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Nouveaux concepts en cardiologie
PA
R T E N A I R E S
© 2004, Masson, Paris
Presse Med 2004; 33: 1132-4
Symposium
Nouveaux concepts en cardiologie
d’après M. Komadja, S. Levy, P.-G. Steg, D.-L. Bhatt
Résumé
Symposium des Laboratoires SanofiSynthélabo et BristolMyers Squibb lors des Journées Européennes de Cardiologie 2004, avec le concours de M. Komadja, CHU PitiéSalpêtrière, Paris (France), S. Lévy, CHU Hôpital Nord, Marseille (France),
L’insuffisance cardiaque diastolique Concernant un pourcentage important d’insuffisants cardiaques, elle doit être évoquée, dans un contexte d’insuffisance cardiaque symptomatique, lorsque la fonction ventriculaire gauche est normale ou peu modifiée avec une fraction d’éjection supérieure à 45 ou 50 %. Une hypertrophie ventriculaire gauche y est généralement associée. La fibrillation auriculaire Trois types de remodelage existent au cours de la fibrillation auriculaire: électrique, contractile et structurel. Ces phénomènes, qui tendent à pérenniser la fibrillation, sont partiellement ou totalement réversibles sous traitement médicamenteux: inhibiteurs de l’enzyme de conversion (trandolapril), antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ibésartan), amiodarone. Syndromes coronaires aigus La suspicion clinique d’un syndrome coronaire aigu doit entraîner la mise en œuvre d’un traitement par anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, acide acétylsalicylique, β-bloquants et dérivés nitrés. Chez les patients à haut risque, il faut adjoindre un traitement par inhibiteur de la GPIIb/IIIa et une revascularisation. Selon une enquête française dénommée Fact, ces recommandations, en dehors de la prescription d’anti-GPIIb/IIIa, sont globalement respectées. Contre l’athérothrombose systémique De nombreuses classes thérapeutiques ont démontré leur efficacité à l’égard de cette athérothrombose qui doit être prise en charge après la revascularisation systémique immédiate. Il s’agit de l’aspirine, du clopidogrel, des statines, des inhibiteurs d’enzyme de conversion et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Les médicaments à effets antiinflammatoires et/ou antiagrégants plaquettaires sont aussi particulièrement efficaces.
P.-G. Steg, Hôpital Bichat, Paris (France), D.-L. Bhatt, Clinic Foudation, Cleveland (États-Unis)
Ce symposium a traité de nouveaux concepts en matière d’insuffisance cardiaque diastolique, de remodelage atrial dans la fibrillation auriculaire, de prise en charge des syndromes coronaires aigus sans sus-décalage de ST, avant d’aborder les perspectives thérapeutiques dans l’athérothrombose, en général.
L’insuffisance cardiaque diastolique L’insuffisance cardiaque diastolique a plusieurs caractéristiques : elle concerne un pourcentage important d’insuffisants cardiaques, le diagnostic est souvent difficile et elle est associée à une morbi-mortalité élevée ; les évidences scientifiques concernant sa prise en charge thérapeutique sont relativement limitées. Le signe le plus évocateur d’insuffisance cardiaque diastolique, dans le contexte d’une insuffisance cardiaque symptomatique,est une fonction ventriculaire gauche normale ou peu modifiée, avec une fraction 1132 - La Presse Médicale
d’éjection supérieure à 45 ou 50 %. Une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) y est généralement associée mais les anomalies de relaxation du ventricule gauche (remplissage, distensibilité ou rigidité du ventricule gauche au cours de la diastole), ne sont pas faciles à mettre en évidence. La prévalence de la dysfonction diastolique augmente avec l’âge et elle est corrélée à une morbidité multipliée par 2 à 1 an et une mortalité multipliée par 3 à 5 ans.Dans l’étude Euro Heart Failure de la Société européenne de cardiologie (ESC), menée dans 25 pays et 105 hôpitaux, une dysfonction ventriculaire
gauche a été mise en évidence chez 53,7 % des patients (n = 10 701). La mortalité a été plus élevée chez ces patients que chez les patients à fonction ventriculaire gauche préservée mais aucun impact différent des médicaments utilisés n’a été observé 1 entre ces deux populations . Les β-bloquants et les antagonistes calciques (vérapamil),en ralentissant la fréquence cardiaque, sont susceptibles d’améliorer la fonction diastolique, mais le traitement est d’autant plus difficile que la dysfonction diastolique est souvent associée à une dysfonction systolique. Plusieurs études sont en cours avec des inhibiteurs d’enzyme de conversion 25 septembre 2004 • tome 33 • n°16
M. Komadja, S. Levy, P.-G. Steg, D.-L. Bhatt
(IEC) et/ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. L’étude Charm (Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduc2 tion in Mortality and morbidity) , récemment publiée,comparant candésartan versus placebo, chez des patients traités à 50 % par IEC et diurétique,a montré une réduction non significative du critère composite (décès cardiovasculaire/hospitalisation pour défaillance cardiaque) chez les patients traités par candésartan.
