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Niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique des inhibiteurs de tyrosine-kinase dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques
Thérapie 2010 Mai-Juin; 65 (3): 213–218 DOI: 10.2515/therapie/2010017
S UIVI THÉRAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE
c 2010 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique des inhibiteurs de tyrosinekinase dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques Stéphane Bouchet1 , Bernard Royer2 , Chantal Le Guellec3 et Karine Titier1 pour le groupe Suivi Thérapeutique Pharmacologique de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique4 1 CHU Pellegrin, Université de Bordeaux, France 2 Laboratoire de Pharmacologie Clinique, CHU Jean Minjoz & Inserm UMR 645, Besançon, France 3 Université François Rabelais de Tours ; CHRU de Tours, France 4 http://www.pharmacol-fr.org/index.php/suivi-therapeutique-pharmaco Texte reçu le 5 janvier 2010 ; accepté le 3 mars 2010
Mots clés : imatinib ; suivi thérapeutique pharmacologique ; inhibiteur de tyrosinekinase ; relation pharmacocinétique/ pharmacodynamie ; niveau de preuve
Résumé – Durant la dernière décennie, l’imatinib s’est imposé comme traitement de référence de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC). Dans ce cadre, le suivi thérapeutique pharmacologique (STP), déjà peu répandu dans la pratique oncologique, n’apparaissait alors pas nécessaire. Pourtant, l’absence de réponse chez certains patients et le profil métabolique de l’imatinib (impliquant le CYP3A4) suggéraient l’existence d’une grande variabilité inter-individuelle. Depuis quelques années, des études portant sur la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie ont confirmé cette variabilité et mis en évidence une relation entre les concentrations résiduelles d’imatinib et la réponse clinique. Un seuil d’efficacité voisin de 1000 ng/mL semble être corrélé avec une meilleure réponse cytogénétique et moléculaire. Dès lors, le STP se révèle être une aide pour suivre l’observance, comprendre l’absence de réponse et gérer les interactions médicamenteuses. Cependant, la preuve de son utilité nécessite des études complémentaires prospectives qui sont en cours. À l’issue de notre analyse, le niveau de preuve du STP de l’imatinib dans les LMC peut être évalué entre « recommandé » et « éventuellement utile ».
Keywords: imatinib; therapeutic drug monitoring; tyrosinekinase inhibitor; pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationship; level of evidence
Abstract – Therapeutic Drug Monitoring of Tyrosine-Kinase Inhibitors in the Treatment of Chronic Myelogenous Leukaemia: Interests and Limits. During the last decade, imatinib was current gold standard treatment of chronic myelogenous leukemia (CML), showing a great effectiveness. Thus, the Therapeutic Drug Monitoring (TDM), rarely applied in clinical oncology practice, did not appear necessary at the moment. However, the absence of response among patients and the metabolic profile of imatinib (involving the CYP3A4) suggested the existence of a great interindividual variability. During the last 4 years, studies about the pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship have confirmed this variability and highlighted a relation between the trough concentrations of imatinib and the clinical response. An effectiveness threshold, close to 1000 ng/mL, seems to be correlated with better cytogenetic and molecular responses. Consequently, TDM could assist in investigation of the observance, the absence of response, the drug-drug interactions, but the proof of its utility requires complementary studies. In conclusion, the level of proof of imatinib TDM in LMC varies between levels “recommended” and “potentially useful”.
1. Introduction Les inhibiteurs de tyrosine-kinase (ITK) sont des molécules de faible masse moléculaire, se fixant de manière compétitive au niveau du site de fixation de l’ATP du domaine catalytique des
tyrosine-kinases. Dans leur grande majorité, les ITK sont administrés par voie orale, montrent un profil de toxicité favorable, et peuvent être associés avec d’autres agents de chimiothérapie, et parfois entre eux. Il existe actuellement plusieurs molécules sur le marché, utilisées dans différentes pathologies malignes :
Article publié par EDP Sciences
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l’imatinib (Glivec), le nilotinib (Tasigna ), le dasatinib (Sprycel), le lapatinib (Tyverb), le sunitinib (Sutent), l’erlotinib (Tarceva) et le sorafenib (Nexavar). Les ITK sont une classe en pleine expansion puisque de nombreuses autres molécules sont actuellement en cours de développement. Compte tenu de leur profil métabolique et de leur voie d’administration, il a été supposé que les concentrations plasmatiques pouvaient largement varier d’un individu à l’autre ce qui pouvait aboutir à une inefficacité thérapeutique. C’est pourquoi ces molécules sont de bonnes candidates au suivi thérapeutique pharmacologique. Il n’existe cependant que très peu d’études sur ce sujet et, hormis deux études exposition-toxicité sur l’erlotinib, [1,2] seul l’imatinib bénéficie de données suffisantes