Nuevas evidencias en la prevención secundaria de la enfermedad tromboembólica venosa

Med Clin (Barc). 2012;139(Supl 2):24-30 ISSN: 0025-7753

MEDICINA CLINICA

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Volumen 139 - Extraordinario 2 - Octubre 2012

Actualización en enfermedad tromboembólica Editor invitado: Manuel Monreal

La enfermedad tromboembólica venosa y la medicina interna M. Monreal

Actitud ante el riesgo tromboembólico en pacientes con cáncer 1

Epidemiología de las enfermedades tromboembólicas: fibrilación auricular, enfermedad tromboembólica venosa y síndrome coronario agudo M.C. Fernández Capitán

V. Roldán Schilling y V. Vicente García

R. Guijarro Merino y A. Villalobos Sánchez

13

46

Novedades en la prevención secundaria del ictus cardioembólico J. Masjuan

19

41

Recomendaciones de uso de los anticoagulantes orales directos en el período perioperatorio J.V. Llau, R. Ferrandis, J. Castillo, J. de Andrés, C. Gomar, A. Gómez-Luque, F. Hidalgo y L.M. Torres

51

Nuevos anticoagulantes orales en poblaciones especiales F. García-Bragado Dalmau

Nuevas evidencias en la prevención secundaria de la enfermedad tromboembólica venosa P.J. Marchena Yglesias

36

Aportación de los nuevos anticoagulantes orales al tratamiento del síndrome coronario agudo D. Fernández, D. Penela y M. Heras

Nuevos abordajes en el tratamiento de la trombosis venosa profunda J.A. Nieto Rodríguez

31

Papel de la medicina interna en la prevención de ictus en fibrilación auricular M. Hernández y C. Suárez

10

Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en cirugía ortopédica mayor. Papel de los nuevos anticoagulantes

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A.J. Trujillo Santos

4

Características farmacodinámicas y farmacocinéticas. Mecanismo de acción de los nuevos anticoagulantes orales

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Actualización en enfermedad tromboembólica

Nuevas evidencias en la prevención secundaria de la enfermedad tromboembólica venosa Pablo Javier Marchena Yglesias Departamento de Medicina Interna y Urgencias, Parc Sanitari Sant Joan de Déu, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, España

RESUMEN

Palabras clave: Prevención secundaria Recurrencia enfermedad tromboembólica Factores de riesgo de enfermedad tromboembólica venosa Nuevos anticoagulantes orales Trombosis venosa residual Dímero D

El riesgo de tromboembolia venosa recurrente se aproxima al 40% a los 10 años de seguimiento. Este riesgo es mayor en caso de factores de riesgo permanentes, los cuales deben de recibir anticoagulación indefinida con fármacos orales (acenocumarol o warfarina) mayoritariamente o con HBPM a dosis reducidas en el caso de los pacientes con cáncer. El resto de pacientes recibirá como mínimo 3 meses de tratamiento para entonces revaluar la necesidad de proseguirlo. Es en este momento cuando la decisión ha de ser individualizada para cada paciente y teniendo en cuenta el riesgo hemorrágico. La determinación del dímero D al final del período de anticoagulación, la presencia de trombosis venosa residual o de disfunción del ventrículo derecho pueden ser útiles para identificar a los pacientes en los que la retirada de la anticoagulación es segura porque tiene bajo riesgo de recurrencias. La emergencia de nuevos anticoagulantes orales los ponen a la vanguardia de las opciones para la prevención secundaria en los próximos años. © 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

New evidence in the secondary prevention of thromboembolic disease ABSTRACT

Keywords: Secondary thromboprophylaxis Venous thromboembolism recurrence Risk factors for venous thromboembolism New oral anticoagulants Residual vein thrombosis D-dimer

The risk of recurrent venous thromboembolism is nearly 40% of all patients after 10 years of follow up. The risk is higher in patients with permanent risk factors, who should receive indefinite anticoagulation with acenocoumarol or warfarin, except cancer patients who should receive lower doses of low molecular weight heparin The remaining patients should receive a 3-month course of treatment, after which the need to continue this treatment should be reevaluated. The decision to continue should be individually tailored and balanced against hemorrhagic risk. Determination of D-dimer values at the end of treatment and the presence of residual vein thrombosis or right ventricular dysfunction could be useful to identify patients at low risk of recurrence, who can safely discontinue anticoagulation. The emergence of new oral anticoagulants has opened up a new scenario for secondary prevention in the next few years. © 2012 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción Los pacientes que han sufrido un primer episodio de enfermedad trombomebólica venosa (ETEV) en cualquiera de sus 2 variantes (trombosis venosa profunda [TVP] o embolia de pulmón [EP]) tienen un mayor riesgo de un nuevo episodio tras la suspensión del tratamiento anticoagulante, por lo que se tendría que valorar la necesidad de prolongarlo. Según la bibliografía, hasta un 40% de los pacientes puede desarrollar una recurrencia en los siguientes 10 años tras suspender la anticoagulación. Este riesgo es mayor en los que tienen

