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Nouvelles techniques dans le cancer de la prostate localisé : chirurgie et radiothérapie
Cancer/Radiothérapie 21 (2017) 442–446
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Nouvelles techniques dans le cancer de la prostate localisé : chirurgie et radiothérapie Therapeutic innovations in urology for localized prostate cancer L. Cormier a,∗,b , G. Créhange c,d a
Service d’urologie, CHU Dijon-Bourgogne, 21000 Dijon, France Université Bourgogne Franche-Comté, 21000 Dijon, France Département de radiothérapie, centre Georges-Franc¸ois Leclerc, rue du Pr-Marion, 21000 Dijon, France d LE2I UMR6306, Centre national de la recherche scientifique, arts et métiers, université Bourgogne Franche-Comté, 21000 Dijon, France b c
i n f o
a r t i c l e
Mots clés : Cancer de la prostate Prostatectomie robotisée Surveillance active Thérapie focale Revue
r é s u m é La prise en charge chirurgicale du cancer de la prostate localisé a été marquée ces dernières années par la place prépondérante de la surveillance active dans les formes de cancer à faible risque. En effet, le recul et la qualité des résultats sont maintenant suffisants pour proposer cette option à des patients relativement jeunes. En revanche, la question reste posée pour les formes intermédiaires. De plus, une extrême vigilance est indispensable pour la qualité de la sélection et du suivi des patients pour la surveillance active. Une autre évolution est l’importance prise par l’assistance robotique dans la prostatectomie totale. Même si le niveau de preuve en faveur du robot reste faible, son utilisation de plus en plus universelle est un fait indéniable qui répond vraisemblablement à la difficulté chirurgicale de cette intervention. Enfin, le concept du traitement focal du cancer de la prostate est en pleine évolution, sans doute lié à la qualité de l’IRM et la précision des biopsies de la prostate. Actuellement, le traitement focal du cancer de la prostate ne doit se faire que dans le cadre de la recherche clinique et/ou peut être par le biais de registres nationaux et validés par les différents acteurs intervenant dans la prise en charge des patients. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ © 2017 Societ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous ´ ´ droits reserv es.
a b s t r a c t Keywords: Prostate cancer Robotic assistance for radical prostatectomy Active surveillance Focal therapy Review
The management of localized prostate cancer has been marked over these last years by the importance of Active Surveillance for low risk forms. Indeed, the long follow-up and the quality of the results are now sufficient to offer this option even in relatively young people. However, the question is still under investigation concerning intermediate risk of prostate cancer. Patients’ selection and follow-up management are of very high importance. Another major evolution is the robotic assistance for radical prostatectomy. Even if the level of evidence is still low, the global utilization all over the world of robotic assistance is a major fact of these last years mostly explained by the difficulty to correctly perform manual laparoscopic surgical procedure. Lastly, the focal therapy of prostate cancer is a new concept. The development of this approach is authorized by the improvement of the quality of prostate MRI and the accuracy of prostate biopsy. Presently, the focal treatment has to be performed in clinical trials or maybe with the help of national database validated by all the actors concerned by the treatment of prostate cancer. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ © 2017 Societ oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Cormier).
La prise en charge du cancer localisé de la prostate a changé ces dernières années plus qu’en 20 ans ! La surveillance active est
http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2017.08.107 ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ ´ ´ 1278-3218/© 2017 Societ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.
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devenue une option thérapeutique de première importance pour les cancers de la prostate à faible risque. La proportion de prostatectomies par voie ouverte est devenue minoritaire par rapport à la cœlioscopie manuelle puis assistée par robot. Enfin, un nouveau concept fait l’objet de toutes les attentions : le traitement focal. 2. Surveillance active L’émergence de la surveillance active s’appuie sur, d’une part l’impossibilité des traitements curateurs à montrer une supériorité significative en termes de survie globale ou spécifique dans les essais randomisés pour certains sous-groupes de patients, en particulier à faible risque de d’Amico [1,2], et d’autre part la morbidité des traitements classiques. Les critères d’inclusion pour la surveillance active varie selon les protocoles et sont précisées dans les recommandations du Comité de cancérologie de l’Association franc¸aise d’urologie (CCAFU [3]). La majorité des protocoles retient les patients du groupe 1 de d’Amico, mais certaines équipes acceptent des patients atteints de cancer de type 2 selon l’International Society of Urological Pathology (ISUP) ou avec une concentration d’antigène spécifique de la prostate entre 10 et 20 ng/mL [4]. Le nombre de biopsies positives, ainsi que la longueur de tumeur par biopsie jouent aussi un rôle important dans la sélection des patients. La place de l’IRM est un point clef puisque l’IRM de la prostate fait partie du bilan initial du cancer localisé de la prostate mais l’impact pronostique des lésions identifiées en IRM (ou non visibles car les lésions peu agressives sont justement mal vues en IRM) est inconnu. Une autre question demeure, faudra-t-il recommander des biopsies ciblées avec fusion écho IRM soit logicielle soit mentale ? La décision de retenir la surveillance active nécessite plusieurs consultations et une information détaillée au patient. Le suivi repose sur des dosages réguliers de la concentration sérique d’antigène spécifique de la prostate, généralement tous les six mois, une IRM annuelle (même si la place de cet examen n’est pas complètement validée, son utilisation semble primordiale). Mais permettra-t-elle d’éviter des biopsies itératives sans perte de chance pour les patients ? Un autre point délicat dans la surveillance active est la définition exacte des critères conduisant à un traitement radical. Il semble que des modifications du score de Gleason ou de l’ISUP ou l’apparition d’un stade cT3 soient le plus pertinent [5]. Les résultats carcinologiques de la surveillance active ont récemment été enrichis par un article important : l’étude Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) [6], avec tirage au sort entre chirurgie, radiothérapie et SA et qui met en évidence un risque métastatique plus élevé dans le groupe SA, mais il ne s’agissait pas d’une surveillance active comme on la réalise maintenant avec des biopsies de contrôle systématiques qui « redressent » le choix de la surveillance active, et où l’IRM de suivi est devenue quasi systématique. Une des études sur la surveillance active avec le recul le plus important est celle de Klotz et al. (série de Toronto) avec un suivi médian de 6,4 ans. Parmi les 819 patients survivants sur les 993 patients initiaux atteints d’un cancer de la prostate de risque faible ou intermédiaire, 15 patients seulement sont décédés du cancer de la prostate (1,5 %). Les probabilités de survie spécifique étaient à 10 et 15 ans respectivement de 98,1 % et 94,3 %. Enfin à 15 ans, 55 % des patients étaient encore en surveillance active [4]. Les résultats oncologiques de la surveillance active apparaissent donc très bons mais pour le cancer de la prostate à faible risque où le délai avant progression (participant d’ailleurs au lead time bias ou biais d’avance au diagnostic) est très long, un recul de 15 ans est certainement nécessaire. Une autre critique souvent formulée est la laxité de la sélection et de la surveillance des patients en surveillance active, notion confirmée par exemple au dernier congrès de l’American Urological Association (AUA) en 2017.