pour tenter d’élaborer des propositions. L’imatinib est utilisé dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques (LMC) à la posologie initiale de 400 mg/j. L’imatinib se lie à la protéine BCR-ABL, protéine-kinase présente dans les LMC et responsable de la prolifération cellulaire. D’autres indications sont actuellement proposées, comme les « Gastro-Intestinal Stromal Tumors » (GIST) et les dermatofibrosarcomes de Darrier et Ferrand. Après administration orale, l’imatinib est bien absorbé avec une biodisponibilité de 98 %. [3] L’imatinib est très fortement lié aux protéines plasmatiques (95 %) essentiellement à l’albumine et à l’α1- glycoprotéine acide (AGP). Son métabolisme est en partie sous la dépendance du cytochrome 3A4 et de façon moindre des CYP1A2, 2D6, 2C9 et 2C19. Son principal métabolite est le N-déméthyl-imatinib qui est pharmacologiquement actif (AUC = 16 % de celle de l’imatinib). Son excrétion est principalement biliaire. Sa demi-vie d’élimination est de 18 h et celle du métabolite de 40 h. L’objectif du traitement est d’obtenir une disparition des cellules avec chromosome de Philadelphie (réponse cytogénétique complète ou RCC) et une diminution du gène BCR-ABL (réponse moléculaire majeure ou RMM) spécifiques de la LMC. L’imatinib permet une augmentation significative de la survie des patients. Malgré son efficacité, des réponses sous – optimales voire des échecs thérapeutiques sont observés chez certains patients. Ainsi, le taux de résistance au traitement est de 11 % sur un suivi de 60 mois (Étude IRIS). [4] Ces échecs peuvent être expliqués par différents facteurs : des facteurs pharmacodynamiques (présence de mutations BCR-ABL), les caractéristiques cliniques du patient (le degré de la maladie, le facteur de gravité mesuré par le Sokal score) et des facteurs pharmacocinétiques. Dans ce contexte, nous avons analysé les données publiées afin de préciser l’intérêt d’un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) de l’imatinib dans la LMC. c 2010 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Bouchet et al.
2. Relations exposition - effets 2.1. Relation concentrations - efficacité Plusieurs études ont décrit une relation entre les concentrations plasmatiques résiduelles d’imatinib (c’est-à-dire juste avant la prise suivante, en général 24 h ± 3 après la dernière prise) et la réponse clinique. Dans l’étude française de Picard et al., [5] portant sur 68 patients évaluables traités par imatinib en monothérapie à la dose de 400 ou 600 mg/j depuis au moins 1 an, les auteurs ont montré que les concentrations plasmatiques résiduelles d’imatinib étaient significativement plus élevées chez les patients ayant une réponse cytogénétique complète (RCC, définie par la disparition totale du chromosome Phi) et une réponse moléculaire majeure (RMM, définie par une baisse de 3 log du taux de transcrits). Les dosages étaient effectués par « High Performance Liquide Chromatography/Tandem Mass Spectrometry (HPLC-MS/MS) » ; la comparaison des groupes a été faite par un test de Student. Larson et al., [6] (étude IRIS) ont également étudié les relations exposition-réponse et exposition-toxicité chez 351 patients traités en phase chronique de LMC. Les auteurs ont observé que les patients ayant une réponse cytogénétique complète et une réponse moléculaire majeure après 1 mois de traitement avaient des concentrations plasmatiques résiduelles d’imatinib supérieures à celles des patients ne présentant pas de réponse cytogénétique ou moléculaire. Les dosages étaient effectués par HPLC-MS/MS. Les concentrations résiduelles ont été réparties en 3 catégories selon leur appartenance aux divers quartiles de la distribution observée. Les réponses cytogénétiques et moléculaires ont été évaluées sur la période de suivi de 5 ans par la méthode de Kaplan-Meier et les différences selon les strates pharmacocinétiques (1er quartile, 2e et 3e quartiles, 4e quartile) ont été comparées par le test du Logrank. Les résultats montrent que les RCC étaient significativement moindres chez les patients appartenant au premier quartile (56 % à 1 an pour Q1 versus 71 % pour Q2-Q4, p = 0,005), de même que les RMM chez les patients déjà en RCC (55 % à 1 an pour Q1 versus 73 % pour Q2-Q4, p = 0,008). Le seuil de concentrations efficaces de l’imatinib n’est pas encore clairement défini. D’après l’étude de Picard et al., une concentration plasmatique résiduelle d’imatinib supérieure à 1000 ng/mL (analyse ROC) est associée de façon significative à une réponse moléculaire majeure avec une sensibilité de 77 % et une spécificité de 71 %. De même, dans l’étude IRIS, la concentration plasmatique résiduelle moyenne chez les patients ayant une réponse cytogénétique est de 1009 ± 544 ng/mL, alors qu’elle est de 812 ± 409 ng/mL chez les non répondeurs. [7] En analyse multivariée, ces auteurs montrent que la Cmin est un facteur prédictif indépendant de la réponse cytogénétique, venant en complément du score Sokal. Thérapie 2010 Mai-Juin; 65 (3)
