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Niños nacidos mediante técnicas de reproducción asistida
Enciclopedia Médico-Quirúrgica – E – 770-A-40 (2004)
E – 770-A-40
Niños nacidos mediante técnicas de reproducción asistida J. Guibert F. Olivennes
Resumen. – Cada año nacen en el mundo unos 100.000 niños fruto de embarazos obtenidos gracias a las técnicas de reproducción asistida (TRA). El seguimiento de estos niños y de su desarrollo se inicia en el parto y se mantiene durante muchos años. Durante dicho seguimiento se estudian los datos perinatales, las malformaciones y anomalías cromosómicas, el desarrollo psicomotor, pondoestatural e intelectual, y el estado de salud hasta la vida adulta. © 2004 Elsevier SAS, Parı´s. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Técnicas de reproducción asistida; Fecundación in vitro; ICSI; Inseminación intrauterina
Introducción Cada año nacen en el mundo unos 100.000 niños fruto de embarazos obtenidos gracias a las técnicas de reproducción asistida (TRA). Estos niños de las TRA tienen hoy entre 0 y 25 años (el primer nacimiento se produjo en Gran Bretaña en 1978). En muchos países europeos constituyen alrededor del 2-3% de todos los nacimientos. Las TRA tienen en común la manipulación de los gametos en el laboratorio: inseminación intrauterina (IIU) y fecundación in vitro (FIV), con o sin microinyección de espermatozoides (ICSI: intra-cytoplasmic sperm injection). La estimulación ovárica con informes programados no forma parte de las TRA. Existe buena información sobre la actividad FIV/ICSI, se dispone de algunos datos sobre la IIU, pero los resultados de la estimulación ovárica simple se conocen poco y mal. Las TRA se desarrollaron a finales del siglo xx. Cuando el debate sobre los riesgos científicos y sanitarios alcanzaba su madurez, contribuyeron a la reflexión bioética de toda la sociedad civil (personal implicado, pediatras, médicos del sistema público de salud, pacientes, juristas, políticos y filósofos). En la mayor parte de los países europeos se rigen por un marco reglamentario muy estricto, superior al de cualquier otra actividad médica (junto con el diagnóstico prenatal y el trasplante de órganos). El núcleo de su justificación es la obtención de un niño sano y, sin embargo, pocas innovaciones sanitarias (medicamentos, dispositivos
J. Guibert, F. Olivennes Adresse e-mail: [email protected] Hôpital Cochin, Unité de médecine de la reproduction, service de gynécologie et obstétrique II, 123, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France.
sanitarios) tienen tan poca obligación de asegurar su propia farmacovigilancia. La controversia sobre la ICSI después de la conmoción producida por el primer nacimiento tras una ICSI con espermátides en 1995, dio lugar a comprender que el análisis de la evolución a medio y largo plazo de las gestaciones debidas a las TRA era un deber médico y científico absoluto, así como un requisito indispensable para su credibilidad y, por tanto, para su desarrollo. También en 1995, la constatación de los riesgos a que se someten las mujeres y sus hijos a causa de la frecuencia de los embarazos múltiples llevó a buscar la limitación de éstos, que en la inmensa mayoría de los casos se consigue al reducir el número de embriones implantados durante la transferencia. Los hijos son el objetivo de las TRA. El seguimiento de los niños y de su desarrollo se lleva a cabo desde el mismo momento del parto y se mantiene durante muchos años: el proyecto necesita tiempo, lo que constituye el obstáculo principal para su ejecución satisfactoria. Comprende el análisis de los datos perinatales, de las malformaciones y anomalías cromosómicas, del desarrollo psicomotor, pondoestatural e intelectual, y la observación médica hasta la edad adulta. Este seguimiento es laborioso y costoso, pero también lo fue, en estos casos, conseguir el embarazo. Sin que por ello sean más preciadas, tenemos hacia estas gestaciones y hacia nosotros mismos el deber de conocer los riesgos asociados, para intentar limitarlos o para asumirlos. Cualesquiera que sean, de su conocimiento dependerá que se pueda seguir proponiendo a las parejas una carga tan pesada, y a la sociedad, un coste tan alto. Sólo el conocimiento de los riesgos de las técnicas «clásicas» que ya tienen 10 o 20 años de antigüedad permitirá debatir las más nuevas, cuyos riesgos se desconocen y, con razón, se temen, como la transferencia de núcleos o la clonación.
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Los hijos nacidos mediante técnicas de reproducción asistida
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Cuadro 1. – Evolución perinatal de los nacidos únicos tras la realización de técnicas de reproducción asistida (TRA) o tras embarazos espontáneos. Resultados de los estudios principales, según Olivennes et al3. Estudio
Australian Collab Group, 1988 Saunders, 1988 MRC, 1990 World Collab Group, 1992 Tan, 1992 Friedler, 1992 Rufat, 1994 Tanbo, 1995 Gissler, 1995 Verlaenen, 1995 FIVNAT, 1997 Westergaard, 1999 Bergh, 1999 Koudstaal, 2000
n
Prematuridad (%)
FIV
Control
FIV
Control
Retraso del crecimiento intrauterino (%) FIV Control
108 1.046 843 5.363 494 863 916 355 746 140 9.432 1.756 5.856 307
pg pg 978 pg 643 pg 140 1.756 pg 307
19 17,8 13,0 12,8 14,0 19,3 12,2 14,9 11 11,4 9,1 7,3 11,2 15,0
6,2 6,0 8,0 9,5 4,5 1,4 5,3 5,.4 5,9
16,0 15,0 4,3 14,4 16,2
10,0 3,6 7,9
Mortalidad perinatal (%) FIV
Control
35,4 11,7 12,9 18,6 11,3 17,4 21,0 12,9 19,2 -
10,7 13,0 9,3 6,5 14,0 6,9 -
FIV: fecundación in vitro.