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3. Prostatectomie coelioscopique assistée par robot La cœlioscopie avait déjà permis par rapport à la chirurgie ouverte une diminution du saignement et des douleurs post opératoires mais en raison d’une courbe d’apprentissage particulièrement difficile cette approche n’avait pas connu une diffusion massive pour la prostatectomie totale. L’utilisation du robot a modifié cela et actuellement la majorité des prostatectomies en France est réalisée avec l’aide robotique et c’est la quasi-totalité des procédures aux États Unis qui est effectuée de cette fac¸on. Le robot apporte en effet, une aisance (instruments articulés) dans un espace profond et étroit (pelvis de l’homme), une position du chirurgien bien moins inconfortable qu’en chirurgie cœlioscopique liée en particulier au porte à faux (position latérale du chirurgien pour travailler dans le pelvis), une vision encore plus magnifiée et enfin une facilité en fin de procédure chirurgicale lors de la difficile anastomose entre la vessie et l’urèthre. Les questions sont : les résultats carcinologiques sont-ils meilleurs, les complications sontelles moindres et l’impact fonctionnel est-il plus modeste ? Les réponses ne sont pas si simples car la littérature repose essentiellement sur des études de cas mais qui peuvent porter sur plus de 1000 patients et il n’y a à notre connaissance que trois essais prospectifs avec tirage au sort, dont deux avec des effectifs très modestes. 3.1. Résultats carcinologiques La notion d’atteinte des tranches de section est une mesure indirecte précoce des résultats carcinologiques. Dans des revues de la littérature Tewari et al. et Novarra et al. en 2012 ont conclu que le robot est pour le moins équivalent aux autres abords en termes d’atteinte des tranches de section [7,8]. Notion confirmée dans une importante série rétrospective où Sooriakumaran et al. semblaient même montrer la supériorité du robot [9]. Pour ce qui concerne, les études randomisées, pour Porpiglia et al., il n’a pas été noté de différence entre la coelioscopie manuelle et assistée par robot (mais il est à noter un taux d’atteinte des tranches de section globalement élevé dans les deux groupes), ni dans l’étude d’Asimakopoulos al. (taux de marge est faible dans les deux groupes), enfin pour Yaxley et al. (effectifs 163*2) il n’y a pas de différence significative entre robot et voie ouverte [10–12]. En ce qui concerne le curage ganglionnaire, l’approche robotique permet de le réaliser avec les mêmes performances qu’en chirurgie ouverte (nombres de ganglions recueillis identiques) mais avec une morbidité moindre [13,14]. Enfin, dans une étude avec un recul à long terme pour des patients à haut risque les auteurs retrouvaient une survie comparable aux séries « ouvertes » [15]. 3.2. Sûreté de la chirurgie robotique En ce qui concerne la sûreté de la chirurgie robotique, qui avait l’objet de débat il y a quelques années, Ficarra et al., en 2009 concluaient simplement à un moindre saignement opératoire [16]. Pour Tewari et al., en 2012, et Novarra et al. en 2012 [7,8], le robot permet de diminuer les complications opératoires. Cependant, Gandalia et al., à partir de la base américaine Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), étudiant près de 6000 patients (41,2 % de chirurgies ouvertes et 58,8 % robot assiqtée) en 2009 de plus de 65 ans, ont montré que les patients opérés avec l’aide du robot avaient plus de complications, alors qu’ils constataient un taux de transfusion et des durées d’hospitalisation inférieurs [17]. Il faut noter que la cohorte étudiée date de 2009 et que la courbe d’apprentissage était aux États-Unis à cette date encore très présente. L’intérêt du robot est sans doute plus perceptible dans les cas difficiles [18]. Ainsi, à partir d’une cohorte
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de patients 9108 obèses, (60 % de chirurgies robotiques et 40 % ouvertes), la durée d’hospitalisation et le taux de transfusion sont meilleurs après chirurgie robotique [19]. 3.3. Aspects fonctionnels Pour les deux aspects fonctionnels que sont la continence et la fonction érectile, plusieurs études peuvent être citées. Dans une étude suédoise non randomisée prospective muticentrique, Haglind et al. ont évalué deux groupes de patients [20,21]. À 12 mois, 21,3 % des hommes avaient une incontinence après chirurgie robotisée contre 20,2 % après chirurgie ouverte (p non significatif), une dysfonction érectile était observée à 12 mois chez 70,4 % des hommes contre 74,7 % (p significatif). Dans une étude américaine, elle aussi non randomisée, à partir de la base SEER, O’Neil et al. ont mis en évidence une meilleure continence à 6 mois, mais la différence disparaissait à 12 mois ; en revanche les résultats sexuels étaient significativement meilleurs à 6 et 12 mois après chirurgie robotique. Pour Ficarra et al. en 2012, les résultats concernant l’incontinence, estimée entre 4 et 31 %, étaient meilleurs avec l’approche robotique, les résultats concernant l’impuissance érectile étaient eux aussi meilleurs avec l’assistance robotique qu’avec le chirurgie ouverte et avec une tendance favorable par rapport à la laparoscopie [22]. Pour les rares études randomisées et avec des effectifs modestes, Porpiglia et al., avec 60 cas dans chaque bras ont montré une meilleure continence à 3 mois dans avec le robot (80 %) qu’avec la cœlioscopie (61,6 %) (p = 0,044) [10]. À un an, les taux de continence étaient respectivement de 95 % et 83,3 %, (p = 0,042). Parmi les hommes