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Dans l’étude clinique de phase III TOPS [8] (n = 476), les patients traités pour une LMC de novo, ont été également stratifiés selon la Cmin d’imatinib à 1 mois. Les patients dans les trois quartiles les plus élevés (Cmin > 1165 ng/mL) ont atteint une RMM plus rapidement que les patients du plus bas quartile (Cmin < 1165 ng/mL) [38 % versus 12 % à 6 mois et 65 % versus 42 % à 1 an, p = 0,0149]. Les concentrations résiduelles des quartiles étaient plus élevés que dans l’étude IRIS, car les deux-tiers des patients de l’étude TOPS ont été randomisés avec de l’imatinib à 800 mg/jour plutôt qu’à la dose standard de 400 mg/jour. Une étude canadienne contradictoire sur 78 patients [9] n’a montré aucun lien entre concentrations plasmatiques et réponse. Cependant, les critères très stricts de sélection des patients ont exclu des patients ayant potentiellement de faibles concentrations et ainsi induit un biais dans l’analyse de ce type de données. Les 3 premiers travaux suggèrent néanmoins que le maintien des concentrations résiduelles d’imatinib au-dessus de 1000 ng/mL est un facteur important pour obtenir une réponse cytogénétique et moléculaire. Cependant, ce seuil exige une validation supplémentaire dans un essai clinique prospectif, et il reste possible que différents seuils existent pour différents niveaux de réponse (RCC/RMM/Réponse Moléculaire Complète). [10,11] Toutefois, le rôle de facteurs comme la variabilité intraindividuelle et les interactions n’ont pas été complètement explorés. De même, l’intérêt d’un ajustement de dose n’a pas été étudié dans le cadre d’études prospectives et seuls quelques case-reports visant à montrer l’intérêt du STP ont été publiés. [12] 2.2. Relation concentration - toxicité La stratégie d’analyse en quartiles proposée par Larson et al. a permis de montrer que l’incidence des effets indésirables à 1 mois de traitement ne différait pas selon la strate pharmacocinétique. Cependant, la toxicité observée au cours des 3 premiers mois, les myalgies, la rétention hydro-sodée, les nausées, les rashs et l’anémie semblaient plus fréquents dans le quartile supérieur (pas d’analyse statistique). Widmer et al. [13] ont récemment démontré une corrélation statistiquement significative entre les concentrations libres d’imatinib et la toxicité, plus importante cependant dans les GIST que dans les LMC. Il est donc probable qu’il existe une relation entre certains types d’effets indésirables et les concentrations plasmatiques, mais que d’autres ne soient pas concentration-dépendants. L’intérêt de la mesure des concentrations plasmatiques d’imatinib pour suivre la toxicité reste à préciser.
3. Les études avec concentrations contrôlées Aucune étude concentration-contrôlée n’a été publiée dans la littérature à ce jour. c 2010 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
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4. Études pharmaco-économiques Aucune étude pharmaco-économique n’a été publiée dans la littérature à ce jour.
5. Facteurs de variabilité des paramètres pharmacocinétiques de l’imatinib 5.1. Variabilité intrinsèque L’imatinib présente une variabilité pharmacocinétique interindividuelle importante. [14–16] Dans les deux études principales, les concentrations à l’équilibre variaient de 181 à 2947 ng/mL (Picard et al. pour des doses variant de 400 à 600 mg) [16] et de 153 à 3910 ng/mL (Larson et al. avec une dose fixe de 400 mg). [14] La variabilité des concentrations plasmatiques résiduelles chez des patients traités par une même dose d’imatinib est ainsi de l’ordre de 40 à 60 %. La variabilité intra-individuelle semble au contraire beaucoup plus faible. [17] 5.2. Facteurs de variabilité L’imatinib est métabolisé par les cytochromes P450, notamment le CYP3A4, et de nombreuses interactions médicamenteuses sont susceptibles de survenir avec cette molécule. [18] Des cas de diminution des concentrations ont effectivement été décrits avec la rifampicine, [19] des antiépileptiques [20] et le millepertuis. [21,22] Différentes études pharmacocinétiques de population ont été publiées [23–25] montrant l’influence de la concentration d’alpha-1 glycoprotéine acide, du poids corporel et de l’albuminémie sur les paramètres pharmacocinétiques de l’imatinib. D’autres études ont montré que l’imatinib interagit avec la glycoprotéine P (ou MDR1, multidrug resistance protein) et la protéine MXR (multixenobiotic resistance protein, ou breastcancer resistance protein, BCRP). Une augmentation de l’expression de ces 2 protéines d’efflux diminue les concentrations intracellulaires d’imatinib [26–30] et son effet antiprolifératif. De plus, une étude récente menée chez 90 patients traités pour une LMC, a montré qu’un polymorphisme commun dans le gène codant pour MDR1 pouvait affecter les concentrations plasmatiques de l’imatinib et la réponse clinique. [31] Une autre étude menée sur les protéines d’influx montre que le taux d’ARNm de hOCT1 (human organic cation transporter) est significativement plus faible chez les patients non répondeurs sur le plan cytogénétique. [32,33] 5.3. Concentrations résiduelles et concentrations « hors délais » La plupart des études précitées ont été réalisées en utilisant comme index d’exposition la concentration résiduelle, à savoir un Thérapie 2010 Mai-Juin; 65 (3)
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Bouchet et al.