Evolución perinatal de los niños de las TRA Los numerosos estudios efectuados desde que aparecieron las TRA parecen demostrar que los embarazos de las mujeres estériles se asocian a mayores riesgos de complicaciones perinatales, tanto en las tratadas mediante inducción simple de la ovulación (con o sin inseminación de espermatozoides), como en las sometidas a FIV (con o sin microinyección de espermatozoides) [1]. En su mayor parte, parece que estas complicaciones dependen del aumento de embarazos múltiples que se obtienen [2], y se refieren a la prematuridad y al retraso del crecimiento intrauterino, problemas ambos de los que derivan la mortalidad perinatal y las minusvalías. Sin duda, al incremento de la incidencia de complicaciones perinatales contribuyen también otros factores, tales como la mayor edad materna, la propia esterilidad, los antecedentes de aborto, el estrés o el entorno socioeconómico [3]. La gran heterogeneidad de las prácticas obstétricas de los distintos países, especialmente en lo que se refiere a la definición de la edad gestacional, de la prematuridad, del retraso del crecimiento intrauterino y de la viabilidad fetal, hace que resulte muy difícil conocer la incidencia exacta de estas complicaciones en el conjunto de las TRA del mundo. Por otro lado, el seguimiento de los embarazos por TRA sin FIV (inseminación) no recibe la misma atención que el de los debidos a FIV, y no permite diferenciar las complicaciones que le son propias, excepto el evidente aumento del riesgo de embarazo múltiple. Por último, el riesgo de embarazo múltiple es, a su vez, muy variable en los distintos estudios, y depende de la política de los equipos en lo que se refiere al número de embriones implantados y a la reducción embrionaria. Son varios los factores que influyen en estas políticas, tanto técnicos (tasa de éxitos, evaluación de la calidad de los embriones), como jurídicos (reducción de embriones, recomendaciones [o limitación legal] sobre el número de embriones implantados), culturales o económicos (prestación del sistema de salud pública o no). EVOLUCIÓN PERINATAL DE LOS NACIDOS ÚNICOS
Desde 1985, muchos investigadores han demostrado mayores tasas de complicaciones perinatales asociadas a la 2
FIV. Así, una de las series más grandes publicadas en Francia refleja tasas de complicaciones superiores a las de la población general: prematuridad (12,2% frente a 5,6%), retraso del crecimiento intrauterino (15% frente a 10%), mortalidad perinatal (18,6‰ frente a 12,3‰), mortalidad infantil (14,3‰ frente a 9,7‰) [4]. Los principales estudios referidos a embarazos con feto único se resumen en el Cuadro 1 [3]. No obstante, cuando se hace una comparación entre los embarazos FIV y los embarazos espontáneos con criterios de valor pronóstico similares (edad materna, paridad, origen étnico, condiciones de asistencia obstétrica), la diferencia parece disminuir. La comparación entre las gestaciones FIV y las debidas a estimulación simple de la ovulación también reduce la participación intrínseca de la FIV en el pronóstico perinatal, sobre todo cuando se valora la participación del factor «esterilidad» en la evolución del embarazo y en la conducta obstétrica [6]. Por último, en algunos estudios se investigó la evolución perinatal de los niños nacidos por transferencia de embriones congelados, sin que pudieran identificarse complicaciones perinatales de interés. En algunos incluso se constataron mejores parámetros perinatales con embriones congelados que con embriones frescos [8], lo que obliga a plantear el papel de la hiperestimulación ovárica en la evolución del embarazo. EVOLUCIÓN DE LOS EMBARAZOS MÚLTIPLES
Resulta más difícil controlar el riesgo de embarazo múltiple con FIV que sin FIV, porque en la primera se selecciona el número de embriones transferidos. Hoy en día, la mayor parte de los embarazos múltiples de alto rango (3 o superiores) parece debida a estimulación de la ovulación más inseminación. Los protocolos de estimulación (dosis de gonadotropinas administradas y número de folículos aceptados para la provocación) influyen de forma determinante en la tasa de gestaciones múltiples y también en la de éxitos. Se calcula que con las modalidades más comunes, de tipo paucifolicular (dos a cinco folículos), la tasa global de embarazos múltiples oscila en torno al 20% (dos fetos o más) y la de embarazos triples o superiores llega al 5% [9]. Las estimulaciones de tipo monofolicular (uno a dos folículos) limitan considerablemente este riesgo (10% de gestaciones múltiples, pero <0,5% de triples), con una eficacia superior a la del citrato de clomifeno. Esta reducción
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de la frecuencia de embarazo múltiple se consigue a expensas de un mayor número de ciclos necesarios para conseguir el embarazo [10]. Con la FIV, las tasas de embarazo múltiple varían entre el 15% y el 35% según los centros [11]. El informe FIVNAT, publicado en Francia en 2001, recoge un 25% de embarazos gemelares y un 2% de embarazos triples o superiores. En lo que al número de triples se refiere, la incidencia real de la reducción de embriones no se conoce y es probable que reduzca las tasas de forma artificial. Estas tasas menores reflejan la disminución progresiva del número de embriones transferidos a lo largo de los últimos 10 años (2,2 en 2001, 2,8 en 1988 y 2,5 en 1993). No obstante, el constante aumento del número de intervenciones de TRA compensa esta caída de la incidencia relativa: el número de partos múltiples aumenta cada año y eleva la cifra en un 5 % anual. Estos valores no son significativamente diferentes con la FIV clásica y con la ICSI [12]. Además, es muy probable que las TRA incremente el riesgo de embarazo gemelar monocorial, aunque ello no parece debido a la micromanipulación embrionaria. También la transferencia de blastocistos podría ser un factor favorecedor [14]. Sólo podrá conseguirse una disminución drástica del número de embarazos múltiples con un mayor uso de la transferencia selectiva de un solo embrión [15], cuando los criterios clínicos y embriológicos lo permitan.
¶ Evolución perinatal de los gemelos Si bien está claramente demostrado que el riesgo de complicaciones perinatales es mayor en los gemelos que en los fetos únicos, hay pocos estudios que comparen la evolución de los embarazos gemelares con y sin TRA. Aunque en la mayor parte de los trabajos publicados la tasa de complicaciones no parece significativamente distinta, algunos reflejan una disminución del peso medio al nacer y menores edades gestacionales en el momento del parto, así como un incremento de los trastornos pulmonares [16] . Además, la contribución de los embarazos gemelares resultado de TRA a la gran prematuridad es, en cifras absolutas, mucho más importante, puesto que su número es mayor, incluso aunque la incidencia de prematuridad sea menor [17].
¶ Evolución perinatal de los trillizos y otros nacidos múltiples Resulta difícil comparar los embarazos triples con TRA y espontáneos debido a la frecuencia extremadamente escasa de estos últimos (1/10.000 embarazos), y al hecho de que los embarazos triples siguen siendo una complicación grave y casi exclusiva de las TRA. Su incidencia es relativamente escasa en Europa (2% en Francia), pero mayor en Estados Unidos (4-13%), donde parece que el aspecto económico influye en el número de embriones implantados [18]. Los países donde los pacientes pagan la totalidad del tratamiento tienden a implantar más embriones para mejorar la probabilidad de éxito, pese a la mayor frecuencia de complicaciones. La evolución perinatal es muy problemática: la mortalidad perinatal pasa del 18,6‰ (fetos únicos nacidos por FIV) al 81,9‰ (trillizos nacidos por FIV), la prematuridad asciende del 12,2 al 83,9% (del 2,1 al 17,9% antes de las 32 semanas de amenorrea [SA]) y el retraso del crecimiento intrauterino aumenta del 15% al 62,4% [4]. Esta elevada frecuencia de complicaciones, aunque en constante descenso desde los comienzos de las TRA [12], ha hecho que se proponga la reducción de embriones en los embarazos múltiples de rango superior a 2.