ayant une activité sexuelle avant et ayant une préservation des bandelettes vasculonerveuses, les taux de récupération de l’érection étaient de respectivement 80 % et 54,2 % (p = 0,020). Asimakopoulos et al., avec 64 patients dans chaque bras, comparant robot et cœlioscopie, ont obtenu une récupération sexuelle meilleure avec le robot sans impact sur les résultats carcinologiques [11]. Enfin, une étude australienne récente, randomisée, d’environ 320 patients avec deux bras et un recul de 12 semaines, n’a pas montré de bénéfice pour la récupération postopératoire tant sur le plan urinaire que sexuel [12]. Il est important de préciser que pour cette intervention difficile en urologie, le rôle du volume de patients opérés par centre a un impact sur la qualité des résultats [23]. Pour conclure, la dualité en chirurgie robotique prostatique persiste entre les chirurgiens ayant adopté cette approche qui ne l’abandonnent jamais, et qui ont le « sentiment de mieux faire » et la littérature qui ne permet pas de conclure définitivement, sauf vraisemblablement pour les cas difficiles. La diffusion de la chirurgie robotique ne peut pas être uniquement un effet marketing compte tenu du surcoût et de son acquisition tout autant par le secteur libéral que public. Et on a déjà assisté par le passé à la disparition d’innovations techniques qui ont déc¸u. 4. Traitement focal du cancer de la prostate 4.1. Rationnel Environ 15 à 20 % des patients atteints d’un cancer de la prostate ont un cancer avec une seule lésion, et pour les cancers mutifocaux, le rationnel du traitement focal repose sur la notion que seule la tumeur index serait responsable des métastases ultérieures. Confortant cette notion, le nombre et le volume des tumeurs secondaires ne seraient pas pronostiques. Il existe cependant quelques données discordantes sur la létalité des tumeurs secondaires [24], mais une explication génétique épidémiologique rare reposant sur la présence de gènes tels que speckle-type POZ protein (SPOP),
ETS-related gene (ERG), etc., a été proposée [25]. À cela, s’ajoute la très faible mortalité du cancer de la prostate de type 1 de l’ISUP. Il est intéressant que le traitement focal existe déjà pour d’autres cancers comme le rein, la thyroïde, la verge, le pancréas, le sein. . . et ce dernier étant pourtant connu comme aussi souvent multifocal. L’objectif du traitement focal est aussi évidemment de diminuer la morbidité en ne traitant que le cancer de la prostate et respectant ainsi la partie bénigne de la glande et indirectement les structures sensibles périprostatiques.
4.2. Indications Il existe deux indications principales : les patients anxieux qui n’acceptent pas la surveillance active ou découragés par la lourdeur du suivi et les patients avec un cancer de risque intermédiaire faible selon d’Amico. Il est fondamental que traitement focal ne traite pas des patients qui ne le nécessitent pas. En pratique, même si les critères d’éligibilité varient d’une équipe à une autre, dans les différents essais en cours (https:// clinicaltrials.gov), la concentration d’antigène spécifique de la prostate est inférieure à 15 ng/mL, le score de Gleason est selon l’ISUP de 1 ou 2, la lésion est T1 ou T2, N0, M0. Le nombre, la taille et la situation des lésions acceptées sont variables, la lésion index doit être traitée. L’IRMmp (multiparamétrique) est quasi systématique, les biopsies initiales reposent sur les biopsies échoguidées ciblées par l’IRM et/ou transpérineales, l’espérance de vie doit être supérieure à 10 ans, il n’y a pas d’âge minimum systématique. L’hémiablation pourrait être une option intéressante [26]. Nous rappelons que dans les recommandations franc¸aises d’urologie ou européennes ou américaines le traitement focal ne peut être proposé que dans le cadre de la recherche clinique [3]. On peut s’interroger dans l’avenir sur la place d’un registre national. Les difficultés associées à la réalisation du traitement focal peuvent venir de la localisation et la définition précises de la tumeur index. L’IRM multiparamétrique présente maintenant des caractéristiques techniques élevées (sensibilité, spécificité et valeurs prédictives positive et négative). Cependant, ces caractéristiques diminuent pour les lésions de type selon l’ISUP 1. À noter que le traitement peut consister en un traitement hyperfocal, focal avec une marge de sécurité variant selon les techniques, en dogleg, une hémiablation ou bilatérale, etc.
4.3. Suivi d’un traitement focal Il n’existe pas de règle concernant la réponse biochimique au traitement focal. Le contrôle par l’imagerie et par les biopsies est logique. Cependant, au-delà d’une simple vérification de la destruction de la lésion traitée, mesurer la nécessité d’un retraitement et/ou d’un traitement radical est indispensable (cette nécessité est hélas opérateur dépendant). L’évaluation de la survie globale ou de la survie spécifique est primordiale mais nécessite un recul de 10 ou plutôt 15 ans. L’échec peut revêtir plusieurs formes : récidive dans la zone traitée cible non traitée ou évolution d’une lésion non traitée. Les options thérapeutiques de rattrapage et leur efficacité doivent être étudiées. La comparaison de la morbidité après traitement focal plus rattrapage doit être comparée à celle des patients naïfs de tout traitement (par exemple radiothérapie après traitement focal contre radiothérapie de novo). Une évaluation précise avec des autoquestionnaires validés mesurant les différentes dimensions potentiellement altérées par le traitement focal doit être effectuée.
