Neutropénie fébrile chez le patient adulte atteint de tumeur solide : revue de la littérature pour une gestion rationnelle et optimale

Volume 97 • N° 5 • mai 2010

Synthèse General review

©John Libbey Eurotext

Neutropénie fébrile chez le patient adulte atteint de tumeur solide : revue de la littérature pour une gestion rationnelle et optimale Febrile neutropenia in adult patients with solid tumours: a review of literature toward a rational and optimal management C. Even1, L. Taillade1,2, J.-P. Spano1, S. Vignot1 Article reçu le 15 juin 2009, accepté le 16 décembre 2009 Tirés à part : S. Vignot

1Groupe

hospitalier La Pitié-Salpêtrière, Service d’oncologie médicale, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France 2Groupe hospitalier La Pitié-Salpêtrière, Service de pneumologie, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France

Résumé. La neutropénie fébrile chimio-induite reste une urgence thérapeutique fréquente, même si l’intérêt sur cette complication a pu s’estomper à l’heure des thérapies moléculaires ciblées. Sa prise en charge se doit pourtant d’être optimale, dépassant les habitudes de prescriptions. La gestion raisonnée et rationnelle des neutropénies fébriles est une exigence absolue pour chaque patient et dans une logique d’utilisation adaptée des antibiotiques. Cette revue de la littérature propose une synthèse axée sur la prise en charge pragmatique et validée de cet événement chez l’adulte atteint de tumeur solide. Dans le même esprit, l’utilisation des facteurs de croissance et la place de l’antiobioprophylaxie méritent d’être discutés.

Abstract. Chemotherapy-induced febrile neutropenia represents a frequent emergency and evidence based management of this event remains an exigency for each patient. Appropriate use of antibiotics is mandatory, growth factors have to be proposed according to validated guidelines and benefits and risks of antiobioprophylaxy must be discussed. This review propose to summarize available data on these important questions, with a special focus on this management of febrile neutropenia in daily practice.

Mots clés : neutropénie, chimiothérapie, antibiothérapie, facteurs de croissance, antibioprophylaxie

Key words: neutropenia, chemotherapy, antibiotherapy, growth factor, antiobioprophylaxy

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doi: 10.1684/bdc.2010.1045

L’

impact d’une neutropénie sur le risque septique a été décrit en 1966 par Bodey. Celui-ci met en évidence l’augmentation de l’incidence des infections sévères, et du risque de choc septique en l’absence de traitement, lorsque le nombre de polynucléaires neutrophiles chute en dessous de 500/mm3 [1]. À la suite de ce constat, Schimpff introduit, en 1971, la notion d’urgence thérapeutique et initie le concept de traitement empirique par des combinaisons d’antibiotiques afin de prendre en charge cette situation [2].

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Dans l’analyse des neutropénies fébriles, quelques définitions doivent être rappelées. La neutropénie tout d’abord est définie ici par un chiffre de polynucléaires neutrophiles inférieurs à 500/mm3, ou par un chiffre inférieur à 1 000/mm3, mais avec une baisse attendue dans les 48 heures, tandis que la fièvre est définie par une température supérieure à 38,3 °C une fois ou supérieure à 38 °C deux fois, à au moins une heure d’intervalle. La neutropénie est considérée comme de courte durée lorsqu’elle dure moins de sept jours, ce qui est le cas notamment durant les chimiothérapies pour les

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tumeurs solides, les lymphomes ou les myélomes, situation sur laquelle cet article sera focalisé. Les neutropénies de longue durée (supérieure à sept jours) concernent essentiellement les chimiothérapies d’induction et de consolidation des leucémies aiguës ou les greffes de cellules souches hématopoïétiques (auto ou allo), et présentent des profils évolutifs différents, en particulier en termes de risque d’infection fungique.

sont plus difficilement identifiables du fait des difficultés techniques de mise en évidence (Bactéroïdes, Clostridium difficile, Fusobacterium). Les levures concernent pour leur part essentiellement les neutropénies de longue durée et sont associées à un haut risque de décès (contexte d’hémopathies).