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¶ Evolución perinatal tras la reducción de embriones La incidencia real de la práctica de la reducción de embriones es imposible de valorar, pues no se hacen informes sistemáticos. Parece evidente que las complicaciones perinatales y psicosociales de los embarazos cuádruples justifican plenamente la reducción [19]. Con los progresos recientes de la asistencia obstétrica de los embarazos múltiples y de la reanimación neonatal, la reducción de tres a dos embriones resulta más controvertida. No todos los estudios demuestran beneficios obstétricos claros, y las series descritas son demasiado pequeñas para llegar a alguna conclusión sobre las complicaciones pediátricas graves de baja incidencia (prematuridad extrema, mortalidad perinatal) [20]. La prematuridad parece más frecuente en los gemelos nacidos de embarazos triples reducidos que en el conjunto de los embarazos gemelares [21]. Por último, hay que evaluar siempre la relación riesgo/beneficio de la reducción de embriones en función del riesgo de aborto, el contexto obstétrico, y el entorno socioeconómico y psicológico de la pareja. También hay que sopesar las dificultades asociadas a la crianza simultánea de tres niños, a veces sometidos a un meticuloso seguimiento médico, con el trauma, a veces insuperable, de la propia reducción [22].
Malformaciones congénitas y riesgos genéticos El estudio de las malformaciones congénitas asociadas a las TRA y, de forma más específica, a la FIV clásica y a la ICSI, se enfrenta a numerosas dificultades que obligan a una interpretación circunspecta de los resultados: partos tardíos no documentados, políticas muy distintas de interrupción médica el embarazo según los distintos países, definiciones variables de las malformaciones menores y mayores, influencia de la prematuridad en la incidencia de determinadas malformaciones, cambio de centro entre el seguimiento de reproducción asistida, la asistencia obstétrica, el posible diagnóstico prenatal y el seguimiento pediátrico. Además, ningún estudio sobre las consecuencias congénitas de las TRA puede pasar por alto los antecedentes de los padres (enfermedades genéticas, malformaciones, otras enfermedades asociadas o no a la esterilidad), que, sin embargo, faltan casi siempre. El cariotipo de los progenitores no es sistemático, pero debe considerarse en función del tipo de esterilidad (alteraciones del esperma, abortos iterativos). Los datos procedentes de la experimentación animal son contradictorios y poco extrapolables al ser humano en lo que a las malformaciones congénitas se refiere. Se basan, sobre todo, en roedores pequeños y, en conjunto, son tranquilizadores. NIÑOS NACIDOS POR TRA SIN FIV (IIU)
Se dispone de muy pocos datos, pues existen muchos factores de confusión en los embarazos debidos a inseminación o estimulación simple. No obstante, pueden citarse los estudios publicados sobre el seguimiento de niños nacidos tras inseminación artificial con esperma de donante, que no revelan incremento alguno de la frecuencia de malformaciones congénitas [23]. 3
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Los hijos nacidos mediante técnicas de reproducción asistida NIÑOS NACIDOS POR FIV
Pese a la confusión de los datos de experimentación animal y pese a los argumentos teóricos que hacen dudar de la inocuidad del cultivo de embriones in vitro, no existen estudios controlados sobre los niños nacidos por FIV desde 1978. Al principio, casi todos los estudios sobre FIV clásica publicados entre 1985 y 1999 llegaban a la conclusión de que no se producía un aumento significativo del número de malformaciones [3]. Desde 2000, un estudio refiere un riesgo tres veces mayor de ausencia de cierre del tubo neural, atresia esofágica y onfalocele, tras la oportuna corrección de los factores de confusión [24], y en otro, de comparación con ICSI, se presenta una odds ratio de 2 (1,5-2,9) para la existencia de malformaciones mayores a la edad de 1 año, en comparación con la población general [25]. Estos nuevos datos, asociados a otros, aún más recientes, sobre modificación de la huella genómica (cf infra) han hecho resurgir el debate sobre las anomalías congénitas asociadas a la FIV. No obstante, conviene insistir en el hecho de que las tasas de la población general oscilan en torno al 2,5%, y el aumento al doble del riesgo llevaría esta proporción a un 5%, por lo que el 95% serían recién nacidos normales. NIÑOS NACIDOS POR ICSI
Los años 1995-2000 se caracterizaron por la controversia sobre las posibles consecuencias de la ICSI. Se iniciaron estudios prospectivos de seguimiento de estos niños [26], que plantean dos tipos de riesgos teóricos: los asociados a la propia técnica de la ICSI y los asociados a las indicaciones. Los primeros dependerían de las lesiones del ovocito, que podrían ser mecánicas (lesión del citoesqueleto o del huso), químicas (toxicidad citoplásmica o embrionaria) o genéticas (contaminación por ADN exógeno o mitocondrial paterno), causantes de anomalías cromosómicas o genéticas. Los segundos se referirían al descenso de la presión de selección de los espermatozoides no fecundantes in vivo, eventuales portadores de deficiencias genéticas. Se plantea que la posible transmisión de anomalías genéticas viables sea la razón de la esterilidad masculina paterna y que pueda manifestarse en la descendencia con un trastorno más grave: azoospermia y anomalías cromosómicas equilibradas, mucoviscidosis genital pura, etc. Los estudios retrospectivos reflejan una ausencia de aumento de malformaciones mayores [26], o un aumento sólo moderado (odds ratio de 1,8 [1,1-2,9]) de dichas malformaciones en el primer año de vida [27]. Algunos autores describen un mayor riesgo de hipospadias, probablemente relacionado con los factores genéticos paternos. En la actualidad, no se dispone de datos fidedignos sobre las ICSI con obtención quirúrgica del esperma (epididimario o testicular) en las azoospermias de origen obstructivo o no. El problema fundamental es el escaso número de muestras estudiadas. Sólo se dispone de un estudio controlado, realizado en Alemania, en el que se compararon los niños nacidos por ICSI con la población general. En este estudio se encontró un aumento del riesgo relativo de 1,25 (1,1-1,4) de malformaciones cardíacas y urogenitales [26] tras la ICSI. En otro estudio controlado se compararon los niños nacidos por ICSI y por FIV clásica, y en él no se constataron diferencias entre las incidencias de malformaciones mayores [27]. En conjunto, si bien el riesgo de malformaciones y de anomalías cromosómicas parece un poco más alto con la ICSI, cada vez resulta más evidente que su causa no es la microinyección, sino el contexto genético paterno asociado 4
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a la indicación de ICSI. En este momento no hay razones para recomendar el diagnóstico cromosómico prenatal sistemático a las mujeres embarazadas por la ICSI. RIESGOS GENÉTICOS
El desarrollo de las técnicas de biología molecular y el gran interés por la huella genómica han llevado a valorar en fechas muy recientes los riesgos genéticos de la FIV (con o sin ICSI). Los genes de la huella influyen mucho en el desarrollo embrionario y fetal, que podría sufrir las consecuencias de la modificación inducida en la huella por la exposición de los gametos y embriones a las condiciones del cultivo in vitro. Los síndromes de Beckwith-Wiedemann y de Angelman, así como el retinoblastoma se asocian a trastornos de la huella genómica. Entre 2002 y 2003, distintos autores han señalado una mayor incidencia de embarazos por TRA en niños afectados por estos síndromes de Angelman y de Beckwith-Wiedemann [28], y por retinoblastoma [29], pero la extrema rareza de todos ellos dificulta la interpretación de estos datos, sobre todo cuando se trata de achacar la responsabilidad a las TRA o al contexto de la esterilidad. NIÑOS NACIDOS TRAS CRIOCONSERVACIÓN EMBRIONARIA
Un estudio retrospectivo de 1995 demuestra que los niños nacidos por transferencia de embriones congelados tienen una tasa de malformaciones menores y mayores igual a la de los nacidos tras concepción espontánea. Los autores de este estudio investigaron fundamentalmente los embriones procedentes de FIV clásicas [30] . Los resultados de la comparación de los niños nacidos por transferencia de embriones congelados y embriones frescos en el estudio de FIVNAT de 1994 son similares.