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Tableau 1 Résultats des études publiées sur le traitement focal du cancer de la prostate localisé. Études Prospective Rétrospective Nombre de patients HIFU Cryothérapie Laser PDT Laser interstitiel Curiethérapie Electroporation Radiofréquence
13 11 3 4 2 3 1
+++ + +++ +++
+ +++
+++ + +
++
346 1950 116 50 339 66 15
Suivi
Rattrapage (%)
Survie Survie globale (%) spécifique (%)
Effets indésirables (%)
Continence (%) Sexualité (%)
12 mois 26 mois 6 mois 4,5 mois 61 mois (une étude) 6 mois –
7,80 7,60 83,3 (phase I) 0 0
100 100 100 100 –
100 100 100 100 99,90
1,50 2,50 10,60 0 –
100 100 – 100 95,20
88,60 81,50 88,40 100 –
11,90 –
100 % –
100 % –
0% –
100 –
95 –
PDT : photothérapie dynamique ; HiFU : traitement par ultrasons focalisés de haute intensité.
4.4. Résultats Il existe une revue récente de la littérature du traitement focal du cancer de la prostate par Valerio et al. (Tableau 1) [27]. Deux études récentes méritent d’être précisées en plus de cette revue de la littérature, une portant sur le laser VTP (vasculartargeted photodynamic therapy) et une sur les traitements par ultrasons focalisés de haute intensité (HiFU). La première a été publiée par Azzouzi et al. en 2017 [28]. Il s’agit d’une étude randomisée portant sur 413 patients traités par laser VTP par comparaison à la surveillance active, le suivi était de 24 mois, concernait des sujets à faible risque (pas de très faible risque) et à risque intermédiaire faible. Les auteurs retrouvaient un taux de biopsies négatives à 24 mois de 49 % contre 14 %, une progression de 28 % contre 58 %. Un traitement radical a été réalisé dans 6 % contre 29 % des cas [28]. Le taux de rétention aiguë d’urines était de 2 % contre 1 % et de dysérection 1 % contre 1 %. La deuxième publiée par Rischmann et al. en 2017 portait sur une étude prospective sur 111 patients atteints de cancer à risque faible ou intermédiaire [26]. Le suivi médian était de 30,4 mois. Les lésions de l’apex étaient exclues en raison du risque d’incontinence. Une résection de prostate était effectuée si la prostate était grosse ou s’il existait des troubles obstructifs. Des biopsies de contrôle étaient effectuées entre 6 et 12 mois, 67 % étaient négatives, 19 % positives dans le lobe non traité, 12 % dans le lobe traité et 2 % dans les deux lobes. Douze traitements radicaux de rattrapage (prostatectomie ou radiothérapie) et 11 retraitements par HIFU unilatéral ou total ont été pratiqués. La continence (absence de protection) était de 97 % à un an. 4.5. Techniques utilisées pour le traitement focal du cancer de la prostate localisé (par ordre alphabétique) 4.5.1. Cryothérapie Le mode d’action repose sur la congélation (−40◦ ) du tissu conduisant à une dénaturation protéique, rupture des membranes cellulaires par les cristaux de glace, et microthromboses vasculaires avec apoptose. Les aiguilles de cryothérapie sont transpérineales sous contrôle échographique transrectale. 4.5.2. Curiethérapie de prostate à bas débit de dose Cette procédure consiste en la mise en place de grains « perdus » libres ou liés généralement d’iode 125 (il existe d’autres radio éléments mais peu utilisés) sous contrôle échographique endorectale avec dosimétrie peropératoire en temps réel. 4.5.3. Électroporation Cette technique consiste à permettre le passage d’un courant électrique dans la prostate entraînant la mort cellulaire sans chaleur par ouverture des pores membranaires entre une anode et une
cathode (voie d’abord transperinéale sous contrôle échographique endorectale). 4.5.4. HIFU L’HIFU est une thérapeutique non chirurgicale développée depuis 20 ans pour des patients sélectionnés atteints de cancer de la prostate localisé. Deux mécanismes prédominent à la lésion tissulaire, l’effet thermique et la cavitation. Elle est réalisée sous contrôle endorectal et incorpore maintenant les images IRM préopératoires. 4.5.5. Laser Il existe deux techniques : le laser vascular-targeted photodynamic therapy (VTP) qui utilise un photosensibilisant (longueur d’onde de 753 nm) et la focal laser ablation (FLA) qui est un laser interstitiel sans photosensibilisants (longueur d’onde entre 900 et 1000 nm). 4.5.6. Radiofréquence L’effet est lié au passage de champs électromagnétiques qui se situent dans la bande de fréquences du spectre électromagnétique de 300 kHz à 300 MHz (fréquence inférieure aux micro-ondes), technique déjà utilisée dans le passé dans l’adénome de la prostate ou dans le traitement ablatif des cancers du rein. 5. Conclusion Ces dernières années ont vu la surveillance active être proposée comme standard de la prise en charge du cancer de la prostate à faible risque. La prostatectomie, même si elle est moins réalisée qu’il y a quelques années est maintenant majoritairement effectuée avec l’assistance robotique et même si le niveau de preuve est sujet à controverses son utilisation mondiale repose sur une facilité d’utilisation indéniable. Enfin entre la surveillance active et les traitements classiques validés du cancer de la prostate (prostatectomie totale, curiethérapie et radiothérapie) il y a certainement la place pour une prise en charge peut être carcinologiquement plus acceptable par les patients que la surveillance active et moins morbide que les traitements classiques et que représente le traitement focal. Mais en attendant les conclusions d’essais randomisés un encadrement des pratiques du traitement focal est nécessaire. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, Barry MJ, Aronson WJ, Fox S, et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2012;367:203–13. [2] Bill-Axelson A, Holmberg L, Garmo H, Rider JR, Taari K, Busch C, et al. Radical prostatectomy or watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2014;370:932–42.