prélèvement juste avant la prise suivante : ceci représente des délais de 24 heures ± 3 si l’imatinib est administré une fois/jour ou de 12 h ± 2 en cas de 2 prises/jour. Cependant, cette restriction horaire pour effectuer un prélèvement correct n’est pas toujours compatible avec les horaires de consultation. Wang et al. [34] ont développé, à partir de cinétiques complètes réalisées dans l’étude de phase III IRIS, un algorithme permettant d’utiliser et d’interpréter des prélèvement réalisés en dehors de ces délais, avec une bonne précision pour des prélèvements effectués dans une fourchette de ± 6 h par rapport à la véritable concentration résiduelle. L’utilisation de cet algorithme, valable pour des patients avec des paramètres pharmacocinétiques parfois très différents, permet donc d’élargir la fenêtre de temps pour effectuer un prélèvement « correct », rendant ainsi le STP plus aisé à mettre en place, pour peu que les horaires de prise et de prélèvement soient correctement renseignés.
6. Autres moyens de suivre la réponse
ne sont pas clairement établies à ce jour, la coexistence d’un effet secondaire important inhabituel et d’une concentration résiduelle très supérieure au seuil de 1000 ng/mL peut inciter à diminuer la posologie pour revenir dans une zone de concentration plus habituelle. – Suspicion d’interaction médicamenteuse. – Suspicion de mauvaise observance. – Circonstances particulières pouvant modifier l’absorption de l’imatinib. De plus, le dosage systématique au premier mois (comme dans l’analyse de Larson) est actuellement très débattu mais est en passe de devenir une des propositions pour la mise en oeuvre du suivi thérapeutique de l’imatinib. Classement : selon la définition du groupe STP de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique et parmi les niveaux de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique (indispensable, fortement recommandé, recommandé, éventuellement utile, restant à évaluer), [36] celui des inhibiteurs de tyrosine-kinase est considéré comme « recommandé » et « éventuellement utile ».
La réponse au traitement est suivie par des critères biologiques : absence de cellules avec chromosome de Philadelphie à 6 mois et disparition d’au moins 3 log du gène BCR-ABL à 1 an. Le suivi thérapeutique précoce (à 1 mois) pourrait permettre d’anticiper la réponse et de mettre en œuvre des mesures correctives le cas échéant, par exemple, un conseil d’observance ou la gestion des interactions médicamenteuses.
7. Synthèse En résumé, 3 études montrent une relation entre les concentrations plasmatiques résiduelles d’imatinib et la réponse, dans les LMC, avec un seuil d’efficacité proche de 1000 ng/mL. L’impact clinique d’un ajustement de dose reste à étudier par des études concentrations – contrôlées. Ainsi, malgré le peu de publications et l’absence d’études prospectives, il semble tout de même raisonnable de considérer que la mesure des concentrations plasmatiques peut être une aide au clinicien dans la prise en charge des patients traités par de l’imatinib dans le cadre d’une LMC. [35] La mesure de ses concentrations plasmatiques résiduelles peut ainsi être proposée dans les situations suivantes : – Réponse sous-optimale ou échec thérapeutique : la concentration plasmatique est une aide pour le clinicien dans son choix d’augmenter la dose ou de changer d’ITK (en complément de la recherche de mutation du gène BCR-ABL). – Effet secondaire important inhabituel : la concentration plasmatique peut être une aide pour le clinicien dans son choix de diminuer la dose. Même si les relations exposition-toxicité c 2010 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
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Références
Liste des abréviations utilisées AAG : α1-acid glycoprotein ADN : acide désoxyribonucléique Anti HER1 : anti EGFR1 : anti epidermal growth factor receptor type 1 AMM : autorisation de mise sur le marché AMPA : α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoazol-4-propionate ASC : aire sous la courbe ASAT : Aspartate Amino Transferase ALAT : Alanine Amino Transferase AUC : aera under curve C/D : rapport entre la concentration sérique résiduelle et la dose quotidienne d’un médicament CL : clairance CL/F : clairance orale CLR : clairance rénale CLHP : chromatographie liquide haute performance Cmax : concentration plasmatique maximale Cmin : concentration plasmatique minimale CMV : cytomégalovirus Css : concentration à l’équilibre CYP : cytochrome P450 DAMPA : acide 4-amino-4-deoxy-N-méthylptéroïque DFG : débit de filtration glomérulaire DPD : dihydropyrimidine déshydrogénase EDTA : acide éthylène diamine tétra acétique EMIT : enzyme multiplied immunoassay test FPIA : fluorescence polarization immunoassay GABA : acide gamma-aminobutyrique GC/MS : gas chromatography mass spectrometry GFR : glomerular filtration rate GVHD : réaction du greffon contre l’hôte h : heure HPLC : high performance liquid chromatography IH : insuffisance hépatique J : jour Km : constante de Michaelis L : litre LC/MS/MS : liquid chromatography tandem spectrometry LCR : liquide céphalo-rachidien MS : mass spectrometry MHD : mono-hydroxylated derivative MPA : acide mycophénolique MMF : mycophénolate mofétil MTX : méthotrexate MTX-HD : méthotrexate haute dose NMDA : N méthyl D aspartate Pgp : P-glycoprotein Pgp (ABCB1) : P-glycoprotein ABCB1 SAA : spectrométire d’absorption atomique SD : standard deviation STP : suivi thérapeutique pharmacologique T1/2 : temps de demi-vie TDM : therapeutic drug monitoring Tmax : temps auquel est obtenue la concentration plasmatique maximale UDP : glycuronyltransférase UGT : UDP-glycuronyltransférase UV : ultraviolet Vd : volume de distribution Vmax : vitesse initiale maximale
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Correspondance et offprints : Stéphane Bouchet, Laboratoire de Pharmacologie Clinique et Toxicologie, 2e étage Tripode, CHU Pellegrin, 1 place Amélie Raba Léon, 33076 Bordeaux Cedex, France. E-mail : [email protected]
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Niveau de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique des inhibiteurs de tyrosinekinase dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques Stéphane Bouchet1 , Bernard Royer2 , Chantal Le Guellec3 et Karine Titier1 pour le groupe Suivi Thérapeutique Pharmacologique de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique4 1 CHU Pellegrin, Université de Bordeaux, France 2 Laboratoire de Pharmacologie Clinique, CHU Jean Minjoz & Inserm UMR 645, Besançon, France 3 Université François Rabelais de Tours ; CHRU de Tours, France 4 http://www.pharmacol-fr.org/index.php/suivi-therapeutique-pharmaco Texte reçu le 5 janvier 2010 ; accepté le 3 mars 2010
Mots clés : imatinib ; suivi thérapeutique pharmacologique ; inhibiteur de tyrosinekinase ; relation pharmacocinétique/ pharmacodynamie ; niveau de preuve
Résumé – Durant la dernière décennie, l’imatinib s’est imposé comme traitement de référence de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC). Dans ce cadre, le suivi thérapeutique pharmacologique (STP), déjà peu répandu dans la pratique oncologique, n’apparaissait alors pas nécessaire. Pourtant, l’absence de réponse chez certains patients et le profil métabolique de l’imatinib (impliquant le CYP3A4) suggéraient l’existence d’une grande variabilité inter-individuelle. Depuis quelques années, des études portant sur la relation pharmacocinétique/pharmacodynamie ont confirmé cette variabilité et mis en évidence une relation entre les concentrations résiduelles d’imatinib et la réponse clinique. Un seuil d’efficacité voisin de 1000 ng/mL semble être corrélé avec une meilleure réponse cytogénétique et moléculaire. Dès lors, le STP se révèle être une aide pour suivre l’observance, comprendre l’absence de réponse et gérer les interactions médicamenteuses. Cependant, la preuve de son utilité nécessite des études complémentaires prospectives qui sont en cours. À l’issue de notre analyse, le niveau de preuve du STP de l’imatinib dans les LMC peut être évalué entre « recommandé » et « éventuellement utile ».
Keywords: imatinib; therapeutic drug monitoring; tyrosinekinase inhibitor; pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationship; level of evidence
Abstract – Therapeutic Drug Monitoring of Tyrosine-Kinase Inhibitors in the Treatment of Chronic Myelogenous Leukaemia: Interests and Limits. During the last decade, imatinib was current gold standard treatment of chronic myelogenous leukemia (CML), showing a great effectiveness. Thus, the Therapeutic Drug Monitoring (TDM), rarely applied in clinical oncology practice, did not appear necessary at the moment. However, the absence of response among patients and the metabolic profile of imatinib (involving the CYP3A4) suggested the existence of a great interindividual variability. During the last 4 years, studies about the pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship have confirmed this variability and highlighted a relation between the trough concentrations of imatinib and the clinical response. An effectiveness threshold, close to 1000 ng/mL, seems to be correlated with better cytogenetic and molecular responses. Consequently, TDM could assist in investigation of the observance, the absence of response, the drug-drug interactions, but the proof of its utility requires complementary studies. In conclusion, the level of proof of imatinib TDM in LMC varies between levels “recommended” and “potentially useful”.