Remodelage auriculaire dans la fibrillation auriculaire Très fréquente chez les sujets âgés et/ou les sujets ayant une cardiopathie,la fibrillation auriculaire (FA) est liée à un processus de réentrée des stimulations avec circuits variables. Des foyers arythmogènes ectopiques, siégeant le plus souvent au niveau des veines pulmonaires, peuvent être à l’origine de la FA. Au cours de la FA,on observe un raccourcissement des périodes réfractaires effectives de l’oreillette avec inadaptation au cycle cardiaque. Parallèlement à ce remodelage auriculaire électrique,qui s’accompagne d’une surcharge en calcium des cellules myocardiques, mettant en jeu leur survie, se produisent un remodelage “contractile” avec diminution de l’index de travail et un remodelage structurel avec dilatation des oreillettes qui ont des conséquences sur la vitesse de conduction. L’ensemble de ces phénomènes de remodelage auriculaire qui tendent à pérenniser la FA sont partiellement ou totalement réversibles sous traitements médicamenteux. Les IEC, en l’occurrence le trandolapril, ont fait la preuve de leur efficacité en réduisant l’incidence des FA (étude Trace, Trandolapril Cardiac 3 Evaluation) . Un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II,l’ibé25 septembre 2004 • tome 33 • n°16
sartan, s’est montré actif contre les zones de fibrose cicatricielle auriculaires qui semblent témoigner d’un processus inflammatoire évolutif dans la FA. Enfin, l’amiodarone a montré sa capacité à prévenir l’inadaptation des périodes réfractaires effectives de l’oreillette à la fréquence cardiaque.
Syndromes coronaires aigus sans sus-décalage de ST Selon le Task Force Report, la suspicion clinique de syndrome coronaire aigu doit entraîner la mise en œuvre d’un traitement par anticoagulants (héparine normale ou de bas poids moléculaire), acide acétylsalicylique, antiagrégants plaquettaires (clopidogrel), β-bloquants et dérivés nitrés et, de plus, chez les patients à haut risque,d’un traitement par inhibiteur de la GPIIb/IIIa et d’une revascularisation. Il existe des arguments cliniques en faveur du maintien à long terme d’un traitement anticoagulant et antiagrégant plaquettaire, à base de clopidogrel et d’aspirine à faible dose (100 mg/j) après une revascularisation. Par ailleurs, 3 essais cliniques concordent pour préconiser cette intervention chez les patients à risque élevé ou moyen, sous couvert d’un traitement précoce (< 6 heures) par inhibiteur de la GPIIb/IIIa.