Bilan initial et évaluation de la gravité d’une neutropénie fébrile

Épidémiologie bactérienne La classification internationale des épisodes de neutropénie fébrile distingue : – la fièvre d’origine indéterminée : aucun foyer infectieux clinique n’est retrouvé et aucun germe n’est identifié par les prélèvements bactériologiques. C’est le cas pour 60 % des patients ; – la fièvre cliniquement documentée : un foyer clinique infectieux est présent, en revanche aucun germe n’est retrouvé : 10 % des patients ; – la fièvre microbiologiquement documentée : un germe est identifié, en présence ou non d’un foyer clinique infectieux : 30 % des patients. Un germe pathogène n’est donc identifié que dans un tiers des neutropénies fébriles, principalement par les hémocultures (95 % des cas). Les bactériémies sont souvent secondaires à des translocations bactériennes à point de départ digestif ou des muqueuses buccales, favorisant ainsi les infections à bacilles Gram négatif et cocci Gram positif type streptocoque, mais la part des infections à staphylocoques a très fortement augmenté avec l’utilisation large des voies d’abord centrales [3]. Actuellement, les germes les plus fréquemment retrouvés sont donc [4-6] : – les cocci Gram positif (50 à 70 % des bactériémies) : • staphylocoques coagulase négative ; • staphylocoques aureus dont la porte d’entrée principale est le cathéter central ; • streptocoques d’origine essentiellement orale, l’infection étant souvent associée à une mucite ; – les bacilles Gram négatif (30 à 50 % des bactériémies) : ce sont surtout ces bactéries qui font la gravité des neutropénies fébriles de par le risque de complications hémodynamiques immédiates, ce qui n’est habituellement pas le cas pour les infections à cocci. Les principaux germes sont : les Escherichia coli, les Klebsielles, le Pseudomonas aeruginosa ainsi que d’autres entérobactéries. Les bactéries anaérobies

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Bilan initial en cas de neutropénie fébrile Sur le plan clinique, les patients neutropéniques présentent quelques particularités qu’il est important de connaître. Les réactions inflammatoires sont souvent moins importantes, voire absentes, rendant incertain l’identification d’un point d’appel infectieux. Le suivi de la température est parfois difficile : une hypothermie est possible ainsi qu’une absence de fièvre malgré des signes d’infection, tandis qu’à l’opposé, la fièvre peut être liée à la néoplasie sous-jacente ou induite par certains traitements. Dans tous les cas, il faut tenir compte de la rapidité possible d’évolution des infections [7]. En pratique, l’évaluation du patient nécessite un examen clinique dirigé sur les éléments pertinents : prise de la température, recherche des frissons, évaluation de la tolérance hémodynamique et recherche de signe de sepsis sévère : hypotension artérielle, tachycardie, troubles de la conscience, insuffisance respiratoire, anurie. Même si la symptomatologie est potentiellement atténuée, la recherche d’un foyer infectieux patent reste importante. Il convient de rechercher, en particulier, les signes d’infections buccale, digestive, pulmonaire ou périnéale. La peau doit être examinée notamment au niveau de la chambre implantable ou du cathéter. Le bilan infectieux repose sur les hémocultures sur voie veineuse périphérique et, le cas échéant, sur voie veineuse centrale. En pratique, il est recommandé de prélever trois séries d’hémocultures en l’espace d’une heure, le prélèvement est ensuite renouvelé en cas de frissons ou de fièvre élevée (> 39 °C). Ces prélèvements doivent être couplés avec une évaluation des temps différentiels de positivité pouvant orienter vers une infection sur voie centrale. Il convient également de réaliser une radiographie de thorax et des prélèvements orientés par la clinique : examen cytobactériologique des urines, de la peau, de la gorge et du liquide céphalo-rachidien. Bull Cancer vol. 97

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Les autres examens complémentaires utiles en première intention comprennent un contrôle de NFS ainsi qu’un dosage de la créatinine et un bilan hépatique, qui sont nécessaires pour l’adaptation du traitement ultérieur. La CRP est souvent peu contributive, car peu spécifique, mais sa décroissance ultérieure est le plus souvent signe d’une évolution favorable sur le plan infectieux. D’autres marqueurs ont été proposés pour orienter vers une origine bactérienne de la fièvre : la procalcitonine [8, 9] dont l’usage se développe actuellement, essentiellement dans le cadre des pneumopathies infectieuses et qui nécessite d’être validée dans le contexte des neutropénies fébriles [10] ; le dosage d’interleukines 6 et 8 (non utilisés en pratique courante) [11]. S’agissant d’une urgence vitale, l’ensemble de ces bilans ne doit pas retarder la prise en charge thérapeutique du patient et l’initiation de l’antibiothérapie [12].