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factores de riesgo permanentes respecto de los transitorios y en los que son idiopáticos1-3. Por otra parte, la decisión de prolongar la anticoagulación no sólo depende del riesgo de recurrencias sino también del riesgo hemorrágico. El riesgo anual de sangrados mayores es del 1-3% y se incrementa en las personas mayores, un grupo de alto riesgo de ETEV4. La óptima duración del tratamiento anticoagulante en prevención secundaria continúa siendo un tema de debate y, por ello, el riesgo/beneficio de éste ha de ser evaluado individualmente, basándose en una serie de parámetros como son la presencia de factores de riesgo, la positividad del dímero D al final del tratamiento, la presencia de trombosis residual o la disfunción del ventrículo derecho tras el episodio agudo. La emergencia de nuevos anticoagulantes directos (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban, betrixa-

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ban) que se administran a dosis fijas sin necesidad de monitorización analítica para el control clínico, con un bajo perfil de sangrados y con un nivel de eficacia al menos igual o en algunos casos superior (rivaroxaban), requerirá mejor estratificación para aplicar la duración óptima de la anticoagulación. Factores de riesgo de recurrencias Las recurrencias de la ETEV son raras durante el tratamiento anticoagulante y tienen una case fatality rate del 0,4%5. La supresión de la anticoagulación confiere un aumento del riesgo, por lo que hay que determinar qué pacientes son de bajo riesgo para recurrir y, por tanto, se les podría retirar la anticoagulación con mayor seguridad. Numerosos factores influyen en las recurrencias de la ETEV. Algunos son transitorios o reversibles (cirugías, lesiones o intervenciones traumatológicas, inmovilización médica por una causa aguda, viajes prolongados, tratamientos farmacológicos, embarazos) y otros son persistentes (cáncer, trombofilia, episodio previo). Además, las ETEV idiopáticas constituyen un grupo aparte de alto riesgo. Enfermedad trombomebólica venosa idiopática Se define como idiopática aquella ETEV en la que no se ha podido identificar ningún factor desencadenante o relacionado con ella. Constituye un factor de riesgo independiente, con un aumento de 2,3 veces el riesgo de recurrencias. Rodger et al propusieron unos predictores de recurrencias para identificar a los pacientes con bajo riesgo y que, por tanto, se les pudiera retirar la anticoagulación con seguridad. Éstos eran mujeres que tras 5-7 meses de anticoagulación oral no presentaran o sólo presentaran 1 de los siguientes criterios: signos de síndrome postrombótico; dímero D > 250
g/l o mayor mientras estaban con tratamiento; obesidad o ser mayor de 65 años6. El modelo de predicción de Viena desarrollado por Eichinger et al constituye una nueva herramienta para identificar a los pacientes con más riesgo de recurrencias y que, por tanto, se beneficien de una prolongación del tratamiento7. Son varios los estudios clásicos que han demostrado la necesidad del tratamiento prolongado en este tipo de pacientes. Schulman et al demostraron en el estudio DURAC que la prolongación de 6 semanas a 6 meses obtenía una reducción significativa de las recurrencias8. Kearon et al (estudio LAFIT) compararon 3 meses con 2 años, obteniendo una reducción significativa de las recurrencias desde el 27,4 al 1,3% (p < 0,001), a expensas de aumentar las hemorragias mayores del 0 al 3,8% (p = 0,09)9. Agnelli et al (estudio WODIT) sugerían que la anticoagulación debería ser prolongada más allá de 1 año10 y el estudio DOVATK11 demostró que 6 semanas de anticoagulación oral eran suficientes para una TVP distal y que entre 3 o 6 meses eran equivalentes para una TVP proximal o una EP para pacientes con bajo riesgo de recurrencias o factores de riesgo transitorios. Para las idiopáticas o aquellas con factores de riesgo permanentes, afirmaban que eran necesarios más estudios para asegurar un tratamiento beneficioso más allá de los 6 meses. Un reciente metaanálisis que comparaba estos estudios clásicos ha venido a contradecirlos de forma parcial, ya que si bien reconoce que un tratamiento de 3 meses consigue el mismo nivel de recurrencias que uno más prolongado tras la suspensión de la anticoagulación, en el caso de las idiopáticas este riesgo es mayor si se suspende de forma precoz el tratamiento12. También está en discusión si este tratamiento prolongado ha de hacerse con INR entre 1,5-2,0. Ridker et al compararon la suspensión de la anticoagulación a los 6 meses con su prolongación con un INR más bajo (1,5-1,9) durante 4,3 años, obteniendo una reducción significativa de las recurrencias con las mismas complicaciones hemorrágicas mayores13. Este régimen de menor intensidad puede ser considerado para los pacientes con alto riesgo de sangrado; pero a pesar de ello, la 9.ª guía de la ACCP recomienda con grado de evidencia 1B el tratamiento prolongado con INR entre 2-314.