Qu’en est-il, dans la pratique, de ces recommandations? Une enquête française, dénommée Fact (enquête FrAnçaise observationnelle sur la prise en Charge des patients ayanT un syndrome coronaire aigu) témoigne globalement du respect de ces recommandations, 4 en pratique . Cette enquête a été réalisée par 361 cardiologues appartenant à 277 centres hospitaliers (21,2 % de
centres hospitalo-universitaires, 56,8 % de centres hospitalo-généraux et 21,9 % de centres privés). Elle a concerné 3902 patients,admis dans ces centres du 6/01 au 3/02/2003 pour une suspicion de syndrome coronaire aigu – angor instable 13 %,infarctus du myocarde (IDM) avec sus-décalage de ST 41 % ou sans décalage de ST 37 %. Ses résultats préliminaires montrent que l’utilisation des techniques instrumentales ou pharmacologiques de reperfusion,pour les IDM (ST +) vus dans les 12 premières heures, est effective chez 83 % des patients. Il en est de même de l’utilisation des β-bloquants dans les IDM avec onde Q, effective pour 80 % des patients éligibles,de l’utilisation des antiagrégants plaquettaires, habituelle à la sortie de l’hôpital (92 % des patients) ou de l’utilisation d’IEC chez les patients en post-infarctus ayant une dysfonction ventriculaire gauche/et ou une insuffisance cardiaque congestive (72 %). L’utilisation d’une statine est quasi générale, 92 % des patients de l’enquête,ayant un LDL C supérieur à 1,30 g/L, en ayant bénéficié.Dans l’ensemble,les patients n’ayant pas eu ces thérapeutiques recommandées avaient des contre-indications valables.Seule la prescription d’anti- GPIIb/IIIa, chez les patients à risque élevé, sans sus-décalage de ST, avec un score TIMI ≥ 5, apparaît, dans cette enquête, assez déficitaire, avec 26,1 % de patients éligibles traités et 4 58,3 % non traités .
Perspectives thérapeutiques dans l’athérothrombose L’athérothrombose est une maladie diffuse qui affecte la circulation artérielle toute entière. L’attention des cardiologues, dans leur ensemble, se focalise principalement sur l’athérothrombose des artères coronaires, mais les lésions d’athérothrombose sont diffuses. Il est donc évident La Presse Médicale - 1133
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Nouveaux concepts en cardiologie
Symposium que, même si les récents essais cliniques ont confirmé l’approche invasive comme la meilleure stratégie thérapeutique dans les syndromes coronaires aigus, avec ou sans élévation du segment ST,la dilatation et la pose de stent sur l’artère responsable ne peuvent, par ellesmêmes,réduire totalement,chez ces patients, le risque d’évènements ischémiques à long terme. Des données cliniques ont montré que de multiples ruptures de plaques d’athérome peuvent coexister chez un patient ayant un syndrome coronaire aigu et/ou que des ruptures de plaques peuvent survenir chez un patient ayant une mala-
die coronaire stable. La rupture et/ou la fissure des plaques d’athérome sont ainsi le plus grave danger que courent ces patients à long terme. Il paraît donc indispensable, au-delà de la revascularisation mécanique immédiate, de prendre en charge l’athérothrombose “systémique” de ces patients, à l’aide de traitements médicamenteux prescrits à long terme avec, pour cibles principales, l’inflammation vasculaire et l’hyperréactivité plaquettaire persistante. De nombreuses classes thérapeutiques ont démontré une efficacité, à cet égard:l’aspirine,le clopidogrel, les statines, les IEC et les antago-
nistes des récepteurs de l’angiotensine II.Les médicaments à effets antiinflammatoires et/ou antiagrégants plaquettaires sont aussi particulièrement efficaces pour améliorer le pronostic, à court et à long terme, des patients qui subissent des procédures invasives pour un syndrome coronaire aigu. On peut en déduire que ces mêmes traitements devraient être appliqués,à court et à long terme, aux patients pris en charge par des procédures invasives, pour des accidents vasculaires céré5 braux et/ou périphériques . ■ Compte rendu rédigé par Marie Solignac
Références 1 Cleland JG, Swedberg K, Cohen-Solal A et al. The Euro Heart Failure Survey of the EUROHEART survey programme. A survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. The Study Group on Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. The Medicines Evaluation Group Centre for Health Economics University of York. Eur J Heart Fail 2000; 2: 123-32. 2 Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003; 362: 759-66. 3 Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1670-6. 4 Dujardin JJ, Steg PG, Puel J et al. FACT: French national registry of acute coronary syndromes. Specific study of French general hospital centers. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 2003; 52: 337-43. 5 Bhatt DL, Topol EF. Need to test the arterial inflammation hypothesis. Circulation ; 106: 136-40.