Facteurs pronostiques Les patients en situation de neutropénie fébrile représentent une population hétérogène, avec des sousgroupes ayant des risques variables de développer des complications sévères. Les éléments de mauvais pronostic classiques sont : la présence d’un foyer infectieux patent, la présentation initiale avec signes de choc, la nature du germe (Pseudomonas aeruginosa en particulier), le statut de la maladie sous-jacente, le retard ou l’inadéquation du traitement initial, la durée et la profondeur de la neutropénie [5]. L’identification de facteurs pronostiques pertinents et reproductibles est un élément important afin de pouvoir identifier en pratique clinique les patients à bas ou haut risque de complications afin de déterminer au mieux leur prise en charge en urgence. Dans cette optique, différentes études prospectives ont permis d’identifier des facteurs de bas risque de complication sévère chez le patient neutropénique [5, 13-17]. Facteurs clinicoradiologiques et de terrain : – absence de pathologie associée (troubles digestifs, choc, détresse respiratoire, pneumonie, infection profonde, signes d’infection systémique, frissons, diabète, etc.) ; – fièvre inférieure à 39 °C ; – absence de douleur abdominale ; – habitus satisfaisant ; – état général (statut OMS) ; – absence de trouble neuropsychiatrique ; – absence d’argument pour une infection sur cathéter ; Bull Cancer vol. 97

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– radiographie thoracique normale. Facteurs biologiques : – chiffre absolu de neutrophile supérieur à 100/mm3 ; – chiffre absolu de monocytes supérieur à 100/mm3 ; – durée prévisible de la neutropénie inférieur à sept jours ; – tests hépatiques et fonction rénale normaux ou subnormaux. Afin de développer des outils d’utilisation simple, Talcott et al. ont défini, en 1992, quatre groupes de patients au travers d’une étude prospective conduite dans deux centres incluant au total 444 patients : – groupe 1 : patients déjà hospitalisés ; – groupe 2 : patients non hospitalisés mais présentant d’emblée une comorbidité : instabilité hémodynamique, hémorragie, insuffisance respiratoire, troubles neurologiques, etc. ; – groupe 3 : patients non hospitalisés dont l’affection sous-jacente n’est pas contrôlée ; – groupe 4 : patients non hospitalisés sans comorbidité et dont l’affection sous-jacente est contrôlée. Les groupes 1,2,3 correspondent à des groupes à haut risque avec 33 % de complications secondaires et 10 % de mortalité, le groupe 4 correspondant à un groupe à bas risque avec 5 % de complications secondaires et aucun décès (p < 0,000 001) [13]. Le score semblant le plus adapté à la pratique clinique est celui développé par le MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) dont l’objectif est d’identifier simplement les patients à faible risque de complication. Une étude prospective sur une cohorte de 756 patients a ainsi considéré 43 variables clinicobiologiques permettant d’isoler sept paramètres pondérés (tableau 1). Le score maximal est de 26, et un Tableau 1. Score MASCC. Points Retentissement clinique absent ou minime Retentissement clinique modéré Absence d’hypotension Absence de BPCO Tumeur solide Hémopathie sans antécédents d’infection fungique Absence de déshydratation Patient ambulatoire au diagnostic de neutropénie fébrile Age < 60 ans Score ≥ 21 : faible risque de complication

5 3 5 4 4 4 3 3 2

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score supérieur à 21 prédit un risque faible, avec une absence de complication grave. Sa valeur prédictive positive évaluée sur un groupe de validation (n = 383) est de 91 %, sa spécificité de 68 % et sa sensibilité de 71 % [14]. Le score de MASCC ne semble toutefois pas largement utilisé en pratique quotidienne en France, alors que plusieurs études récentes américaines, européennes et asiatiques montrent qu’il est réalisable et fiable [18-21]. La raison de notre sous-utilisation actuelle mériterait des enquêtes permettant d’identifier les éventuels obstacles à la diffusion de cet outil.