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Mise au point
Nouvelles techniques dans le cancer de la prostate localisé : chirurgie et radiothérapie Therapeutic innovations in urology for localized prostate cancer L. Cormier a,∗,b , G. Créhange c,d a
Service d’urologie, CHU Dijon-Bourgogne, 21000 Dijon, France Université Bourgogne Franche-Comté, 21000 Dijon, France Département de radiothérapie, centre Georges-Franc¸ois Leclerc, rue du Pr-Marion, 21000 Dijon, France d LE2I UMR6306, Centre national de la recherche scientifique, arts et métiers, université Bourgogne Franche-Comté, 21000 Dijon, France b c
i n f o
a r t i c l e
Mots clés : Cancer de la prostate Prostatectomie robotisée Surveillance active Thérapie focale Revue
r é s u m é La prise en charge chirurgicale du cancer de la prostate localisé a été marquée ces dernières années par la place prépondérante de la surveillance active dans les formes de cancer à faible risque. En effet, le recul et la qualité des résultats sont maintenant suffisants pour proposer cette option à des patients relativement jeunes. En revanche, la question reste posée pour les formes intermédiaires. De plus, une extrême vigilance est indispensable pour la qualité de la sélection et du suivi des patients pour la surveillance active. Une autre évolution est l’importance prise par l’assistance robotique dans la prostatectomie totale. Même si le niveau de preuve en faveur du robot reste faible, son utilisation de plus en plus universelle est un fait indéniable qui répond vraisemblablement à la difficulté chirurgicale de cette intervention. Enfin, le concept du traitement focal du cancer de la prostate est en pleine évolution, sans doute lié à la qualité de l’IRM et la précision des biopsies de la prostate. Actuellement, le traitement focal du cancer de la prostate ne doit se faire que dans le cadre de la recherche clinique et/ou peut être par le biais de registres nationaux et validés par les différents acteurs intervenant dans la prise en charge des patients. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ © 2017 Societ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous ´ ´ droits reserv es.
a b s t r a c t Keywords: Prostate cancer Robotic assistance for radical prostatectomy Active surveillance Focal therapy Review
The management of localized prostate cancer has been marked over these last years by the importance of Active Surveillance for low risk forms. Indeed, the long follow-up and the quality of the results are now sufficient to offer this option even in relatively young people. However, the question is still under investigation concerning intermediate risk of prostate cancer. Patients’ selection and follow-up management are of very high importance. Another major evolution is the robotic assistance for radical prostatectomy. Even if the level of evidence is still low, the global utilization all over the world of robotic assistance is a major fact of these last years mostly explained by the difficulty to correctly perform manual laparoscopic surgical procedure. Lastly, the focal therapy of prostate cancer is a new concept. The development of this approach is authorized by the improvement of the quality of prostate MRI and the accuracy of prostate biopsy. Presently, the focal treatment has to be performed in clinical trials or maybe with the help of national database validated by all the actors concerned by the treatment of prostate cancer. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ © 2017 Societ oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Cormier).
La prise en charge du cancer localisé de la prostate a changé ces dernières années plus qu’en 20 ans ! La surveillance active est
http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2017.08.107 ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ ´ ´ 1278-3218/© 2017 Societ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.
L. Cormier, G. Créhange / Cancer/Radiothérapie 21 (2017) 442–446
devenue une option thérapeutique de première importance pour les cancers de la prostate à faible risque. La proportion de prostatectomies par voie ouverte est devenue minoritaire par rapport à la cœlioscopie manuelle puis assistée par robot. Enfin, un nouveau concept fait l’objet de toutes les attentions : le traitement focal. 2. Surveillance active L’émergence de la surveillance active s’appuie sur, d’une part l’impossibilité des traitements curateurs à montrer une supériorité significative en termes de survie globale ou spécifique dans les essais randomisés pour certains sous-groupes de patients, en particulier à faible risque de d’Amico [1,2], et d’autre part la morbidité des traitements classiques. Les critères d’inclusion pour la surveillance active varie selon les protocoles et sont précisées dans les recommandations du Comité de cancérologie de l’Association franc¸aise d’urologie (CCAFU [3]). La majorité des protocoles retient les patients du groupe 1 de d’Amico, mais certaines équipes acceptent des patients atteints de cancer de type 2 selon l’International Society of Urological Pathology (ISUP) ou avec une concentration d’antigène spécifique de la prostate entre 10 et 20 ng/mL [4]. Le nombre de biopsies positives, ainsi que la longueur de tumeur par biopsie jouent aussi un rôle important dans la sélection des patients. La place de l’IRM est un point clef puisque l’IRM de la prostate fait partie du bilan initial du cancer localisé de la prostate mais l’impact pronostique des lésions identifiées en IRM (ou non visibles car les lésions peu agressives sont justement mal vues en IRM) est inconnu. Une autre question demeure, faudra-t-il recommander des biopsies ciblées avec fusion écho IRM soit logicielle soit mentale ? La décision de retenir la surveillance active nécessite plusieurs consultations et une information détaillée au patient. Le suivi repose sur des dosages réguliers de la concentration sérique d’antigène spécifique de la prostate, généralement tous les six mois, une IRM annuelle (même si la place de cet examen n’est pas complètement validée, son utilisation semble primordiale). Mais permettra-t-elle d’éviter des biopsies itératives sans perte de chance pour les patients ? Un autre point délicat dans la surveillance active est la définition exacte des critères conduisant à un traitement radical. Il semble que des modifications du score de Gleason ou de l’ISUP ou l’apparition d’un stade cT3 soient le plus pertinent [5]. Les résultats carcinologiques de la surveillance active ont récemment été enrichis par un article important : l’étude Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) [6], avec tirage au sort entre chirurgie, radiothérapie et SA et qui met en évidence un risque métastatique plus élevé dans le groupe SA, mais il ne s’agissait pas d’une surveillance active comme on la réalise maintenant avec des biopsies de contrôle systématiques qui « redressent » le choix de la surveillance active, et où l’IRM de suivi est devenue quasi systématique. Une des études sur la surveillance active avec le recul le plus important est celle de Klotz et al. (série de Toronto) avec un suivi médian de 6,4 ans. Parmi les 819 patients survivants sur les 993 patients initiaux atteints d’un cancer de la prostate de risque faible ou intermédiaire, 15 patients seulement sont décédés du cancer de la prostate (1,5 %). Les probabilités de survie spécifique étaient à 10 et 15 ans respectivement de 98,1 % et 94,3 %. Enfin à 15 ans, 55 % des patients étaient encore en surveillance active [4]. Les résultats oncologiques de la surveillance active apparaissent donc très bons mais pour le cancer de la prostate à faible risque où le délai avant progression (participant d’ailleurs au lead time bias ou biais d’avance au diagnostic) est très long, un recul de 15 ans est certainement nécessaire. Une autre critique souvent formulée est la laxité de la sélection et de la surveillance des patients en surveillance active, notion confirmée par exemple au dernier congrès de l’American Urological Association (AUA) en 2017.