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25 septembre 2004 • tome 33 • n°16
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Nouveaux concepts en cardiologie
d’après M. Komadja, S. Levy, P.-G. Steg, D.-L. Bhatt
Résumé
Symposium des Laboratoires SanofiSynthélabo et BristolMyers Squibb lors des Journées Européennes de Cardiologie 2004, avec le concours de M. Komadja, CHU PitiéSalpêtrière, Paris (France), S. Lévy, CHU Hôpital Nord, Marseille (France),
L’insuffisance cardiaque diastolique Concernant un pourcentage important d’insuffisants cardiaques, elle doit être évoquée, dans un contexte d’insuffisance cardiaque symptomatique, lorsque la fonction ventriculaire gauche est normale ou peu modifiée avec une fraction d’éjection supérieure à 45 ou 50 %. Une hypertrophie ventriculaire gauche y est généralement associée. La fibrillation auriculaire Trois types de remodelage existent au cours de la fibrillation auriculaire: électrique, contractile et structurel. Ces phénomènes, qui tendent à pérenniser la fibrillation, sont partiellement ou totalement réversibles sous traitement médicamenteux: inhibiteurs de l’enzyme de conversion (trandolapril), antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ibésartan), amiodarone. Syndromes coronaires aigus La suspicion clinique d’un syndrome coronaire aigu doit entraîner la mise en œuvre d’un traitement par anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, acide acétylsalicylique, β-bloquants et dérivés nitrés. Chez les patients à haut risque, il faut adjoindre un traitement par inhibiteur de la GPIIb/IIIa et une revascularisation. Selon une enquête française dénommée Fact, ces recommandations, en dehors de la prescription d’anti-GPIIb/IIIa, sont globalement respectées. Contre l’athérothrombose systémique De nombreuses classes thérapeutiques ont démontré leur efficacité à l’égard de cette athérothrombose qui doit être prise en charge après la revascularisation systémique immédiate. Il s’agit de l’aspirine, du clopidogrel, des statines, des inhibiteurs d’enzyme de conversion et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Les médicaments à effets antiinflammatoires et/ou antiagrégants plaquettaires sont aussi particulièrement efficaces.
P.-G. Steg, Hôpital Bichat, Paris (France), D.-L. Bhatt, Clinic Foudation, Cleveland (États-Unis)
Ce symposium a traité de nouveaux concepts en matière d’insuffisance cardiaque diastolique, de remodelage atrial dans la fibrillation auriculaire, de prise en charge des syndromes coronaires aigus sans sus-décalage de ST, avant d’aborder les perspectives thérapeutiques dans l’athérothrombose, en général.
L’insuffisance cardiaque diastolique L’insuffisance cardiaque diastolique a plusieurs caractéristiques : elle concerne un pourcentage important d’insuffisants cardiaques, le diagnostic est souvent difficile et elle est associée à une morbi-mortalité élevée ; les évidences scientifiques concernant sa prise en charge thérapeutique sont relativement limitées. Le signe le plus évocateur d’insuffisance cardiaque diastolique, dans le contexte d’une insuffisance cardiaque symptomatique,est une fonction ventriculaire gauche normale ou peu modifiée, avec une fraction 1132 - La Presse Médicale
d’éjection supérieure à 45 ou 50 %. Une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) y est généralement associée mais les anomalies de relaxation du ventricule gauche (remplissage, distensibilité ou rigidité du ventricule gauche au cours de la diastole), ne sont pas faciles à mettre en évidence. La prévalence de la dysfonction diastolique augmente avec l’âge et elle est corrélée à une morbidité multipliée par 2 à 1 an et une mortalité multipliée par 3 à 5 ans.Dans l’étude Euro Heart Failure de la Société européenne de cardiologie (ESC), menée dans 25 pays et 105 hôpitaux, une dysfonction ventriculaire
gauche a été mise en évidence chez 53,7 % des patients (n = 10 701). La mortalité a été plus élevée chez ces patients que chez les patients à fonction ventriculaire gauche préservée mais aucun impact différent des médicaments utilisés n’a été observé 1 entre ces deux populations . Les β-bloquants et les antagonistes calciques (vérapamil),en ralentissant la fréquence cardiaque, sont susceptibles d’améliorer la fonction diastolique, mais le traitement est d’autant plus difficile que la dysfonction diastolique est souvent associée à une dysfonction systolique. Plusieurs études sont en cours avec des inhibiteurs d’enzyme de conversion 25 septembre 2004 • tome 33 • n°16
M. Komadja, S. Levy, P.-G. Steg, D.-L. Bhatt
(IEC) et/ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. L’étude Charm (Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduc2 tion in Mortality and morbidity) , récemment publiée,comparant candésartan versus placebo, chez des patients traités à 50 % par IEC et diurétique,a montré une réduction non significative du critère composite (décès cardiovasculaire/hospitalisation pour défaillance cardiaque) chez les patients traités par candésartan.