Prise en charge La progression des infections pouvant être rapide chez le patient neutropénique, la prise en charge doit être réalisée en urgence avec début d’un traitement empirique par une antibiothérapie à large spectre tenant compte des antécédents bactériologiques du patient et de l’épidémiologie bactérienne du service hospitalier. La stratégie thérapeutique sera différente en fonction du risque : traitement ambulatoire à privilégier tant que possible pour les patients à faible risque de complications, hospitalisation dans les autres cas. Il est alors essentiel de rechercher une allergie aux antibiotiques ; il faut vérifier en premier qu’il s’agit bien d’une allergie (type de réactions : érythème, œdème de Quincke), puis identifier la classe d’antibiotique concernée par l’allergie (pénicillines, β lactamines, fluoroquinolones). En cas d’allergie prouvée, la prise en charge devra alors être hospitalière. Les symptômes associés doivent bien entendu être considérés dans le même temps (remplissage vasculaire si nécessaire, réhydratation, traitement de l’éventuelle mucite, transfusion plaquettaire ou érythrocytaire en cas de besoin). Dans tous les cas, le patient doit bénéficier d’une surveillance régulière afin d’évaluer la réponse à l’antibiothérapie initiale (de visu en hospitalisation, via le médecin traitant et des contacts téléphoniques en cas de traitement ambulatoire).

Antibiothérapie initiale (figure 1) Patient à faible risque (groupe 4 de Talcott ou MASCC ≥ 21) : antibiothérapie orale/prise en charge externe à considérer Le traitement antibiotique recommandé est une bithérapie par amoxicilline/acide clavulanique 1 g × 3/jour

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et ciprofloxacine 500 mg × 2/jour. Cette combinaison a montré dans deux études, une équivalence d’efficacité avec un traitement par voie intraveineuse soit par ceftazidime, soit par ceftriaxone et amikacine chez des patients hospitalisés [16, 17]. Le pragmatisme a secondairement conduit à proposer cette approche en externe. L’antibiothérapie orale présente comme avantages : la diminution du coût de prise en charge, une amélioration de la qualité de vie du patient et souvent une meilleure réactivité face à l’engorgement usuel des services hospitaliers. Cette approche a, en outre, été montrée comme avantageuse sur le plan économique [22]. La prise en charge externe en dehors des facteurs de risque n’est toutefois possible que si le patient peut prendre un traitement antibiotique par voie orale, qu’il est proche d’un centre hospitalier, qu’il n’est pas socialement isolé, que la compréhension est bonne, et si le médecin traitant est disponible. L’absence d’apyrexie à 48 heures conduira à une réhospitalisation. Toute autre situation : prise en charge hospitalière L’antibiothérapie sera alors conduite par voie intraveineuse. Monothérapie en première intention L’antibiothérapie de référence dans le traitement des neutropénies fébriles repose historiquement sur la combinaison ceftriaxone + amikacine, mais le développement des nouveaux antibiotiques avec un spectre élargi (céphalosporines de troisième et quatrième générations, carbapénèmes) a permis d’envisager le traitement de la neutropénie fébrile avec une monothérapie. Plusieurs études ont montré qu’il n’y avait pas de différence d’efficacité entre la monothérapie et les combinaisons [23-27]. L’association pipéracilline/tazobactam a également démontré son activité [28]. Les β-lactamases à spectre étendu présentent une excellente activité sur les streptocoques viridans et la plupart des pneumocoques, permettant ainsi de réduire l’utilisation de la vancomycine. Le spectre de ces antibiotiques ne couvre toutefois pas les staphylocoques méti-R (coagulase négative ou dorée), les entérocoques résistants à la vancomycine, certains pneumocoques et certains pseudomonas. Place des aminosides Les avantages des aminosides sont leur effet synergique et bactéricide rapide, ainsi que leur large spectre d’effiBull Cancer vol. 97