1. Introduction Les inhibiteurs de tyrosine-kinase (ITK) sont des molécules de faible masse moléculaire, se fixant de manière compétitive au niveau du site de fixation de l’ATP du domaine catalytique des
tyrosine-kinases. Dans leur grande majorité, les ITK sont administrés par voie orale, montrent un profil de toxicité favorable, et peuvent être associés avec d’autres agents de chimiothérapie, et parfois entre eux. Il existe actuellement plusieurs molécules sur le marché, utilisées dans différentes pathologies malignes :
Article publié par EDP Sciences
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l’imatinib (Glivec), le nilotinib (Tasigna ), le dasatinib (Sprycel), le lapatinib (Tyverb), le sunitinib (Sutent), l’erlotinib (Tarceva) et le sorafenib (Nexavar). Les ITK sont une classe en pleine expansion puisque de nombreuses autres molécules sont actuellement en cours de développement. Compte tenu de leur profil métabolique et de leur voie d’administration, il a été supposé que les concentrations plasmatiques pouvaient largement varier d’un individu à l’autre ce qui pouvait aboutir à une inefficacité thérapeutique. C’est pourquoi ces molécules sont de bonnes candidates au suivi thérapeutique pharmacologique. Il n’existe cependant que très peu d’études sur ce sujet et, hormis deux études exposition-toxicité sur l’erlotinib, [1,2] seul l’imatinib bénéficie de données suffisantes pour tenter d’élaborer des propositions. L’imatinib est utilisé dans le traitement des leucémies myéloïdes chroniques (LMC) à la posologie initiale de 400 mg/j. L’imatinib se lie à la protéine BCR-ABL, protéine-kinase présente dans les LMC et responsable de la prolifération cellulaire. D’autres indications sont actuellement proposées, comme les « Gastro-Intestinal Stromal Tumors » (GIST) et les dermatofibrosarcomes de Darrier et Ferrand. Après administration orale, l’imatinib est bien absorbé avec une biodisponibilité de 98 %. [3] L’imatinib est très fortement lié aux protéines plasmatiques (95 %) essentiellement à l’albumine et à l’α1- glycoprotéine acide (AGP). Son métabolisme est en partie sous la dépendance du cytochrome 3A4 et de façon moindre des CYP1A2, 2D6, 2C9 et 2C19. Son principal métabolite est le N-déméthyl-imatinib qui est pharmacologiquement actif (AUC = 16 % de celle de l’imatinib). Son excrétion est principalement biliaire. Sa demi-vie d’élimination est de 18 h et celle du métabolite de 40 h. L’objectif du traitement est d’obtenir une disparition des cellules avec chromosome de Philadelphie (réponse cytogénétique complète ou RCC) et une diminution du gène BCR-ABL (réponse moléculaire majeure ou RMM) spécifiques de la LMC. L’imatinib permet une augmentation significative de la survie des patients. Malgré son efficacité, des réponses sous – optimales voire des échecs thérapeutiques sont observés chez certains patients. Ainsi, le taux de résistance au traitement est de 11 % sur un suivi de 60 mois (Étude IRIS). [4] Ces échecs peuvent être expliqués par différents facteurs : des facteurs pharmacodynamiques (présence de mutations BCR-ABL), les caractéristiques cliniques du patient (le degré de la maladie, le facteur de gravité mesuré par le Sokal score) et des facteurs pharmacocinétiques. Dans ce contexte, nous avons analysé les données publiées afin de préciser l’intérêt d’un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) de l’imatinib dans la LMC. c 2010 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Bouchet et al.
2. Relations exposition - effets 2.1. Relation concentrations - efficacité Plusieurs études ont décrit une relation entre les concentrations plasmatiques résiduelles d’imatinib (c’est-à-dire juste avant la prise suivante, en général 24 h ± 3 après la dernière prise) et la réponse clinique. Dans l’étude française de Picard et al., [5] portant sur 68 patients évaluables traités par imatinib en monothérapie à la dose de 400 ou 600 mg/j depuis au moins 1 an, les auteurs ont montré que les concentrations plasmatiques résiduelles d’imatinib étaient significativement plus élevées chez les patients ayant une réponse cytogénétique complète (RCC, définie par la disparition totale du chromosome Phi) et une réponse moléculaire majeure (RMM, définie par une baisse de 3 log du taux de transcrits). Les dosages étaient effectués par « High Performance Liquide Chromatography/Tandem Mass Spectrometry (HPLC-MS/MS) » ; la comparaison des groupes a été faite par un test de Student. Larson et al., [6] (étude IRIS) ont également étudié les relations exposition-réponse et exposition-toxicité chez 351 patients traités en phase chronique de LMC. Les auteurs ont observé que les patients ayant une réponse cytogénétique complète et une réponse moléculaire