Desarrollo psicomotor y salud de los niños El estudio del desarrollo psicomotor también es necesario con el fin de asegurar que las TRA no implican riesgos para los niños nacidos gracias a ellas, excepto las ya mencionadas complicaciones perinatales. A medida que transcurre el tiempo desde la realización de la TRA, el vínculo entre ésta y el niño se ve cada vez más sometido a las perturbaciones del entorno y a los sesgos de interpretación. Las dificultades que ya existían para analizar la evolución perinatal y la incidencia de malformaciones se multiplican a causa de la gran diversidad de factores que influyen en el desarrollo psicomotor de la primera infancia, en el rendimiento escolar y en la salud. El estudio de la evolución psicológica de las personas nacidas mediante TRA se enfrenta a los mismos obstáculos, amplificados por la diversidad de las variables. Sólo mediante estudios controlados será posible hacer una interpretación fiable, pese a la dificultad que entraña la continuidad del seguimiento de las parejas tratadas. NIÑOS NACIDOS POR FIV
Se dispone de una docena de informes sobre los resultados de las pruebas de desarrollo psicomotor practicadas a niños concebidos por FIV y de forma natural, pero casi todos reflejan un número considerable de casos perdidos durante el seguimiento (20-35%) y grandes dificultades para eliminar los factores de confusión (edad de los padres, factores
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socioeconómicos y culturales, número de hermanos mayores y menores, contexto perinatal) [ 3 ] . Los períodos de seguimiento varían de 1 a 10 años. En la actualidad se están investigando nuevas cohortes, en especial la evolución escolar de los niños nacidos antes de 1985, que ya son mayores. También se han publicado algunos estudios sobre la evolución psicológica, que no refieren una incidencia especial de problemas patológicos, pero que sí revelan las peculiaridades de la relación padres-hijo cuando el deseo de tener un hijo tardó mucho tiempo en cumplirse [31]. Algunos autores describen la incidencia comparada de casos de cáncer en poblaciones de niños nacidos por FIV y de embarazos espontáneos, sin diferencias entre ellos [32]. En cuanto a los estudios de seguimiento a largo plazo, destacan los del desarrollo de la pubertad y genital de los nacidos tras estimulación ovárica, quizá sometidos a un medio ambiente hormonal poco común durante las primeras etapas de la organogénesis. Como es lógico, el estudio de la fecundidad de la generación surgida de las TRA sería todavía prematuro, aunque ya existan niños nacidos de padres concebidos mediante FIV. NIÑOS NACIDOS POR ICSI
Con la ICSI, los problemas son similares, aunque estas parejas y sus hijos sean objeto de seguimientos más detallados que con la FIV clásica. Algunos estudios publicados desde 1998 muestran, en general, grados de desarrollo psicomotor semejantes con ICSI y con FIV, en comparación con los niños nacidos de embarazos naturales [33]. NIÑOS NACIDOS TRAS CRIOCONSERVACIÓN DE LOS EMBRIONES
Algunos estudios se refieren al seguimiento a largo plazo de los niños nacidos por transferencia de embriones congelados, y en ellos no se describen anomalías del desarrollo pondoestatural o psicomotor, ni del rendimiento escolar. Sólo hay un estudio de comparación entre los niños nacidos de embriones congelados y de embarazos naturales, sin diferencias en cuanto al crecimiento, la incidencia de enfermedades crónicas, las minusvalías menores y la adquisición de habilidades [34]. Conviene observar que en un trabajo de experimentación animal se constató que los ratones nacidos tras crioconservación de los embriones presentaban, al llegar a la edad adulta, pesos superiores y menores capacidades de aprendizaje. Estos resultados no se han confirmado nunca en el ser humano, pero falta experiencia al respecto, puesto que la congelación de los embriones supernumerarios sólo se practica desde 1985.
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Conclusión Ya han nacido más de un millón de niños por TRA y la incidencia de estos nacimientos aumenta cada año, a medida que las técnicas se hacen más sencillas y accesibles. El 1-3% de los niños nacidos en el mundo occidental procede de las TRA. Las importantes cuestiones asociadas a los riesgos a los que están expuestos al venir al mundo pese a la esterilidad de sus padres, no deben hacer olvidar que estos niños son normales en la inmensa mayoría de los casos, lo que constituye, de hecho, el éxito de estas técnicas. El riesgo más grave es el de embarazo múltiple, asociado a la transferencia de varios embriones, que sólo se justifica por la mediocridad de las tasas de implantación por embrión. Estos embarazos constituyen todavía el 25% del total y casi todos ellos son gemelares. La evolución perinatal de los niños nacidos por TRA depende en gran medida de esta tasa tan elevada, mientras que los nacidos únicos con o sin estas técnicas tienen una evolución muy semejante cuando los contextos familiares son comparables. Las dificultades asociadas a la valoración de las consecuencias psicológicas de la reducción de embriones y los problemas éticos que plantea, hacen de ella un método poco adecuado para prevenir los embarazos múltiples de alto rango, aunque la evolución perinatal tras la reducción sea satisfactoria en la mayor parte de los casos. Los demás riesgos son los de malformaciones congénitas, que parecen algo mayores con la FIV y con la ICSI, y los de anomalías cromosómicas con la ICSI. No resulta claro que sea la propia técnica la causante, sino más bien el contexto genético de los padres, o incluso la propia esterilidad. Por último, el desarrollo posterior (psicomotor, pondoestatural, de rendimiento escolar y del estado de salud) de los niños nacidos por TRA no parece diferente del de los concebidos de forma natural, pero el número de estudios al respecto es todavía limitado y ni siquiera existen en el caso de la ICSI. Aún no se ha organizado un seguimiento a largo plazo de estos niños, pues los estudios sufren numerosas pérdidas de casos, de ausencia de evaluación normalizada y de poblaciones escasas. Sigue planteándose la pregunta ética sobre la legitimidad de etiquetar a estos niños de las TRA como población de estudio, tanto con respecto a los padres (algunos prefieren mantener el procedimiento en secreto) como a los propios niños (¿está bien hacer que se sientan distintos?). Los registros pueden servir de ayuda para el estudio de enfermedades específicas, sin necesidad de seguimiento. La espera de un hijo implica riesgos que cada pareja procreadora asume de un modo más o menos consciente. Que las TRA incrementen este riesgo puede ser aceptable si se tienen los medios para valorarlo, si se contribuye a su disminución cuando sea posible y si las parejas reciben una información clara. La organización del seguimiento de los niños nacidos por TRA, la prevención de los embarazos múltiples y, en ocasiones, la renuncia a ciertos riesgos genéticos para el niño, son los envites de esta modalidad de asistencia médica.