443
3. Prostatectomie coelioscopique assistée par robot La cœlioscopie avait déjà permis par rapport à la chirurgie ouverte une diminution du saignement et des douleurs post opératoires mais en raison d’une courbe d’apprentissage particulièrement difficile cette approche n’avait pas connu une diffusion massive pour la prostatectomie totale. L’utilisation du robot a modifié cela et actuellement la majorité des prostatectomies en France est réalisée avec l’aide robotique et c’est la quasi-totalité des procédures aux États Unis qui est effectuée de cette fac¸on. Le robot apporte en effet, une aisance (instruments articulés) dans un espace profond et étroit (pelvis de l’homme), une position du chirurgien bien moins inconfortable qu’en chirurgie cœlioscopique liée en particulier au porte à faux (position latérale du chirurgien pour travailler dans le pelvis), une vision encore plus magnifiée et enfin une facilité en fin de procédure chirurgicale lors de la difficile anastomose entre la vessie et l’urèthre. Les questions sont : les résultats carcinologiques sont-ils meilleurs, les complications sontelles moindres et l’impact fonctionnel est-il plus modeste ? Les réponses ne sont pas si simples car la littérature repose essentiellement sur des études de cas mais qui peuvent porter sur plus de 1000 patients et il n’y a à notre connaissance que trois essais prospectifs avec tirage au sort, dont deux avec des effectifs très modestes. 3.1. Résultats carcinologiques La notion d’atteinte des tranches de section est une mesure indirecte précoce des résultats carcinologiques. Dans des revues de la littérature Tewari et al. et Novarra et al. en 2012 ont conclu que le robot est pour le moins équivalent aux autres abords en termes d’atteinte des tranches de section [7,8]. Notion confirmée dans une importante série rétrospective où Sooriakumaran et al. semblaient même montrer la supériorité du robot [9]. Pour ce qui concerne, les études randomisées, pour Porpiglia et al., il n’a pas été noté de différence entre la coelioscopie manuelle et assistée par robot (mais il est à noter un taux d’atteinte des tranches de section globalement élevé dans les deux groupes), ni dans l’étude d’Asimakopoulos al. (taux de marge est faible dans les deux groupes), enfin pour Yaxley et al. (effectifs 163*2) il n’y a pas de différence significative entre robot et voie ouverte [10–12]. En ce qui concerne le curage ganglionnaire, l’approche robotique permet de le réaliser avec les mêmes performances qu’en chirurgie ouverte (nombres de ganglions recueillis identiques) mais avec une morbidité moindre [13,14]. Enfin, dans une étude avec un recul à long terme pour des patients à haut risque les auteurs retrouvaient une survie comparable aux séries « ouvertes » [15]. 3.2. Sûreté de la chirurgie robotique En ce qui concerne la sûreté de la chirurgie robotique, qui avait l’objet de débat il y a quelques années, Ficarra et al., en 2009 concluaient simplement à un moindre saignement opératoire [16]. Pour Tewari et al., en 2012, et Novarra et al. en 2012 [7,8], le robot permet de diminuer les complications opératoires. Cependant, Gandalia et al., à partir de la base américaine Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), étudiant près de 6000 patients (41,2 % de chirurgies ouvertes et 58,8 % robot assiqtée) en 2009 de plus de 65 ans, ont montré que les patients opérés avec l’aide du robot avaient plus de complications, alors qu’ils constataient un taux de transfusion et des durées d’hospitalisation inférieurs [17]. Il faut noter que la cohorte étudiée date de 2009 et que la courbe d’apprentissage était aux États-Unis à cette date encore très présente. L’intérêt du robot est sans doute plus perceptible dans les cas difficiles [18]. Ainsi, à partir d’une cohorte
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de patients 9108 obèses, (60 % de chirurgies robotiques et 40 % ouvertes), la durée d’hospitalisation et le taux de transfusion sont meilleurs après chirurgie robotique [19]. 3.3. Aspects fonctionnels Pour les deux aspects fonctionnels que sont la continence et la fonction érectile, plusieurs études peuvent être citées. Dans une étude suédoise non randomisée prospective muticentrique, Haglind et al. ont évalué deux groupes de patients [20,21]. À 12 mois, 21,3 % des hommes avaient une incontinence après chirurgie robotisée contre 20,2 % après chirurgie ouverte (p non significatif), une dysfonction érectile était observée à 12 mois chez 70,4 % des hommes contre 74,7 % (p significatif). Dans une étude américaine, elle aussi non randomisée, à partir de la base SEER, O’Neil et al. ont mis en évidence une meilleure continence à 6 mois, mais la différence disparaissait à 12 mois ; en revanche les résultats sexuels étaient significativement meilleurs à 6 et 12 mois après chirurgie robotique. Pour Ficarra et al. en 2012, les résultats concernant l’incontinence, estimée entre 4 et 31 %, étaient meilleurs avec l’approche robotique, les résultats concernant l’impuissance érectile étaient eux aussi meilleurs avec l’assistance robotique qu’avec le chirurgie ouverte et avec une tendance favorable par rapport à la laparoscopie [22]. Pour les rares études randomisées et avec des effectifs modestes, Porpiglia et al., avec 60 cas dans chaque bras ont montré une meilleure continence à 3 mois dans avec le robot (80 %) qu’avec la cœlioscopie (61,6 %) (p = 0,044) [10]. À un an, les taux de continence étaient respectivement de 95 % et 83,3 %, (p = 0,042). Parmi les hommes ayant une activité sexuelle