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FIEVRE + NEUTROPENIE

Risque faible, voie per os possible, absence d’isolement social

Antibiothérapie per os : amoxicilline/acide clavulanique + ciprofloxacine

Haut risque et/ou intolérance digestive

Majorité des cas : Monothérapie : céfépime ou pipéracilline/tazobactam

Réévaluation

Réévaluation

Défaillance hémodynamique : -

Prise en charge par une équipe de réanimation

-

céfépime ou pipéracilline/ tazobactam

-

amiklin

Suspicion d’infection sévère à cocci gram+ * : céfépime ou pipéracilline/tazobactam + vancomycine

Réévaluation

* Cas de suspicion d’infection sévère à cocci gram+ : - Hypotension, choc, - Centres ayant des bactériémies fulminantes à gram positifs (streptocoques) - Colonisation par pneumocoque péni-R et staphylocoque méti –R - Infection patente du cathéter - Bactériémie à bactérie gram positif dans l’attente de l’antibiogramme de la souche - Mucite sévère - Antibioprophylaxie par quinolones

Figure 1. Antibiothérapie initiale en cas de neutropénie fébrile.

cacité. Leur inconvénient principal est leur toxicité notamment auditive et rénale, nécessitant un monitorage des taux sériques. Les recommandations sur leur usage ne sont pas consensuelles. Les aminosides sont utilisés habituellement dans les situations suivantes : – choc septique ou sepsis grave ; – pneumopathie infectieuse nosocomiale ; – infection documentée à Pseudomonas aeruginosa. L’aminoside choisi de façon préférentielle est l’amikacine. Il sera arrêté après 48 heures en l’absence de pneumopathie ou d’infection documentée à Pseudomonas aeruginosa. Bull Cancer vol. 97

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Antibiothérapie avec un glycopeptide Selon les recommandations de l’Idsa (Infectious Diseases Society of America) en 2002, un glycopeptide est indiqué en première intention dans les cas suivants : – hypotension, choc ; – centres ayant des bactériémies fulminantes à Gram positif (streptocoques) ; – colonisation par pneumocoque péni-R et staphylocoque méti-R ; – infection patente du cathéter ; – bactériémie à bactérie Gram positif dans l’attente de l’antibiogramme de la souche ;

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Persistance de la fièvre à J3-5 du début de l’antibiothérapie ?

NON

OUI Réévaluation

Pas de documentation

Poursuite de la même antibiothérapie

Documentation

Adaptation sans rétrécir le spectre

Patient stable Poursuite du traitement antibiotique initial

Patient évolutif ou instable changement des antibiotiques : glycopeptide, adaptation, imipenème ?

Fièvre persistante à 5-7 jours : Discuter un antifongique et la modification des antibiotiques si sortie d’aplasie non imminente

Figure 2. Adaptation secondaire de l’antibiothérapie.

– mucite sévère ; – antibioprophylaxie par quinolones. Le glycopeptide utilisé préférentiellement est la vancomycine. Après 48 à 72 heures de traitement par vancomycine, celui-ci devra être arrêté si aucune infection à Gram positif n’est identifiée [29]. Adaptation secondaire de l’antibiothérapie en fonction de l’évolution (figure 2) L’évaluation de l’efficacité de l’antibiothérapie doit se faire après trois à cinq jours de traitement. Dans différentes études, les temps de défervescence des patients neutropéniques fébriles varient entre deux et sept jours, avec un temps médian de cinq jours. Chez les patients à bas risque d’infection sévère, le temps médian est de deux jours, alors qu’il varie plutôt entre cinq à sept jours chez les patients à haut risque [15, 16]. Patient apyrétique après trois à cinq jours de traitement En cas d’infection documentée cliniquement ou bactériologiquement, on peut adapter l’antibiothérapie à la documentation tout en maintenant une antibiothérapie à large spectre jusqu’à la sortie de neutropénie. Au-delà, l’antibiothérapie peut être modifiée selon la documentation, et le temps de traitement sera celui de l’infection en l’absence de neutropénie (voir ci-dessous). En l’absence d’infection documentée cliniquement ou bactériologiquement : chez les patients à bas risque bénéficiant initialement d’un traitement par voie intraveineuse, il a été proposé de relayer le traitement par une bithérapie par amoxicilline/acide clavulanique et ciprofloxacine jusqu’à la sortie de neutropénie, mais cette attitude n’a pas été validée par des études pros-