majeure après 1 mois de traitement avaient des concentrations plasmatiques résiduelles d’imatinib supérieures à celles des patients ne présentant pas de réponse cytogénétique ou moléculaire. Les dosages étaient effectués par HPLC-MS/MS. Les concentrations résiduelles ont été réparties en 3 catégories selon leur appartenance aux divers quartiles de la distribution observée. Les réponses cytogénétiques et moléculaires ont été évaluées sur la période de suivi de 5 ans par la méthode de Kaplan-Meier et les différences selon les strates pharmacocinétiques (1er quartile, 2e et 3e quartiles, 4e quartile) ont été comparées par le test du Logrank. Les résultats montrent que les RCC étaient significativement moindres chez les patients appartenant au premier quartile (56 % à 1 an pour Q1 versus 71 % pour Q2-Q4, p = 0,005), de même que les RMM chez les patients déjà en RCC (55 % à 1 an pour Q1 versus 73 % pour Q2-Q4, p = 0,008). Le seuil de concentrations efficaces de l’imatinib n’est pas encore clairement défini. D’après l’étude de Picard et al., une concentration plasmatique résiduelle d’imatinib supérieure à 1000 ng/mL (analyse ROC) est associée de façon significative à une réponse moléculaire majeure avec une sensibilité de 77 % et une spécificité de 71 %. De même, dans l’étude IRIS, la concentration plasmatique résiduelle moyenne chez les patients ayant une réponse cytogénétique est de 1009 ± 544 ng/mL, alors qu’elle est de 812 ± 409 ng/mL chez les non répondeurs. [7] En analyse multivariée, ces auteurs montrent que la Cmin est un facteur prédictif indépendant de la réponse cytogénétique, venant en complément du score Sokal. Thérapie 2010 Mai-Juin; 65 (3)
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Dans l’étude clinique de phase III TOPS [8] (n = 476), les patients traités pour une LMC de novo, ont été également stratifiés selon la Cmin d’imatinib à 1 mois. Les patients dans les trois quartiles les plus élevés (Cmin > 1165 ng/mL) ont atteint une RMM plus rapidement que les patients du plus bas quartile (Cmin < 1165 ng/mL) [38 % versus 12 % à 6 mois et 65 % versus 42 % à 1 an, p = 0,0149]. Les concentrations résiduelles des quartiles étaient plus élevés que dans l’étude IRIS, car les deux-tiers des patients de l’étude TOPS ont été randomisés avec de l’imatinib à 800 mg/jour plutôt qu’à la dose standard de 400 mg/jour. Une étude canadienne contradictoire sur 78 patients [9] n’a montré aucun lien entre concentrations plasmatiques et réponse. Cependant, les critères très stricts de sélection des patients ont exclu des patients ayant potentiellement de faibles concentrations et ainsi induit un biais dans l’analyse de ce type de données. Les 3 premiers travaux suggèrent néanmoins que le maintien des concentrations résiduelles d’imatinib au-dessus de 1000 ng/mL est un facteur important pour obtenir une réponse cytogénétique et moléculaire. Cependant, ce seuil exige une validation supplémentaire dans un essai clinique prospectif, et il reste possible que différents seuils existent pour différents niveaux de réponse (RCC/RMM/Réponse Moléculaire Complète). [10,11] Toutefois, le rôle de facteurs comme la variabilité intraindividuelle et les interactions n’ont pas été complètement explorés. De même, l’intérêt d’un ajustement de dose n’a pas été étudié dans le cadre d’études prospectives et seuls quelques case-reports visant à montrer l’intérêt du STP ont été publiés. [12] 2.2. Relation concentration - toxicité La stratégie d’analyse en quartiles proposée par Larson et al. a permis de montrer que l’incidence des effets indésirables à 1 mois de traitement ne différait pas selon la strate pharmacocinétique. Cependant, la toxicité observée au cours des 3 premiers mois, les myalgies, la rétention hydro-sodée, les nausées, les rashs et l’anémie semblaient plus fréquents dans le quartile supérieur (pas d’analyse statistique). Widmer et al. [13] ont récemment démontré une corrélation statistiquement significative entre les concentrations libres d’imatinib et la toxicité, plus importante cependant dans les GIST que dans les LMC. Il est donc probable qu’il existe une relation entre certains types d’effets indésirables et les concentrations plasmatiques, mais que d’autres ne soient pas concentration-dépendants. L’intérêt de la mesure des concentrations plasmatiques d’imatinib pour suivre la toxicité reste à préciser.
3. Les études avec concentrations contrôlées Aucune étude concentration-contrôlée n’a été publiée dans la littérature à ce jour. c 2010 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
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4. Études pharmaco-économiques Aucune étude pharmaco-économique n’a été publiée dans la littérature à ce jour.