Bibliografı´ a ➤
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Niños nacidos mediante técnicas de reproducción asistida J. Guibert F. Olivennes
Resumen. – Cada año nacen en el mundo unos 100.000 niños fruto de embarazos obtenidos gracias a las técnicas de reproducción asistida (TRA). El seguimiento de estos niños y de su desarrollo se inicia en el parto y se mantiene durante muchos años. Durante dicho seguimiento se estudian los datos perinatales, las malformaciones y anomalías cromosómicas, el desarrollo psicomotor, pondoestatural e intelectual, y el estado de salud hasta la vida adulta. © 2004 Elsevier SAS, Parı´s. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Técnicas de reproducción asistida; Fecundación in vitro; ICSI; Inseminación intrauterina
Introducción Cada año nacen en el mundo unos 100.000 niños fruto de embarazos obtenidos gracias a las técnicas de reproducción asistida (TRA). Estos niños de las TRA tienen hoy entre 0 y 25 años (el primer nacimiento se produjo en Gran Bretaña en 1978). En muchos países europeos constituyen alrededor del 2-3% de todos los nacimientos. Las TRA tienen en común la manipulación de los gametos en el laboratorio: inseminación intrauterina (IIU) y fecundación in vitro (FIV), con o sin microinyección de espermatozoides (ICSI: intra-cytoplasmic sperm injection). La estimulación ovárica con informes programados no forma parte de las TRA. Existe buena información sobre la actividad FIV/ICSI, se dispone de algunos datos sobre la IIU, pero los resultados de la estimulación ovárica simple se conocen poco y mal. Las TRA se desarrollaron a finales del siglo xx. Cuando el debate sobre los riesgos científicos y sanitarios alcanzaba su madurez, contribuyeron a la reflexión bioética de toda la sociedad civil (personal implicado, pediatras, médicos del sistema público de salud, pacientes, juristas, políticos y filósofos). En la mayor parte de los países europeos se rigen por un marco reglamentario muy estricto, superior al de cualquier otra actividad médica (junto con el diagnóstico prenatal y el trasplante de órganos). El núcleo de su justificación es la obtención de un niño sano y, sin embargo, pocas innovaciones sanitarias (medicamentos, dispositivos
J. Guibert, F. Olivennes Adresse e-mail: [email protected] Hôpital Cochin, Unité de médecine de la reproduction, service de gynécologie et obstétrique II, 123, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France.
sanitarios) tienen tan poca obligación de asegurar su propia farmacovigilancia. La controversia sobre la ICSI después de la conmoción producida por el primer nacimiento tras una ICSI con espermátides en 1995, dio lugar a comprender que el análisis de la evolución a medio y largo plazo de las gestaciones debidas a las TRA era un deber médico y científico absoluto, así como un requisito indispensable para su credibilidad y, por tanto, para su desarrollo. También en 1995, la constatación de los riesgos a que se someten las mujeres y sus hijos a causa de la frecuencia de los embarazos múltiples llevó a buscar la limitación de éstos, que en la inmensa mayoría de los casos se consigue al reducir el número de embriones implantados durante la transferencia. Los hijos son el objetivo de las TRA. El seguimiento de los niños y de su desarrollo se lleva a cabo desde el mismo momento del parto y se mantiene durante muchos años: el proyecto necesita tiempo, lo que constituye el obstáculo principal para su ejecución satisfactoria. Comprende el análisis de los datos perinatales, de las malformaciones y anomalías cromosómicas, del desarrollo psicomotor, pondoestatural e intelectual, y la observación médica hasta la edad adulta. Este seguimiento es laborioso y costoso, pero también lo fue, en estos casos, conseguir el embarazo. Sin que por ello sean más preciadas, tenemos hacia estas gestaciones y hacia nosotros mismos el deber de conocer los riesgos asociados, para intentar limitarlos o para asumirlos. Cualesquiera que sean, de su conocimiento dependerá que se pueda seguir proponiendo a las parejas una carga tan pesada, y a la sociedad, un coste tan alto. Sólo el conocimiento de los riesgos de las técnicas «clásicas» que ya tienen 10 o 20 años de antigüedad permitirá debatir las más nuevas, cuyos riesgos se desconocen y, con razón, se temen, como la transferencia de núcleos o la clonación.
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Los hijos nacidos mediante técnicas de reproducción asistida
Ginecología
Cuadro 1. – Evolución perinatal de los nacidos únicos tras la realización de técnicas de reproducción asistida (TRA) o tras embarazos espontáneos. Resultados de los estudios principales, según Olivennes et al3. Estudio
Australian Collab Group, 1988 Saunders, 1988 MRC, 1990 World Collab Group, 1992 Tan, 1992 Friedler, 1992 Rufat, 1994 Tanbo, 1995 Gissler, 1995 Verlaenen, 1995 FIVNAT, 1997 Westergaard, 1999 Bergh, 1999 Koudstaal, 2000
n
Prematuridad (%)
FIV
Control
FIV
Control
Retraso del crecimiento intrauterino (%) FIV Control
108 1.046 843 5.363 494 863 916 355 746 140 9.432 1.756 5.856 307
pg pg 978 pg 643 pg 140 1.756 pg 307
19 17,8 13,0 12,8 14,0 19,3 12,2 14,9 11 11,4 9,1 7,3 11,2 15,0
6,2 6,0 8,0 9,5 4,5 1,4 5,3 5,.4 5,9
16,0 15,0 4,3 14,4 16,2
10,0 3,6 7,9
Mortalidad perinatal (%) FIV
Control
35,4 11,7 12,9 18,6 11,3 17,4 21,0 12,9 19,2 -
10,7 13,0 9,3 6,5 14,0 6,9 -
FIV: fecundación in vitro.