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pectives. Pour les patients à haut risque, le traitement initialement instauré par voie intraveineuse doit être poursuivi selon les mêmes modalités jusqu’à la sortie de neutropénie, où les antibiotiques peuvent être interrompus [16, 17]. Patient avec fièvre persistante après trois à cinq jours de traitement Si la fièvre persiste après trois jours d’antibiothérapie, plusieurs hypothèses sont possibles : – absence d’infection bactérienne active (fièvre spécifique ? Complications thromboemboliques ?) ; – résistance des agents infectieux au traitement en cours ; – concentrations d’antibiotiques insuffisantes ; – présence d’une deuxième infection ; – réponse lente à l’antibiothérapie. Tout d’abord, il est nécessaire de réévaluer le patient tant sur le plan clinique (recherche de nouveaux points d’appels infectieux et évaluation de la tolérance de l’infection) que sur le plan paraclinique (renouvellement des prélèvements microbiologiques, dosage des antibiotiques en cours, discuter la réalisation d’un scanner ou d’une échographie en fonction de l’orientation clinique). En fonction des données recueillies, il existe alors trois possibilités : – le patient est stable sur le plan clinique et paraclinique : le traitement antibiotique initial est poursuivi, l’arrêt de la vancomycine ou de l’aminoside pourra être discuté en l’absence de documentation microbiologique, afin de limiter le risque de toxicité ; – le patient présente de nouveaux symptômes ou des signes de gravité sans documentation bactériologique : le Bull Cancer vol. 97

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principe est alors d’élargir le spectre de l’antibiothérapie initiale en traitant de façon probabiliste des germes plus résistants (Pseudomonas aeruginosa, Staphylocoque méthi-R, etc.). La vancomycine n’est pas ajoutée de façon systématique, mais elle est recommandée en cas de choc, de mucite sévère, d’infection cutanée, d’infection du cathéter, de colonisation à une bactérie Gram + résistante, d’une infection documentée à cocci Gram+ [30] ; – en cas d’aggravation clinique ou paraclinique avec documentation bactériologique, l’antibiotique le plus approprié doit être instauré, tout en maintenant une antibiothérapie large spectre. En cas de fièvre persistante après cinq jours, un traitement antifongique doit être discuté en fonction de la date de sortie prévue d’aplasie et du contexte clinique (hémopathies essentiellement). Durée de l’antibiothérapie Durant la neutropénie Si le patient est apyrétique, mais n’est pas sorti de neutropénie, le traitement antibiotique doit être poursuivi jusqu’à la sortie de neutropénie [31]. Cependant, les risques de toxicité, de résistance aux antibiotiques, de seconde infection sont alors accrus [32]. Dans le cadre de la prise en charge des tumeurs solides, les neutropénies supérieures à sept jours sont rares. Toutefois, en cas de neutropénie supérieure à sept jours, un éventuel arrêt des antibiotiques doit être discuté en

fonction des facteurs de risques, de l’état clinique du patient et des documentations bactériologiques. Dans tous les cas, la surveillance hospitalière doit être poursuivie [31, 33-36]. Sortie de neutropénie (figure 3) Chez un patient apyrétique depuis plus de 48 heures, si aucune infection n’a été documentée après trois jours, et que le nombre de polynucléaires neutrophiles est supérieur à 500/mm3 pendant deux jours consécutifs, l’antibiothérapie peut être arrêtée. En revanche, en cas d’infection documentée (cliniquement ou bactériologiquement), le traitement doit être poursuivi en sortie de neutropénie, mais le spectre de l’antibiothérapie est réduit et la durée totale d’antibiothérapie minimale est celle de l’infection hors contexte de neutropénie. Si le patient est toujours fébrile, quatre à cinq jours après la sortie de neutropénie, on envisagera un arrêt des antibiotiques afin de réaliser une fenêtre thérapeutique, avant réévaluation de la situation.