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Factores de riesgo permanentes Cáncer Hay una relación entre los fenómenos trombóticos y la presencia de neoplasias. Además, el riesgo de recurrencia en pacientes con cáncer es entre 2-4 veces mayor que en el resto de los pacientes, tanto durante el tratamiento como después. El riesgo se incrementa en caso de quimioterapia o metástasis. La presencia de una ETEV tiene una prevalencia de cáncer oculto de entre el 2 y el 12% en un seguimiento a 2 años y especialmente las que son idiopáticas. A pesar de ello, no ha quedado demostrado que la búsqueda sistemática aporte beneficios a la hora de que un diagnóstico precoz influya en una menor mortalidad. La recomendación actual es hacer una búsqueda limitada en función de los signos y síntomas de los pacientes15. Las recomendaciones actuales en la prevención secundaria de los pacientes con cáncer pasa por los hallazgos de 3 grandes estudios con gran repercusión clínica, en los que la aplicación de heparina de bajo peso molecular (HBPM) conseguía beneficios respecto de los anticoagulantes orales. El estudio CANTHANOX fue el primero en demostrar que la aplicación de una dosis fija de HBPM (enoxaparina 1,5 mg/kg) durante 3 meses conseguía una reducción en el número de recurrencias en un seguimiento a 6 meses respecto de los anticoagulantes orales sin aumentar el número de hemorragias ni la mortalidad16. Posteriormente, el estudio CLOT comparó el tratamiento convencional con anticoagulantes orales (INR 2-3) con dalteparina, el primer mes a 200 UI/ kg y, posteriormente, dalteparina a dosis de 150 UI/kg durante 5 meses hasta completar los 6 meses del estudio. El resultado demostró un menor número de recurrencias en el grupo de dalteparina (hazard ratio [HR]: 0,48; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,30-0,77; p = 0,002) con igualdad de complicaciones hemorrágicas y mortalidad17. Hull et al demostraron en el estudio LITE que la aplicación de 175 UI/ kg de tinzaparina frente a anticoagulantes orales durante 3 meses y en un seguimiento a 12 meses, en pacientes con TVP y cáncer conseguía menores recurrencias en el grupo de la tinzaparina (HR: 0,44; IC del 95%, –21,7 a –0,7; p = 0,044) con el mismo número de sangrados y la misma mortalidad18. A la vista de los 3 ensayos, tanto la Sociedad Europea de Oncología Médica19 como la Sociedad Americana20 y la 9th ACCP14 recomiendan el uso de HBPM durante al menos 3-6 meses y aconsejan prolongarlo, ya sea con anticoagulación oral o con HBPM, mientas la neoplasia esté activa si el riesgo de sangrado no es alto. En esta misma línea recomiendan que las dosis a largo plazo sean menores que las dosis de tratamiento agudo (alrededor de un 75-80% de la dosis inicial). Un reciente estudio del grupo RIETE demostró que la aplicación a largo plazo de HBPM con dosis < 150 UI/kg/día presentaba menos EP recurrentes fatales y menos hemorragias21. Está por ver qué papel aportarán en estos pacientes los nuevos anticoagulantes. En los 2 estudios ya finalizados (EINSTEIN DVT & EINSTEIN Extension-rivaroxaban22 y RE-COVER-dabigatran23) la proporción de pacientes incluidos con cáncer es escasa, alrededor del 6-7%. En el EINSTEIN-PE24, la proporción es aún menor (4,7%). Sólo el EINSTEIN-DVT hace mención de la eficacia y seguridad de rivaroxaban frente a la terapia convencional en estos pacientes, aunque también especifica que son necesarios más estudios. Por este motivo, y a día de hoy, la 9.ª ACCP no sugiere el uso de los nuevos anticoagulantes orales si pueden ser tratados con HBPM a largo plazo (grado 2B), si bien hace referencia que en el momento de elaboración de las guías no estaban disponibles los estudios de seguridad de dichos fármacos14. Trombofilia Los factores de trombofilia aumentan el riesgo de ETEV. Sin embargo, su papel como factor independiente de recurrencias es controvertido. No obstante hay consenso en considerar de riesgo elevado para la recidiva el déficit de proteína S, de proteína C y de antitrom-