Evolución perinatal de los niños de las TRA Los numerosos estudios efectuados desde que aparecieron las TRA parecen demostrar que los embarazos de las mujeres estériles se asocian a mayores riesgos de complicaciones perinatales, tanto en las tratadas mediante inducción simple de la ovulación (con o sin inseminación de espermatozoides), como en las sometidas a FIV (con o sin microinyección de espermatozoides) [1]. En su mayor parte, parece que estas complicaciones dependen del aumento de embarazos múltiples que se obtienen [2], y se refieren a la prematuridad y al retraso del crecimiento intrauterino, problemas ambos de los que derivan la mortalidad perinatal y las minusvalías. Sin duda, al incremento de la incidencia de complicaciones perinatales contribuyen también otros factores, tales como la mayor edad materna, la propia esterilidad, los antecedentes de aborto, el estrés o el entorno socioeconómico [3]. La gran heterogeneidad de las prácticas obstétricas de los distintos países, especialmente en lo que se refiere a la definición de la edad gestacional, de la prematuridad, del retraso del crecimiento intrauterino y de la viabilidad fetal, hace que resulte muy difícil conocer la incidencia exacta de estas complicaciones en el conjunto de las TRA del mundo. Por otro lado, el seguimiento de los embarazos por TRA sin FIV (inseminación) no recibe la misma atención que el de los debidos a FIV, y no permite diferenciar las complicaciones que le son propias, excepto el evidente aumento del riesgo de embarazo múltiple. Por último, el riesgo de embarazo múltiple es, a su vez, muy variable en los distintos estudios, y depende de la política de los equipos en lo que se refiere al número de embriones implantados y a la reducción embrionaria. Son varios los factores que influyen en estas políticas, tanto técnicos (tasa de éxitos, evaluación de la calidad de los embriones), como jurídicos (reducción de embriones, recomendaciones [o limitación legal] sobre el número de embriones implantados), culturales o económicos (prestación del sistema de salud pública o no). EVOLUCIÓN PERINATAL DE LOS NACIDOS ÚNICOS
Desde 1985, muchos investigadores han demostrado mayores tasas de complicaciones perinatales asociadas a la 2
FIV. Así, una de las series más grandes publicadas en Francia refleja tasas de complicaciones superiores a las de la población general: prematuridad (12,2% frente a 5,6%), retraso del crecimiento intrauterino (15% frente a 10%), mortalidad perinatal (18,6‰ frente a 12,3‰), mortalidad infantil (14,3‰ frente a 9,7‰) [4]. Los principales estudios referidos a embarazos con feto único se resumen en el Cuadro 1 [3]. No obstante, cuando se hace una comparación entre los embarazos FIV y los embarazos espontáneos con criterios de valor pronóstico similares (edad materna, paridad, origen étnico, condiciones de asistencia obstétrica), la diferencia parece disminuir. La comparación entre las gestaciones FIV y las debidas a estimulación simple de la ovulación también reduce la participación intrínseca de la FIV en el pronóstico perinatal, sobre todo cuando se valora la participación del factor «esterilidad» en la evolución del embarazo y en la conducta obstétrica [6]. Por último, en algunos estudios se investigó la evolución perinatal de los niños nacidos por transferencia de embriones congelados, sin que pudieran identificarse complicaciones perinatales de interés. En algunos incluso se constataron mejores parámetros perinatales con embriones congelados que con embriones frescos [8], lo que obliga a plantear el papel de la hiperestimulación ovárica en la evolución del embarazo. EVOLUCIÓN DE LOS EMBARAZOS MÚLTIPLES
Resulta más difícil controlar el riesgo de embarazo múltiple con FIV que sin FIV, porque en la primera se selecciona el número de embriones transferidos. Hoy en día, la mayor parte de los embarazos múltiples de alto rango (3 o superiores) parece debida a estimulación de la ovulación más inseminación. Los protocolos de estimulación (dosis de gonadotropinas administradas y número de folículos aceptados para la provocación) influyen de forma determinante en la tasa de gestaciones múltiples y también en la de éxitos. Se calcula que con las modalidades más comunes, de tipo paucifolicular (dos a cinco folículos), la tasa global de embarazos múltiples oscila en torno al 20% (dos fetos o más) y la de embarazos triples o superiores llega al 5% [9]. Las estimulaciones de tipo monofolicular (uno a dos folículos) limitan considerablemente este riesgo (10% de gestaciones múltiples, pero <0,5% de triples), con una eficacia superior a la del citrato de clomifeno. Esta reducción
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Los hijos nacidos mediante técnicas de reproducción asistida
de la frecuencia de embarazo múltiple se consigue a expensas de un mayor número de ciclos necesarios para conseguir el embarazo [10]. Con la FIV, las tasas de embarazo múltiple varían entre el 15% y el 35% según los centros [11]. El informe FIVNAT, publicado en Francia en 2001, recoge un 25% de embarazos gemelares y un 2% de embarazos triples o superiores. En lo que al número de triples se refiere, la incidencia real de la reducción de embriones no se conoce y es probable que reduzca las tasas de forma artificial. Estas tasas menores reflejan la disminución progresiva del número de embriones transferidos a lo largo de los últimos 10 años (2,2 en 2001, 2,8 en 1988 y 2,5 en 1993). No obstante, el constante aumento del número de intervenciones de TRA compensa esta caída de la incidencia relativa: el número de partos múltiples aumenta cada año y eleva la cifra en un 5 % anual. Estos valores no son significativamente diferentes con la FIV clásica y con la ICSI [12]. Además, es muy probable que las TRA incremente el riesgo de embarazo gemelar monocorial, aunque ello no parece debido a la micromanipulación embrionaria. También la transferencia de blastocistos podría ser un factor favorecedor [14]. Sólo podrá conseguirse una disminución drástica del número de embarazos múltiples con un mayor uso de la transferencia selectiva de un solo embrión [15], cuando los criterios clínicos y embriológicos lo permitan.
¶ Evolución perinatal de los gemelos Si bien está claramente demostrado que el riesgo de complicaciones perinatales es mayor en los gemelos que en los fetos únicos, hay pocos estudios que comparen la evolución de los embarazos gemelares con y sin TRA. Aunque en la mayor parte de los trabajos publicados la tasa de complicaciones no parece significativamente distinta, algunos reflejan una disminución del peso medio al nacer y menores edades gestacionales en el momento del parto, así como un incremento de los trastornos pulmonares [16] . Además, la contribución de los embarazos gemelares resultado de TRA a la gran prematuridad es, en cifras absolutas, mucho más importante, puesto que su número es mayor, incluso aunque la incidencia de prematuridad sea menor [17].
¶ Evolución perinatal de los trillizos y otros nacidos múltiples Resulta difícil comparar los embarazos triples con TRA y espontáneos debido a la frecuencia extremadamente escasa de estos últimos (1/10.000 embarazos), y al hecho de que los embarazos triples siguen siendo una complicación grave y casi exclusiva de las TRA. Su incidencia es relativamente escasa en Europa (2% en Francia), pero mayor en Estados Unidos (4-13%), donde parece que el aspecto económico influye en el número de embriones implantados [18]. Los países donde los pacientes pagan la totalidad del tratamiento tienden a implantar más embriones para mejorar la probabilidad de éxito, pese a la mayor frecuencia de complicaciones. La evolución perinatal es muy problemática: la mortalidad perinatal pasa del 18,6‰ (fetos únicos nacidos por FIV) al 81,9‰ (trillizos nacidos por FIV), la prematuridad asciende del 12,2 al 83,9% (del 2,1 al 17,9% antes de las 32 semanas de amenorrea [SA]) y el retraso del crecimiento intrauterino aumenta del 15% al 62,4% [4]. Esta elevada frecuencia de complicaciones, aunque en constante descenso desde los comienzos de las TRA [12], ha hecho que se proponga la reducción de embriones en los embarazos múltiples de rango superior a 2.
