione, demielinizzazione segmentale, rimielinizzazione, proliferazione delle cellule di Schwann a «bulbi di cipolla» e anomalie dei capillari endoneurali. Le demielinizzazioni possono essere raggruppate su fibre la cui parte distale degenera e/o è in corso di rigenerazione con una gemmazione del capo prossimale [18]. Fenomeni di dying-back sono stati messi in evidenza su fibre isolate. La degenerazione assonale interessa anche le fibre amieliniche, la cui lesione è più marcata di quella delle fibre mieliniche nella sindrome delle piccole fibre [17]. Queste osservazioni si accordano con l’intensità della disautonomia e delle alterazioni delle sensibilità termica e dolorosa e con la distribuzione e la progressione dei disturbi sensitivi che evocano una degenerazione delle fibre che colpisce sin dall’inizio le fibre più lunghe. Nelle forme più gravi la degenerazione delle fibre porta a una desertificazione dell’endonevrio, dove si trovano solo cellule di Schwann, fibroblasti e tessuto connettivo. A queste alterazioni si aggiungono gli ispessimenti e le duplicazioni delle membrane basali dei capillari e la persistenza di membrane basali rigide dopo la degenerazione delle fibre [30]. Il significato di questi ispessimenti resta oggetto di discussione e le loro conseguenze patologiche sono diversamente valutate nella neuropatia e nel diabete. Per Dyck [71] l’insieme delle lesioni nervose periferiche del diabete, simmetriche o asimmetriche, sarebbe di natura ischemica, in rapporto con la microangiopatia. Questa ipotesi non può spiegare la lesione predominante e sistematica delle piccole fibre e delle fibre amieliniche che non si riscontra nelle neuropatie ischemiche [59] . È conosciuta anche la presenza di calcificazioni perineurali non specifiche. Nelle neuropatie diabetiche multifocali abbiamo messo in evidenza lesioni assonali asimmetriche in tutti i casi. Una vasculite necrotizzante dei vasi perineali ed endoneurali era presente in un quarto dei nostri casi. Soffusioni emorragiche endoneurali e depositi di emosiderina testimoniavano un sanguinamento endoneurale nella quasi totalità dei casi. Un infiltrato infiammatorio perivascolare era anch’esso presente in quasi tutti i casi [43]. Abbiamo concluso che questa forma di neuropatia diabetica fosse dovuta alla lesione delle arteriole precapillari nei diabetici anziani, con una reazione infiammatoria secondaria.

■ Aspetti fisiopatologici Si invocano generalmente due tipi di meccanismi: • l’ischemia, che sembra essere il principale fattore nelle neuropatie focali e multifocali; • le patologie metaboliche, che sarebbero preponderanti nelle forme distali simmetriche di neuropatia diabetica.

Ischemia del nervo Un processo ischemico sembra avere un ruolo nelle neuropatie mono- o multifocali. Lesioni che evocano un processo ischemico sono state messe in evidenza da Raff e al. (1968) in alcuni pazienti con cruralgia [75]. Inoltre, Asbury et al. (1970) hanno osservato, all’esame post-mortem di una paziente di 88 anni con paralisi del nervo oculomotore comune, un focolaio di demielinizzazione nel tronco del nervo, senza lesioni assonali importanti, e una grave ialinosi dei vasi endoneurali [76]. L’ipotesi di una lesione ischemica è dunque molto verosimile in questo tipo di neuropatia, benché i focolai di demielinizzazione non siano comuni nelle lesioni ischemiche dei nervi. Alcune lesioni ischemiche sono quindi state dimostrate in alcune forme focali e multifocali. Il ruolo dell’ischemia Neurologia

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resta discutibile nelle polineuropatie simmetriche distali. Infine, le lesioni ischemiche non possono spiegare la predominanza dell’interessamento sulle fibre amieliniche che si osserva, di regola, nel diabete.