Indications des facteurs de croissance granulocytaire Durant la neutropénie Selon les recommandations de l’Asco et de l’EORTC en 2006, les facteurs de croissance granulocytaire ne doivent pas être utilisés en routine comme traitement adju-

PNN > 500/mm3

Fébrile

Apyrétique

Pas de documentation Arrêt des antibiotiques

Documentation : adaptation de l’antibiothérapie, durée selon site

Arrêt des antibiotiques 4-5 jours après sortie d’aplasie

Fenêtre thérapeutique et réévaluation

Figure 3. Durée de l’antibiothérapie après sortie de neutropénie. Bull Cancer vol. 97

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vant de l’antibiothérapie chez les patients présentant une neutropénie fébrile [37, 38]. Leur utilisation peut être discutée chez les patients à haut risque de complications secondaires : neutropénie supérieure à dix jours, neutropénie profonde (< 100/mm3), âge supérieur à 65 ans, maladie tumorale non contrôlée, pneumopathie, hypotension, sepsis sévère, infection fongique invasive ou patient hospitalisé au moment de l’apparition de la fièvre. Ces recommandations s’appuient sur plusieurs études montrant une différence de durée de la neutropénie et de l’hospitalisation en faveur de l’utilisation des facteurs de croissance granulocytaire, mais sans bénéfice sur la mortalité [37, 39-41].

Utilisation des GCSF à titre préventif La survenue d’une neutropénie fébrile pose l’indication soit d’une réduction de dose de chimiothérapie pour les cycles ultérieurs, soit plus communément de l’ajout d’un GCSF (granulocyte colony-stimulating factors) afin de maintenir une dose-intensité de chimiothérapie (prophylaxie secondaire). L’utilisation des GCSF en prophylaxie primaire dépend pour sa part du risque de survenue chez le patient d’une neutropénie de grade 4, après la réalisation d’une chimiothérapie cytotoxique. Ce risque est lié à plusieurs paramètres : la dose et le type de chimiothérapie administrée, les facteurs individuels liés au patient, la pathologie tumorale [42, 43]. Selon les recommandations de l’EORTC en 2006, reprises dans les «clinical recommendations» de l’Esmo en 2009 [38, 44], l’utilisation prophylactique de GCSF est indiquée si la chimiothérapie cytotoxique réalisée induit un risque de neutropénie fébrile supérieure à 20 %. En cas de risque de neutropénie fébrile entre 10 et 20 %, les facteurs individuels du patient et de sa pathologie doivent être évalués. Les facteurs de risque les plus importants sont : l’âge du patient supérieur à 65 ans, une pathologie tumorale à un stade avancé, un antécédent de neutropénie fébrile lors d’une précédente chimiothérapie, un mauvais état général ou nutritionnel, des dysfonctions hématologiques, rénales ou hépatiques. En tenant compte de ces facteurs individuels, si le risque de neutropénie fébrile est alors considéré supérieur à 20 %, il y a indication à une prophylaxie par facteurs de croissance granulocytaire. Si le risque de neutropénie fébrile reste évalué comme inférieur à 20 % en tenant compte du type de

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chimiothérapie et des facteurs individuels du patient, il n’y a pas d’indication aux facteurs de croissance granulocytaire.

Place de l’antibioprophylaxie Depuis les années 1980, plusieurs études ont montré que la fréquence des épisodes fébriles et des infections peut être réduite par l’utilisation d’antibiotiques pendant la période de neutropénie, alors que le patient est apyrétique [29]. Cependant, l’administration d’antibiotiques à large spectre, en prophylaxie, présente des risques de toxicité, d’émergence de bactéries résistantes aux antibiotiques, et est associée à une augmentation des infections fongiques. Plusieurs études ont ainsi initialement démontré l’efficacité du triméthoprime/sulfaméthoxazole (TMP/SMZ) dans la prévention des infections à Gram négatif [45-47], mais cette prophylaxie a de nombreux désavantages et notamment des risques allergiques, le risque d’augmenter la durée de neutropénie, ainsi que l’augmentation des infections à bacilles Gram négatif résistants [47-49]. Par la suite, les fluoroquinolones sont apparues plus prometteuses dans la prophylaxie pour plusieurs raisons : elles présentent un spectre plus large sur les bactéries Gram négatif, elles ne présentent pas de risque allergique et ne prolongent pas la période d’aplasie. En revanche, le spectre d’activité des fluoroquinolones ne couvre pas largement les bactéries Gram positif. Deux études sur l’antibioprophylaxie par fluoroquinolone (lévofloxacine) avaient en particulier été publiées simultanément en 2005, dans le New England Journal of Medicine, l’une concernant essentiellement des patients atteints de pathologies malignes et l’autre des patients recevant des chimiothérapies plus modérément myélotoxiques [50, 51]. Ces deux essais avaient mis en évidence une diminution significative du risque de complications infectieuses, tandis que le profil de toxicité de cette approche et le coût étaient jugés acceptables. Cullen et al. ont montré, dans une étude randomisée en double insu incluant 1 565 patients (étude significant), que l’administration prophylactique de 500 mg de lévofloxacine pendant sept jours, au moment de la période de neutropénie, réduisait de façon significative le risque de neutropénie fébrile pendant la chimiothérapie (10,8 % dans le groupe traité contre 15,2 % dans le groupe placebo, p = 0,01), le risque d’infection Bull Cancer vol. 97