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¶ Evolución perinatal tras la reducción de embriones La incidencia real de la práctica de la reducción de embriones es imposible de valorar, pues no se hacen informes sistemáticos. Parece evidente que las complicaciones perinatales y psicosociales de los embarazos cuádruples justifican plenamente la reducción [19]. Con los progresos recientes de la asistencia obstétrica de los embarazos múltiples y de la reanimación neonatal, la reducción de tres a dos embriones resulta más controvertida. No todos los estudios demuestran beneficios obstétricos claros, y las series descritas son demasiado pequeñas para llegar a alguna conclusión sobre las complicaciones pediátricas graves de baja incidencia (prematuridad extrema, mortalidad perinatal) [20]. La prematuridad parece más frecuente en los gemelos nacidos de embarazos triples reducidos que en el conjunto de los embarazos gemelares [21]. Por último, hay que evaluar siempre la relación riesgo/beneficio de la reducción de embriones en función del riesgo de aborto, el contexto obstétrico, y el entorno socioeconómico y psicológico de la pareja. También hay que sopesar las dificultades asociadas a la crianza simultánea de tres niños, a veces sometidos a un meticuloso seguimiento médico, con el trauma, a veces insuperable, de la propia reducción [22].
Malformaciones congénitas y riesgos genéticos El estudio de las malformaciones congénitas asociadas a las TRA y, de forma más específica, a la FIV clásica y a la ICSI, se enfrenta a numerosas dificultades que obligan a una interpretación circunspecta de los resultados: partos tardíos no documentados, políticas muy distintas de interrupción médica el embarazo según los distintos países, definiciones variables de las malformaciones menores y mayores, influencia de la prematuridad en la incidencia de determinadas malformaciones, cambio de centro entre el seguimiento de reproducción asistida, la asistencia obstétrica, el posible diagnóstico prenatal y el seguimiento pediátrico. Además, ningún estudio sobre las consecuencias congénitas de las TRA puede pasar por alto los antecedentes de los padres (enfermedades genéticas, malformaciones, otras enfermedades asociadas o no a la esterilidad), que, sin embargo, faltan casi siempre. El cariotipo de los progenitores no es sistemático, pero debe considerarse en función del tipo de esterilidad (alteraciones del esperma, abortos iterativos). Los datos procedentes de la experimentación animal son contradictorios y poco extrapolables al ser humano en lo que a las malformaciones congénitas se refiere. Se basan, sobre todo, en roedores pequeños y, en conjunto, son tranquilizadores. NIÑOS NACIDOS POR TRA SIN FIV (IIU)
Se dispone de muy pocos datos, pues existen muchos factores de confusión en los embarazos debidos a inseminación o estimulación simple. No obstante, pueden citarse los estudios publicados sobre el seguimiento de niños nacidos tras inseminación artificial con esperma de donante, que no revelan incremento alguno de la frecuencia de malformaciones congénitas [23]. 3
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Los hijos nacidos mediante técnicas de reproducción asistida NIÑOS NACIDOS POR FIV
Pese a la confusión de los datos de experimentación animal y pese a los argumentos teóricos que hacen dudar de la inocuidad del cultivo de embriones in vitro, no existen estudios controlados sobre los niños nacidos por FIV desde 1978. Al principio, casi todos los estudios sobre FIV clásica publicados entre 1985 y 1999 llegaban a la conclusión de que no se producía un aumento significativo del número de malformaciones [3]. Desde 2000, un estudio refiere un riesgo tres veces mayor de ausencia de cierre del tubo neural, atresia esofágica y onfalocele, tras la oportuna corrección de los factores de confusión [24], y en otro, de comparación con ICSI, se presenta una odds ratio de 2 (1,5-2,9) para la existencia de malformaciones mayores a la edad de 1 año, en comparación con la población general [25]. Estos nuevos datos, asociados a otros, aún más recientes, sobre modificación de la huella genómica (cf infra) han hecho resurgir el debate sobre las anomalías congénitas asociadas a la FIV. No obstante, conviene insistir en el hecho de que las tasas de la población general oscilan en torno al 2,5%, y el aumento al doble del riesgo llevaría esta proporción a un 5%, por lo que el 95% serían recién nacidos normales. NIÑOS NACIDOS POR ICSI
Los años 1995-2000 se caracterizaron por la controversia sobre las posibles consecuencias de la ICSI. Se iniciaron estudios prospectivos de seguimiento de estos niños [26], que plantean dos tipos de riesgos teóricos: los asociados a la propia técnica de la ICSI y los asociados a las indicaciones. Los primeros dependerían de las lesiones del ovocito, que podrían ser mecánicas (lesión del citoesqueleto o del huso), químicas (toxicidad citoplásmica o embrionaria) o genéticas (contaminación por ADN exógeno o mitocondrial paterno), causantes de anomalías cromosómicas o genéticas. Los segundos se referirían al descenso de la presión de selección de los espermatozoides no fecundantes in vivo, eventuales portadores de deficiencias genéticas. Se plantea que la posible transmisión de anomalías genéticas viables sea la razón de la esterilidad masculina paterna y que pueda manifestarse en la descendencia con un trastorno más grave: azoospermia y anomalías cromosómicas equilibradas, mucoviscidosis genital pura, etc. Los estudios retrospectivos reflejan una ausencia de aumento de malformaciones mayores [26], o un aumento sólo moderado (odds ratio de 1,8 [1,1-2,9]) de dichas malformaciones en el primer año de vida [27]. Algunos autores describen un mayor riesgo de hipospadias, probablemente relacionado con los factores genéticos paternos. En la actualidad, no se dispone de datos fidedignos sobre las ICSI con obtención quirúrgica del esperma (epididimario o testicular) en las azoospermias de origen obstructivo o no. El problema fundamental es el escaso número de muestras estudiadas. Sólo se dispone de un estudio controlado, realizado en Alemania, en el que se compararon los niños nacidos por ICSI con la población general. En este estudio se encontró un aumento del riesgo relativo de 1,25 (1,1-1,4) de malformaciones cardíacas y urogenitales [26] tras la ICSI. En otro estudio controlado se compararon los niños nacidos por ICSI y por FIV clásica, y en él no se constataron diferencias entre las incidencias de malformaciones mayores [27]. En conjunto, si bien el riesgo de malformaciones y de anomalías cromosómicas parece un poco más alto con la ICSI, cada vez resulta más evidente que su causa no es la microinyección, sino el contexto genético paterno asociado 4
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a la indicación de ICSI. En este momento no hay razones para recomendar el diagnóstico cromosómico prenatal sistemático a las mujeres embarazadas por la ICSI. RIESGOS GENÉTICOS
El desarrollo de las técnicas de biología molecular y el gran interés por la huella genómica han llevado a valorar en fechas muy recientes los riesgos genéticos de la FIV (con o sin ICSI). Los genes de la huella influyen mucho en el desarrollo embrionario y fetal, que podría sufrir las consecuencias de la modificación inducida en la huella por la exposición de los gametos y embriones a las condiciones del cultivo in vitro. Los síndromes de Beckwith-Wiedemann y de Angelman, así como el retinoblastoma se asocian a trastornos de la huella genómica. Entre 2002 y 2003, distintos autores han señalado una mayor incidencia de embarazos por TRA en niños afectados por estos síndromes de Angelman y de Beckwith-Wiedemann [28], y por retinoblastoma [29], pero la extrema rareza de todos ellos dificulta la interpretación de estos datos, sobre todo cuando se trata de achacar la responsabilidad a las TRA o al contexto de la esterilidad. NIÑOS NACIDOS TRAS CRIOCONSERVACIÓN EMBRIONARIA
Un estudio retrospectivo de 1995 demuestra que los niños nacidos por transferencia de embriones congelados tienen una tasa de malformaciones menores y mayores igual a la de los nacidos tras concepción espontánea. Los autores de este estudio investigaron fundamentalmente los embriones procedentes de FIV clásicas [30] . Los resultados de la comparación de los niños nacidos por transferencia de embriones congelados y embriones frescos en el estudio de FIVNAT de 1994 son similares.