Remodelage auriculaire dans la fibrillation auriculaire Très fréquente chez les sujets âgés et/ou les sujets ayant une cardiopathie,la fibrillation auriculaire (FA) est liée à un processus de réentrée des stimulations avec circuits variables. Des foyers arythmogènes ectopiques, siégeant le plus souvent au niveau des veines pulmonaires, peuvent être à l’origine de la FA. Au cours de la FA,on observe un raccourcissement des périodes réfractaires effectives de l’oreillette avec inadaptation au cycle cardiaque. Parallèlement à ce remodelage auriculaire électrique,qui s’accompagne d’une surcharge en calcium des cellules myocardiques, mettant en jeu leur survie, se produisent un remodelage “contractile” avec diminution de l’index de travail et un remodelage structurel avec dilatation des oreillettes qui ont des conséquences sur la vitesse de conduction. L’ensemble de ces phénomènes de remodelage auriculaire qui tendent à pérenniser la FA sont partiellement ou totalement réversibles sous traitements médicamenteux. Les IEC, en l’occurrence le trandolapril, ont fait la preuve de leur efficacité en réduisant l’incidence des FA (étude Trace, Trandolapril Cardiac 3 Evaluation) . Un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II,l’ibé25 septembre 2004 • tome 33 • n°16
sartan, s’est montré actif contre les zones de fibrose cicatricielle auriculaires qui semblent témoigner d’un processus inflammatoire évolutif dans la FA. Enfin, l’amiodarone a montré sa capacité à prévenir l’inadaptation des périodes réfractaires effectives de l’oreillette à la fréquence cardiaque.
Syndromes coronaires aigus sans sus-décalage de ST Selon le Task Force Report, la suspicion clinique de syndrome coronaire aigu doit entraîner la mise en œuvre d’un traitement par anticoagulants (héparine normale ou de bas poids moléculaire), acide acétylsalicylique, antiagrégants plaquettaires (clopidogrel), β-bloquants et dérivés nitrés et, de plus, chez les patients à haut risque,d’un traitement par inhibiteur de la GPIIb/IIIa et d’une revascularisation. Il existe des arguments cliniques en faveur du maintien à long terme d’un traitement anticoagulant et antiagrégant plaquettaire, à base de clopidogrel et d’aspirine à faible dose (100 mg/j) après une revascularisation. Par ailleurs, 3 essais cliniques concordent pour préconiser cette intervention chez les patients à risque élevé ou moyen, sous couvert d’un traitement précoce (< 6 heures) par inhibiteur de la GPIIb/IIIa.