Alterazioni metaboliche Le eventuali alterazioni metaboliche del nervo diabetico sono state essenzialmente studiate su modelli sperimentali. Diversi lavori sono stati dedicati allo studio delle alterazioni della via del sorbitolo nel nervo diabetico e della sua relazione con una deplezione di mioinositolo. La via del sorbitolo comprende la trasformazione del glucosio in sorbitolo da parte dell’aldoso reduttasi con l’ossidazione di nicotinamide adenina dinucleotide fosfato idrogenato (NADPH). Il sorbitolo viene quindi convertito in fruttosio dalla sorbitolo deidrogenasi con una riduzione di NAD. Normalmente, nel nervo umano sono presenti solo tracce di sorbitolo. Nel diabete esiste un aumento del tasso endoneurale di sorbitolo e una riduzione di quello del mioinositolo, anche se non tutti sono concordi su quest’ultimo punto. Infatti, l’utilizzo di inibitori dell’aldoso reduttasi si è rivelato molto deludente, senza risultati significativi sulle manifestazioni cliniche della neuropatia. Recentemente, uno studio condotto su una coorte di adolescenti diabetici ha mostrato un’associazione tra alterazioni periferiche e polimorfismo del gene AKR1B1 [77]. Il ruolo dell’attivazione del recettore da parte dei prodotti di glicosilazione nella percezione del dolore è stato discusso nel topo diabetico. Un rallentamento del trasporto assoplasmatico lento (componente a) che trasporta, alla velocità di 1 mm/die, i neurofilamenti dal pericarion, dove essi sono sintetizzati, verso la periferia, è stato messo in evidenza dopo alcune settimane di diabete indotto con la streptozotocina. Ciò sarebbe in accordo con la riduzione del diametro assonale distale constatata in questi stessi animali e con la velocità stimata del processo di dying-back degli assoni nelle polineuropatie assonali distali del diabete. L’effetto deleterio dell’iperglicemia è stato confermato dalla descrizione di neuropatie associate a un’intolleranza al glucosio. In questi casi, la neuropatia è meno grave che nei diabetici di recente scoperta e l’interessamento delle piccole fibre si trova a essere, anche qui, la più precoce delle alterazioni riscontrabili [78]. Il possibile ruolo dell’alterazione dei mitocondri localizzati nei neuroni sensitivi dei gangli del rachide posteriore è stato sospettato in diversi studi. Questi mitocondri sono più vulnerabili a causa della produzione di specie reattive dell’ossigeno che possono danneggiare i lori acidi nucleici e la loro membrana. L’alterazione delle proteine di fissione e di fusione che controllano la forma e il numero di mitocondri potrebbe perturbare le funzioni di queste cellule e provocarne la degenerazione (rassegna in [20]). I prodotti di glicosilazione derivanti dall’iperglicemia agiscono su recettori specifici che inducono i monociti e le cellule endoteliali ad aumentare la produzione di citochine e di molecole di adesione. I prodotti di glicosilazione agiscono sulle metalloproteinasi della matrice cellulare che può danneggiare le fibre nervose [79]. Alcuni dati sono a favore del ruolo dello stress ossidativo nelle neuropatie animali sperimentali. Ciò ha portato alla studio di sostanze antiossidanti come l’acido a-lipoidico, un potente antiossidante che neutralizza i radicali idrossilico, superossido e perossido e che rigenera il glutatione. In questi studi l’acido a-lipoidico ha migliorato la conduzione nervosa, con alcuni effetti positivi sulle manifestazioni funzionali [80]. È attualmente stabilito che tra obesità e diabete di tipo 2 esistono relazioni complesse e che entrambe le entità si associano a fenomeni infiammatori caratterizzati dalla produzione anomala di citochine e dall’attivazione di una rete di mediatori dell’infiammazione [81, 82] . L’aumento di questi fenomeni infiammatori nei diabetici di tipo 2 può spiegare le vasculopatie infiammatorie responsabili dell’alterazione delle pareti vascolari e di fenomeni di ischemia nervosa nelle neuropatie focali. Alterazioni dell’angiogenesi sono state suggerite alla luce della frequenza della microangiopatia e della sua responsabilità Neurologia

eventuale nelle diverse complicanze degenerative dei diabetici di tipo 1 e 2. In quest’ottica, alcuni inibitori del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) sono stati testati nella prevenzione delle complicanze. In realtà, i dati non sono molto omogenei nella misura in cui uno studio nota una riduzione dell’espressione di VEGF nella cute del piede del diabete parallela alla gravità della neuropatia [34]. La prevenzione della neuropatia con gli inibitori del VEGF è in corso di valutazione.