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Neutropénie fébrile chez le patient adulte atteint de tumeur solide : revue de la littérature pour une gestion rationnelle et optimale

(p = 0,004) et le risque d’hospitalisation (p = 0,004) [45]. Une méta-analyse publiée en 2005, regroupant 52 études randomisées, a ensuite montré un impact positif sur la mortalité liée à l’utilisation d’une fluoroquinolone à titre d’antibioprophylaxie, critère qui n’était pas ressorti des études mentionnées ci-dessus [52]. Une méta-analyse plus récente publiée en 2008, incluant huit essais randomisés contre placebo, a montré une diminution de la mortalité chez les patients neutropéniques recevant une antibioprophylaxie par fluoroquinolones, cependant, elle n’était pas statistiquement significative [53]. La crainte d’émergence à long terme de résistances bactériennes représente, cependant, un obstacle à la diffusion de cette approche, l’utilisation des fluoroquinolones en prophylaxie favorisant l’émergence de bactéries résistantes Gram négatif (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa) et Gram positif (staphylocoque doré, méthicilline résistant) [54, 55]. Cullen et al. ont repris les données de l’étude significant (conduite chez des patients recevant des chimiothérapies modérément myélotoxiques) afin d’identifier les sous populations bénéficiant réellement de l’antibioprophylaxie, l’objectif étant d’en limiter les indications [56]. L’analyse de l’impact de l’utilisation de l’antibioprophylaxie en fonction du cycle de traitement montre alors que la prévention du risque de neutropénie fébrile n’est en fait significative que pour le premier cycle de chimiothérapie (OR : 0,42 ; p < 0,01) mais pas pour les cycles suivants (OR : 0,78 ; p = 0,16). L’hypothèse est alors que les traitements ont pu être adaptés en cas de mauvaise tolérance hématologique, mais cet aspect n’est pas précisé dans les données disponibles (réductions de dose ? Recours à des facteurs de croissance ?). En l’absence de complication au cycle 1, le taux de neutropénies fébriles est ensuite équivalent entre les groupes lévofloxacine et placebo, tandis que dans le cas contraire, il existe une tendance à une moindre incidence de complications infectieuses durant la suite du traitement. La conclusion de cette analyse non planifiée pourrait alors être qu’il conviendrait de proposer la lévofloxacine à tous les patients, durant leur premier cycle de chimiothérapie, pour ne la poursuivre que s’ils ont fait une neutropénie fébrile post C1, malgré l’antibioprophylaxie. Ces résultats ne permettent pas d’emporter la décision, et l’utilisation prophylactique Bull Cancer vol. 97

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des fluoroquinolones ne paraît pas devoir être recommandée en pratique quotidienne.

Conclusion Complication usuelle des chimiothérapies cytotoxiques, la neutropénie fébrile peut maintenant être le plus souvent considérée comme un événement de gestion routinière, même si les risques d’un tel épisode ne doivent évidemment pas être négligés. Au-delà des habitudes de prescriptions, les éléments de la littérature présentés ici permettent à l’issue de cette revue de définir les critères de gravité et les bases d’une prise en charge optimale des patients. Une gestion raisonnée et rationnelle des neutropénies fébriles est indispensable pour chaque patient présentant cette complication, mais représente également un enjeu de santé publique, l’utilisation inadaptée des antibiotiques présentant un risque de surcoût, mais aussi de diffusion des résistances bactériennes.

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Conflits d’intérêts : aucuns.

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