Qu’en est-il, dans la pratique, de ces recommandations? Une enquête française, dénommée Fact (enquête FrAnçaise observationnelle sur la prise en Charge des patients ayanT un syndrome coronaire aigu) témoigne globalement du respect de ces recommandations, 4 en pratique . Cette enquête a été réalisée par 361 cardiologues appartenant à 277 centres hospitaliers (21,2 % de
centres hospitalo-universitaires, 56,8 % de centres hospitalo-généraux et 21,9 % de centres privés). Elle a concerné 3902 patients,admis dans ces centres du 6/01 au 3/02/2003 pour une suspicion de syndrome coronaire aigu – angor instable 13 %,infarctus du myocarde (IDM) avec sus-décalage de ST 41 % ou sans décalage de ST 37 %. Ses résultats préliminaires montrent que l’utilisation des techniques instrumentales ou pharmacologiques de reperfusion,pour les IDM (ST +) vus dans les 12 premières heures, est effective chez 83 % des patients. Il en est de même de l’utilisation des β-bloquants dans les IDM avec onde Q, effective pour 80 % des patients éligibles,de l’utilisation des antiagrégants plaquettaires, habituelle à la sortie de l’hôpital (92 % des patients) ou de l’utilisation d’IEC chez les patients en post-infarctus ayant une dysfonction ventriculaire gauche/et ou une insuffisance cardiaque congestive (72 %). L’utilisation d’une statine est quasi générale, 92 % des patients de l’enquête,ayant un LDL C supérieur à 1,30 g/L, en ayant bénéficié.Dans l’ensemble,les patients n’ayant pas eu ces thérapeutiques recommandées avaient des contre-indications valables.Seule la prescription d’anti- GPIIb/IIIa, chez les patients à risque élevé, sans sus-décalage de ST, avec un score TIMI ≥ 5, apparaît, dans cette enquête, assez déficitaire, avec 26,1 % de patients éligibles traités et 4 58,3 % non traités .
Perspectives thérapeutiques dans l’athérothrombose L’athérothrombose est une maladie diffuse qui affecte la circulation artérielle toute entière. L’attention des cardiologues, dans leur ensemble, se focalise principalement sur l’athérothrombose des artères coronaires, mais les lésions d’athérothrombose sont diffuses. Il est donc évident La Presse Médicale - 1133
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R T E N A I R E S
Nouveaux concepts en cardiologie
Symposium que, même si les récents essais cliniques ont confirmé l’approche invasive comme la meilleure stratégie thérapeutique dans les syndromes coronaires aigus, avec ou sans élévation du segment ST,la dilatation et la pose de stent sur l’artère responsable ne peuvent, par ellesmêmes,réduire totalement,chez ces patients, le risque d’évènements ischémiques à long terme. Des données cliniques ont montré que de multiples ruptures de plaques d’athérome peuvent coexister chez un patient ayant un syndrome coronaire aigu et/ou que des ruptures de plaques peuvent survenir chez un patient ayant une mala-
die coronaire stable. La rupture et/ou la fissure des plaques d’athérome sont ainsi le plus grave danger que courent ces patients à long terme. Il paraît donc indispensable, au-delà de la revascularisation mécanique immédiate, de prendre en charge l’athérothrombose “systémique” de ces patients, à l’aide de traitements médicamenteux prescrits à long terme avec, pour cibles principales, l’inflammation vasculaire et l’hyperréactivité plaquettaire persistante. De nombreuses classes thérapeutiques ont démontré une efficacité, à cet égard:l’aspirine,le clopidogrel, les statines, les IEC et les antago-
nistes des récepteurs de l’angiotensine II.Les médicaments à effets antiinflammatoires et/ou antiagrégants plaquettaires sont aussi particulièrement efficaces pour améliorer le pronostic, à court et à long terme, des patients qui subissent des procédures invasives pour un syndrome coronaire aigu. On peut en déduire que ces mêmes traitements devraient être appliqués,à court et à long terme, aux patients pris en charge par des procédures invasives, pour des accidents vasculaires céré5 braux et/ou périphériques . ■ Compte rendu rédigé par Marie Solignac
Références 1 Cleland JG, Swedberg K, Cohen-Solal A et al. The Euro Heart Failure Survey of the EUROHEART survey programme. A survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. The Study Group on Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. The Medicines Evaluation Group Centre for Health Economics University of York. Eur J Heart Fail 2000; 2: 123-32. 2 Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003; 362: 759-66. 3 Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1670-6. 4 Dujardin JJ, Steg PG, Puel J et al. FACT: French national registry of acute coronary syndromes. Specific study of French general hospital centers. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 2003; 52: 337-43. 5 Bhatt DL, Topol EF. Need to test the arterial inflammation hypothesis. Circulation ; 106: 136-40.
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