5. Facteurs de variabilité des paramètres pharmacocinétiques de l’imatinib 5.1. Variabilité intrinsèque L’imatinib présente une variabilité pharmacocinétique interindividuelle importante. [14–16] Dans les deux études principales, les concentrations à l’équilibre variaient de 181 à 2947 ng/mL (Picard et al. pour des doses variant de 400 à 600 mg) [16] et de 153 à 3910 ng/mL (Larson et al. avec une dose fixe de 400 mg). [14] La variabilité des concentrations plasmatiques résiduelles chez des patients traités par une même dose d’imatinib est ainsi de l’ordre de 40 à 60 %. La variabilité intra-individuelle semble au contraire beaucoup plus faible. [17] 5.2. Facteurs de variabilité L’imatinib est métabolisé par les cytochromes P450, notamment le CYP3A4, et de nombreuses interactions médicamenteuses sont susceptibles de survenir avec cette molécule. [18] Des cas de diminution des concentrations ont effectivement été décrits avec la rifampicine, [19] des antiépileptiques [20] et le millepertuis. [21,22] Différentes études pharmacocinétiques de population ont été publiées [23–25] montrant l’influence de la concentration d’alpha-1 glycoprotéine acide, du poids corporel et de l’albuminémie sur les paramètres pharmacocinétiques de l’imatinib. D’autres études ont montré que l’imatinib interagit avec la glycoprotéine P (ou MDR1, multidrug resistance protein) et la protéine MXR (multixenobiotic resistance protein, ou breastcancer resistance protein, BCRP). Une augmentation de l’expression de ces 2 protéines d’efflux diminue les concentrations intracellulaires d’imatinib [26–30] et son effet antiprolifératif. De plus, une étude récente menée chez 90 patients traités pour une LMC, a montré qu’un polymorphisme commun dans le gène codant pour MDR1 pouvait affecter les concentrations plasmatiques de l’imatinib et la réponse clinique. [31] Une autre étude menée sur les protéines d’influx montre que le taux d’ARNm de hOCT1 (human organic cation transporter) est significativement plus faible chez les patients non répondeurs sur le plan cytogénétique. [32,33] 5.3. Concentrations résiduelles et concentrations « hors délais » La plupart des études précitées ont été réalisées en utilisant comme index d’exposition la concentration résiduelle, à savoir un Thérapie 2010 Mai-Juin; 65 (3)
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prélèvement juste avant la prise suivante : ceci représente des délais de 24 heures ± 3 si l’imatinib est administré une fois/jour ou de 12 h ± 2 en cas de 2 prises/jour. Cependant, cette restriction horaire pour effectuer un prélèvement correct n’est pas toujours compatible avec les horaires de consultation. Wang et al. [34] ont développé, à partir de cinétiques complètes réalisées dans l’étude de phase III IRIS, un algorithme permettant d’utiliser et d’interpréter des prélèvement réalisés en dehors de ces délais, avec une bonne précision pour des prélèvements effectués dans une fourchette de ± 6 h par rapport à la véritable concentration résiduelle. L’utilisation de cet algorithme, valable pour des patients avec des paramètres pharmacocinétiques parfois très différents, permet donc d’élargir la fenêtre de temps pour effectuer un prélèvement « correct », rendant ainsi le STP plus aisé à mettre en place, pour peu que les horaires de prise et de prélèvement soient correctement renseignés.
6. Autres moyens de suivre la réponse
ne sont pas clairement établies à ce jour, la coexistence d’un effet secondaire important inhabituel et d’une concentration résiduelle très supérieure au seuil de 1000 ng/mL peut inciter à diminuer la posologie pour revenir dans une zone de concentration plus habituelle. – Suspicion d’interaction médicamenteuse. – Suspicion de mauvaise observance. – Circonstances particulières pouvant modifier l’absorption de l’imatinib. De plus, le dosage systématique au premier mois (comme dans l’analyse de Larson) est actuellement très débattu mais est en passe de devenir une des propositions pour la mise en oeuvre du suivi thérapeutique de l’imatinib. Classement : selon la définition du groupe STP de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique et parmi les niveaux de preuve du suivi thérapeutique pharmacologique (indispensable, fortement recommandé, recommandé, éventuellement utile, restant à évaluer), [36] celui des inhibiteurs de tyrosine-kinase est considéré comme « recommandé » et « éventuellement utile ».
La réponse au traitement est suivie par des critères biologiques : absence de cellules avec chromosome de Philadelphie à 6 mois et disparition d’au moins 3 log du gène BCR-ABL à 1 an. Le suivi thérapeutique précoce (à 1 mois) pourrait permettre d’anticiper la réponse et de mettre en œuvre des mesures correctives le cas échéant, par exemple, un conseil d’observance ou la gestion des interactions médicamenteuses.
7. Synthèse En résumé, 3 études montrent une relation entre les concentrations plasmatiques résiduelles d’imatinib et la réponse, dans les LMC, avec un seuil d’efficacité proche de 1000 ng/mL. L’impact clinique d’un ajustement de dose reste à étudier par des études concentrations – contrôlées. Ainsi, malgré le peu de publications et l’absence d’études prospectives, il semble tout de même raisonnable de considérer que la mesure des concentrations plasmatiques peut être une aide au clinicien dans la prise en charge des patients traités par de l’imatinib dans le cadre d’une LMC. [35] La mesure de ses concentrations plasmatiques résiduelles peut ainsi être proposée dans les situations suivantes : – Réponse sous-optimale ou échec thérapeutique : la concentration plasmatique est une aide pour le clinicien dans son choix d’augmenter la dose ou de changer d’ITK (en complément de la recherche de mutation du gène BCR-ABL). – Effet secondaire important inhabituel : la concentration plasmatique peut être une aide pour le clinicien dans son choix de diminuer la dose. Même si les relations exposition-toxicité c 2010 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
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Correspondance et offprints : Stéphane Bouchet, Laboratoire de Pharmacologie Clinique et Toxicologie, 2e étage Tripode, CHU Pellegrin, 1 place Amélie Raba Léon, 33076 Bordeaux Cedex, France. E-mail : [email protected]
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