avant et ayant une préservation des bandelettes vasculonerveuses, les taux de récupération de l’érection étaient de respectivement 80 % et 54,2 % (p = 0,020). Asimakopoulos et al., avec 64 patients dans chaque bras, comparant robot et cœlioscopie, ont obtenu une récupération sexuelle meilleure avec le robot sans impact sur les résultats carcinologiques [11]. Enfin, une étude australienne récente, randomisée, d’environ 320 patients avec deux bras et un recul de 12 semaines, n’a pas montré de bénéfice pour la récupération postopératoire tant sur le plan urinaire que sexuel [12]. Il est important de préciser que pour cette intervention difficile en urologie, le rôle du volume de patients opérés par centre a un impact sur la qualité des résultats [23]. Pour conclure, la dualité en chirurgie robotique prostatique persiste entre les chirurgiens ayant adopté cette approche qui ne l’abandonnent jamais, et qui ont le « sentiment de mieux faire » et la littérature qui ne permet pas de conclure définitivement, sauf vraisemblablement pour les cas difficiles. La diffusion de la chirurgie robotique ne peut pas être uniquement un effet marketing compte tenu du surcoût et de son acquisition tout autant par le secteur libéral que public. Et on a déjà assisté par le passé à la disparition d’innovations techniques qui ont déc¸u. 4. Traitement focal du cancer de la prostate 4.1. Rationnel Environ 15 à 20 % des patients atteints d’un cancer de la prostate ont un cancer avec une seule lésion, et pour les cancers mutifocaux, le rationnel du traitement focal repose sur la notion que seule la tumeur index serait responsable des métastases ultérieures. Confortant cette notion, le nombre et le volume des tumeurs secondaires ne seraient pas pronostiques. Il existe cependant quelques données discordantes sur la létalité des tumeurs secondaires [24], mais une explication génétique épidémiologique rare reposant sur la présence de gènes tels que speckle-type POZ protein (SPOP),
ETS-related gene (ERG), etc., a été proposée [25]. À cela, s’ajoute la très faible mortalité du cancer de la prostate de type 1 de l’ISUP. Il est intéressant que le traitement focal existe déjà pour d’autres cancers comme le rein, la thyroïde, la verge, le pancréas, le sein. . . et ce dernier étant pourtant connu comme aussi souvent multifocal. L’objectif du traitement focal est aussi évidemment de diminuer la morbidité en ne traitant que le cancer de la prostate et respectant ainsi la partie bénigne de la glande et indirectement les structures sensibles périprostatiques.
4.2. Indications Il existe deux indications principales : les patients anxieux qui n’acceptent pas la surveillance active ou découragés par la lourdeur du suivi et les patients avec un cancer de risque intermédiaire faible selon d’Amico. Il est fondamental que traitement focal ne traite pas des patients qui ne le nécessitent pas. En pratique, même si les critères d’éligibilité varient d’une équipe à une autre, dans les différents essais en cours (https:// clinicaltrials.gov), la concentration d’antigène spécifique de la prostate est inférieure à 15 ng/mL, le score de Gleason est selon l’ISUP de 1 ou 2, la lésion est T1 ou T2, N0, M0. Le nombre, la taille et la situation des lésions acceptées sont variables, la lésion index doit être traitée. L’IRMmp (multiparamétrique) est quasi systématique, les biopsies initiales reposent sur les biopsies échoguidées ciblées par l’IRM et/ou transpérineales, l’espérance de vie doit être supérieure à 10 ans, il n’y a pas d’âge minimum systématique. L’hémiablation pourrait être une option intéressante [26]. Nous rappelons que dans les recommandations franc¸aises d’urologie ou européennes ou américaines le traitement focal ne peut être proposé que dans le cadre de la recherche clinique [3]. On peut s’interroger dans l’avenir sur la place d’un registre national. Les difficultés associées à la réalisation du traitement focal peuvent venir de la localisation et la définition précises de la tumeur index. L’IRM multiparamétrique présente maintenant des caractéristiques techniques élevées (sensibilité, spécificité et valeurs prédictives positive et négative). Cependant, ces caractéristiques diminuent pour les lésions de type selon l’ISUP 1. À noter que le traitement peut consister en un traitement hyperfocal, focal avec une marge de sécurité variant selon les techniques, en dogleg, une hémiablation ou bilatérale, etc.
4.3. Suivi d’un traitement focal Il n’existe pas de règle concernant la réponse biochimique au traitement focal. Le contrôle par l’imagerie et par les biopsies est logique. Cependant, au-delà d’une simple vérification de la destruction de la lésion traitée, mesurer la nécessité d’un retraitement et/ou d’un traitement radical est indispensable (cette nécessité est hélas opérateur dépendant). L’évaluation de la survie globale ou de la survie spécifique est primordiale mais nécessite un recul de 10 ou plutôt 15 ans. L’échec peut revêtir plusieurs formes : récidive dans la zone traitée cible non traitée ou évolution d’une lésion non traitée. Les options thérapeutiques de rattrapage et leur efficacité doivent être étudiées. La comparaison de la morbidité après traitement focal plus rattrapage doit être comparée à celle des patients naïfs de tout traitement (par exemple radiothérapie après traitement focal contre radiothérapie de novo). Une évaluation précise avec des autoquestionnaires validés mesurant les différentes dimensions potentiellement altérées par le traitement focal doit être effectuée.