Desarrollo psicomotor y salud de los niños El estudio del desarrollo psicomotor también es necesario con el fin de asegurar que las TRA no implican riesgos para los niños nacidos gracias a ellas, excepto las ya mencionadas complicaciones perinatales. A medida que transcurre el tiempo desde la realización de la TRA, el vínculo entre ésta y el niño se ve cada vez más sometido a las perturbaciones del entorno y a los sesgos de interpretación. Las dificultades que ya existían para analizar la evolución perinatal y la incidencia de malformaciones se multiplican a causa de la gran diversidad de factores que influyen en el desarrollo psicomotor de la primera infancia, en el rendimiento escolar y en la salud. El estudio de la evolución psicológica de las personas nacidas mediante TRA se enfrenta a los mismos obstáculos, amplificados por la diversidad de las variables. Sólo mediante estudios controlados será posible hacer una interpretación fiable, pese a la dificultad que entraña la continuidad del seguimiento de las parejas tratadas. NIÑOS NACIDOS POR FIV
Se dispone de una docena de informes sobre los resultados de las pruebas de desarrollo psicomotor practicadas a niños concebidos por FIV y de forma natural, pero casi todos reflejan un número considerable de casos perdidos durante el seguimiento (20-35%) y grandes dificultades para eliminar los factores de confusión (edad de los padres, factores
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Los hijos nacidos mediante técnicas de reproducción asistida
socioeconómicos y culturales, número de hermanos mayores y menores, contexto perinatal) [ 3 ] . Los períodos de seguimiento varían de 1 a 10 años. En la actualidad se están investigando nuevas cohortes, en especial la evolución escolar de los niños nacidos antes de 1985, que ya son mayores. También se han publicado algunos estudios sobre la evolución psicológica, que no refieren una incidencia especial de problemas patológicos, pero que sí revelan las peculiaridades de la relación padres-hijo cuando el deseo de tener un hijo tardó mucho tiempo en cumplirse [31]. Algunos autores describen la incidencia comparada de casos de cáncer en poblaciones de niños nacidos por FIV y de embarazos espontáneos, sin diferencias entre ellos [32]. En cuanto a los estudios de seguimiento a largo plazo, destacan los del desarrollo de la pubertad y genital de los nacidos tras estimulación ovárica, quizá sometidos a un medio ambiente hormonal poco común durante las primeras etapas de la organogénesis. Como es lógico, el estudio de la fecundidad de la generación surgida de las TRA sería todavía prematuro, aunque ya existan niños nacidos de padres concebidos mediante FIV. NIÑOS NACIDOS POR ICSI
Con la ICSI, los problemas son similares, aunque estas parejas y sus hijos sean objeto de seguimientos más detallados que con la FIV clásica. Algunos estudios publicados desde 1998 muestran, en general, grados de desarrollo psicomotor semejantes con ICSI y con FIV, en comparación con los niños nacidos de embarazos naturales [33]. NIÑOS NACIDOS TRAS CRIOCONSERVACIÓN DE LOS EMBRIONES
Algunos estudios se refieren al seguimiento a largo plazo de los niños nacidos por transferencia de embriones congelados, y en ellos no se describen anomalías del desarrollo pondoestatural o psicomotor, ni del rendimiento escolar. Sólo hay un estudio de comparación entre los niños nacidos de embriones congelados y de embarazos naturales, sin diferencias en cuanto al crecimiento, la incidencia de enfermedades crónicas, las minusvalías menores y la adquisición de habilidades [34]. Conviene observar que en un trabajo de experimentación animal se constató que los ratones nacidos tras crioconservación de los embriones presentaban, al llegar a la edad adulta, pesos superiores y menores capacidades de aprendizaje. Estos resultados no se han confirmado nunca en el ser humano, pero falta experiencia al respecto, puesto que la congelación de los embriones supernumerarios sólo se practica desde 1985.
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Conclusión Ya han nacido más de un millón de niños por TRA y la incidencia de estos nacimientos aumenta cada año, a medida que las técnicas se hacen más sencillas y accesibles. El 1-3% de los niños nacidos en el mundo occidental procede de las TRA. Las importantes cuestiones asociadas a los riesgos a los que están expuestos al venir al mundo pese a la esterilidad de sus padres, no deben hacer olvidar que estos niños son normales en la inmensa mayoría de los casos, lo que constituye, de hecho, el éxito de estas técnicas. El riesgo más grave es el de embarazo múltiple, asociado a la transferencia de varios embriones, que sólo se justifica por la mediocridad de las tasas de implantación por embrión. Estos embarazos constituyen todavía el 25% del total y casi todos ellos son gemelares. La evolución perinatal de los niños nacidos por TRA depende en gran medida de esta tasa tan elevada, mientras que los nacidos únicos con o sin estas técnicas tienen una evolución muy semejante cuando los contextos familiares son comparables. Las dificultades asociadas a la valoración de las consecuencias psicológicas de la reducción de embriones y los problemas éticos que plantea, hacen de ella un método poco adecuado para prevenir los embarazos múltiples de alto rango, aunque la evolución perinatal tras la reducción sea satisfactoria en la mayor parte de los casos. Los demás riesgos son los de malformaciones congénitas, que parecen algo mayores con la FIV y con la ICSI, y los de anomalías cromosómicas con la ICSI. No resulta claro que sea la propia técnica la causante, sino más bien el contexto genético de los padres, o incluso la propia esterilidad. Por último, el desarrollo posterior (psicomotor, pondoestatural, de rendimiento escolar y del estado de salud) de los niños nacidos por TRA no parece diferente del de los concebidos de forma natural, pero el número de estudios al respecto es todavía limitado y ni siquiera existen en el caso de la ICSI. Aún no se ha organizado un seguimiento a largo plazo de estos niños, pues los estudios sufren numerosas pérdidas de casos, de ausencia de evaluación normalizada y de poblaciones escasas. Sigue planteándose la pregunta ética sobre la legitimidad de etiquetar a estos niños de las TRA como población de estudio, tanto con respecto a los padres (algunos prefieren mantener el procedimiento en secreto) como a los propios niños (¿está bien hacer que se sientan distintos?). Los registros pueden servir de ayuda para el estudio de enfermedades específicas, sin necesidad de seguimiento. La espera de un hijo implica riesgos que cada pareja procreadora asume de un modo más o menos consciente. Que las TRA incrementen este riesgo puede ser aceptable si se tienen los medios para valorarlo, si se contribuye a su disminución cuando sea posible y si las parejas reciben una información clara. La organización del seguimiento de los niños nacidos por TRA, la prevención de los embarazos múltiples y, en ocasiones, la renuncia a ciertos riesgos genéticos para el niño, son los envites de esta modalidad de asistencia médica.
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