■ Diagnosi differenziale Di fronte a una polineuropatia simmetrica lunghezzadipendente bisogna esaminare, prima di tutto, ogni forma atipica per identificare un’altra causa [83]. Le malattie motorie devono far prendere in considerazione la possibilità di una poliradicoloneurite cronica sovrapposta, eventualità non eccezionale e curabile [20]. Le forme focali e multifocali devono essere esplorate come se il paziente non fosse diabetico, ricorrendo, se necessario, alla biopsia neuromuscolare. Le patologie oculomotorie richiedono una RM cerebrale. Eccezionalmente è possibile visualizzare un piccolo ictus localizzato nel tronco cerebrale o un’altra causa di oftalmoplegia. Non bisogna più sottovalutare una mucormicosi, da cui si apprende la necessità di una gestione urgente.

■ Terapia Terapia sintomatica I dolori neuropatici sono, come abbiamo già visto, frequenti nel diabetico. Il trattamento delle neuropatie diabetiche dipende dal tipo di neuropatia in causa.

Terapia del dolore Le cruralgie e altri dolori tronculari finiscono per sfumare, talvolta per azione della terapia insulinica, di cui alcuni autori ritengono, senza studi controllati, che essa abbia una certa efficacia in queste forme. Sulla base delle lesioni infiammatorie messe in evidenza nelle neuropatie focali e multifocali iperalgiche ribelli, noi utilizziamo il prednisone alla dose di 0,75 mg/kg per qualche settimana, seguito da uno svezzamento molto progressivo. Nelle polineuropatie distali simmetriche possono essere somministrati la carbamazepina o la difenilidantoina, ma spesso senza grande successo. Gli antidepressivi triciclici danno i risultati migliori, ma possono scompensare i disturbi cardiocircolatori, in particolare l’ipotensione ortostatica. Il gabapentin può essere d’aiuto in alcuni casi. Più recentemente introdotte nelle neuropatie diabetiche dolorose, la pregabalina e la duloxetina danno buoni risultati, con effetti secondari di solito accettabili.

Trattamento dell’ipotensione ortostatica Fra i disturbi vegetativi l’ipotensione ortostatica richiede ovviamente un trattamento quando si accompagna a manifestazioni funzionali, ma anche quando l’ipotensione in ortostatismo mette in pericolo la perfusione cerebrale all’origine eventuale di ictus ischemici o, addirittura, di uno stato lacunare precoce. Si può provare in primo luogo la diidroergotamina ad alte dosi, raggiungendo, al bisogno, i 42 mg/die, il che può rivelarsi sufficiente per un certo periodo. La midodrina, alfasimpaticomimetico, merita di essere utilizzata prima di ricorrere al fludrocortisone. Il rischio di ipertensione arteriosa da decubito è minore con questo prodotto che, al bisogno, si può associare al fludrocortisone nei casi di ipotensione ortostatica resistente. In caso di insuccesso si può ricorrere al 9-alfa-uracile-idrocortisone, generalmente efficace, ma talvolta in grado di provocare un’ipertensione arteriosa da decubito o, addirittura, un edema polmonare acuto.

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Terapia eziologica Trattamento del diabete Nella misura in cui le complicanze del diabete sono in gran parte conseguenza di un’iperglicemia persistente, è logico tentare di ottenere il miglior controllo glicemico possibile. Lo studio recente che mostra una riduzione considerevole della frequenza delle principali complicanze degenerative del diabete, tra cui la neuropatia è, a questo riguardo, pienamente dimostrativo, anche se questi trattamenti rigidi sono a volte difficilmente tollerati [11] . I trapianti pancreatici e renali danno risultati difficili da interpretare sulla funzione nervosa, poiché le neuropatie diabetiche e uremiche in questi pazienti sono generalmente embricate. La componente motoria di origine renale da esordio recente ha buone probabilità di migliorare dopo il trapianto renale. Gli inibitori dell’aldoso reduttasi, che hanno lo scopo di abbassare il tasso di sorbitolo nel nervo, non hanno dato prova della loro efficacia in clinica. Il trattamento di una neuropatia diabetica installata è generalmente deludente, probabilmente perché anche quanto può essere considerato un eccellente controllo del diabete non produce condizioni metaboliche simili a quelle fisiologiche per permettere una rigenerazione assonale efficace. .

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G. Said, Professeur des Universités, médecin consultant ([email protected]). Fédération de neurologie, Centre hospitalier universitaire Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Said G. Neuropatie diabetiche. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologia, 17-109-A-10, 2010.

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