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Tableau 1 Résultats des études publiées sur le traitement focal du cancer de la prostate localisé. Études Prospective Rétrospective Nombre de patients HIFU Cryothérapie Laser PDT Laser interstitiel Curiethérapie Electroporation Radiofréquence
13 11 3 4 2 3 1
+++ + +++ +++
+ +++
+++ + +
++
346 1950 116 50 339 66 15
Suivi
Rattrapage (%)
Survie Survie globale (%) spécifique (%)
Effets indésirables (%)
Continence (%) Sexualité (%)
12 mois 26 mois 6 mois 4,5 mois 61 mois (une étude) 6 mois –
7,80 7,60 83,3 (phase I) 0 0
100 100 100 100 –
100 100 100 100 99,90
1,50 2,50 10,60 0 –
100 100 – 100 95,20
88,60 81,50 88,40 100 –
11,90 –
100 % –
100 % –
0% –
100 –
95 –
PDT : photothérapie dynamique ; HiFU : traitement par ultrasons focalisés de haute intensité.
4.4. Résultats Il existe une revue récente de la littérature du traitement focal du cancer de la prostate par Valerio et al. (Tableau 1) [27]. Deux études récentes méritent d’être précisées en plus de cette revue de la littérature, une portant sur le laser VTP (vasculartargeted photodynamic therapy) et une sur les traitements par ultrasons focalisés de haute intensité (HiFU). La première a été publiée par Azzouzi et al. en 2017 [28]. Il s’agit d’une étude randomisée portant sur 413 patients traités par laser VTP par comparaison à la surveillance active, le suivi était de 24 mois, concernait des sujets à faible risque (pas de très faible risque) et à risque intermédiaire faible. Les auteurs retrouvaient un taux de biopsies négatives à 24 mois de 49 % contre 14 %, une progression de 28 % contre 58 %. Un traitement radical a été réalisé dans 6 % contre 29 % des cas [28]. Le taux de rétention aiguë d’urines était de 2 % contre 1 % et de dysérection 1 % contre 1 %. La deuxième publiée par Rischmann et al. en 2017 portait sur une étude prospective sur 111 patients atteints de cancer à risque faible ou intermédiaire [26]. Le suivi médian était de 30,4 mois. Les lésions de l’apex étaient exclues en raison du risque d’incontinence. Une résection de prostate était effectuée si la prostate était grosse ou s’il existait des troubles obstructifs. Des biopsies de contrôle étaient effectuées entre 6 et 12 mois, 67 % étaient négatives, 19 % positives dans le lobe non traité, 12 % dans le lobe traité et 2 % dans les deux lobes. Douze traitements radicaux de rattrapage (prostatectomie ou radiothérapie) et 11 retraitements par HIFU unilatéral ou total ont été pratiqués. La continence (absence de protection) était de 97 % à un an. 4.5. Techniques utilisées pour le traitement focal du cancer de la prostate localisé (par ordre alphabétique) 4.5.1. Cryothérapie Le mode d’action repose sur la congélation (−40◦ ) du tissu conduisant à une dénaturation protéique, rupture des membranes cellulaires par les cristaux de glace, et microthromboses vasculaires avec apoptose. Les aiguilles de cryothérapie sont transpérineales sous contrôle échographique transrectale. 4.5.2. Curiethérapie de prostate à bas débit de dose Cette procédure consiste en la mise en place de grains « perdus » libres ou liés généralement d’iode 125 (il existe d’autres radio éléments mais peu utilisés) sous contrôle échographique endorectale avec dosimétrie peropératoire en temps réel. 4.5.3. Électroporation Cette technique consiste à permettre le passage d’un courant électrique dans la prostate entraînant la mort cellulaire sans chaleur par ouverture des pores membranaires entre une anode et une
cathode (voie d’abord transperinéale sous contrôle échographique endorectale). 4.5.4. HIFU L’HIFU est une thérapeutique non chirurgicale développée depuis 20 ans pour des patients sélectionnés atteints de cancer de la prostate localisé. Deux mécanismes prédominent à la lésion tissulaire, l’effet thermique et la cavitation. Elle est réalisée sous contrôle endorectal et incorpore maintenant les images IRM préopératoires. 4.5.5. Laser Il existe deux techniques : le laser vascular-targeted photodynamic therapy (VTP) qui utilise un photosensibilisant (longueur d’onde de 753 nm) et la focal laser ablation (FLA) qui est un laser interstitiel sans photosensibilisants (longueur d’onde entre 900 et 1000 nm). 4.5.6. Radiofréquence L’effet est lié au passage de champs électromagnétiques qui se situent dans la bande de fréquences du spectre électromagnétique de 300 kHz à 300 MHz (fréquence inférieure aux micro-ondes), technique déjà utilisée dans le passé dans l’adénome de la prostate ou dans le traitement ablatif des cancers du rein. 5. Conclusion Ces dernières années ont vu la surveillance active être proposée comme standard de la prise en charge du cancer de la prostate à faible risque. La prostatectomie, même si elle est moins réalisée qu’il y a quelques années est maintenant majoritairement effectuée avec l’assistance robotique et même si le niveau de preuve est sujet à controverses son utilisation mondiale repose sur une facilité d’utilisation indéniable. Enfin entre la surveillance active et les traitements classiques validés du cancer de la prostate (prostatectomie totale, curiethérapie et radiothérapie) il y a certainement la place pour une prise en charge peut être carcinologiquement plus acceptable par les patients que la surveillance active et moins morbide que les traitements classiques et que représente le traitement focal. Mais en attendant les conclusions d’essais randomisés un encadrement des pratiques du traitement focal est nécessaire. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, Barry MJ, Aronson WJ, Fox S, et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2012;367:203–13. [2] Bill-Axelson A, Holmberg L, Garmo H, Rider JR, Taari K, Busch C, et al. Radical prostatectomy or watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2014;370:932–42.
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