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bina III junto con las mutaciones homocigotas de factor V Leiden o de factor II G20210A o las alteraciones combinadas, incluidas las de la mutación del factor V Leiden y el factor II heterocigotos. Además, en pacientes embarazadas las mutaciones heterocigotas factor II o factor V Leiden también se asocian a incremento del riesgo de ETV y de recidiva25. No existe tanto consenso en considerar a la hiperhomocisteinemia o a los que presentan cifras elevadas de factor VIII o IX como un factor potente de recurrencias, aunque su presencia sí predispone a un episodio trombótico. La incidencia de recurrencias de las principales trombofilias queda reflejada en la tabla 1. Dos estudios recientes han analizado el riesgo de recurrencia después de suspender la anticoagulación en pacientes con mutaciones del factor V Leiden y del G20210A, las causas más frecuentes de trombofilia en la población occidental. El metaanálisis de Ho et al presenta unas tasas de recurrencias de 1,41 (IC del 95%, 1,14-1,75) en heterocigotos del factor V Leiden y 1,72 (IC del 95%, 1,27-2,31) en los heterocigotos del G20210A26. Marcchiori et al encontraron que la mutación heterocigota del factor V Leiden se asociaba con un 40% del riesgo de recurrencia. El riesgo en los portadores de G20210A era menor. El problema de este estudio es su difícil interpretación por las diferencias entre los métodos estadísticos27. Debido a la baja prevalencia de los déficits de proteína C, proteína S y antitrombina III en la población general, los datos de los que disponemos son muy escasos. Sin embargo sabemos que la incidencia de la primera recurrencia de ETEV en pacientes con estos déficits es de 7,2/100 pacientes-año. En caso de recibir anticoagulación prolongada, la tasa baja al 1,2/100 pacientes-año28, que las tasas totales de recurrencias sin anticoagulación oscilan entre el 36-63%29 y que el riesgo es mayor en los déficits de antitrombina III. Un capítulo aparte representa el síndrome antifosfolipídico, donde la recurrencia sucede entre 2,3 y 8,5 veces más que en el resto de trombofilias. La tasa de recurrencia anual en pacientes anticoagulados es del 3-24% y sin anticoagular pasa a ser del 50-67%. Estas elevadas tasas recomiendan la anticoagulación indefinda tras un primer episodio30. Otros estados de trombofilia adquiridos, como la hiperhomocisteina o la elevación del factor VIII o IX, también se asocian a un riesgo más elevado de recurrencia pero más débil que los previos30. A la vista de los estudios parece indicada la anticoagulación indefinida cuando estamos delante de un estado de trombofilia. Vossen et al demostraron que en 304 pacientes portadores de trombofilia, tras un primer episodio tratado de forma convencional y seguido durante 5,6 años, la incidencia de recurrencias se reducía el 80% en aquellos a los que se les mantuvo el tratamiento anticoagulante a expensas de un porcentaje bajo de hemorragias (0,8%/año)28. Pero no todas las trombofilias tienen la misma carga trombótica y, por tanto, está en debate dicha necesidad. Parece clara en los síndromes antifosfolipídico o en los déficits de las proteínas naturales de la anticoagulación. También estaría indicada en las mutaciones del factor V Leiden y de G20210A. Las trombofilias combinadas estarían más en entredicho en función de la combinación, y es muy dudosa su necesidad en la hiperhomocisteinemia y la elevación del factor VIII. Los estudios EINSTEIN-DVT y EINSTEIN-EXT con rivaroxaban muestran que alrededor de un 7-8% de los pacientes incluidos en el ensayo eran portadores de un déficit conocido de trombofilia. No se analizan en los resultados los datos de estos pacientes22. Segundo episodio Schulman et al demostraron que pacientes con un segundo episodio de TEP o TVP que continuaban la anticoagulación indefinda reducían significativamente el riesgo de recurrencia (el 2,6 frente al 20,7%) aun a expensas de una tendencia a aumentar las hemorragias mayores (el 8,6 frente al 2,7%)31. Debido a ello, la 9.ª ACCP recomienda, con grado de evidencia 1B, la anticoagulación más allá de los 3 meses indefinida en los segundos episodios idiopáticos con bajo o moderado riesgo de sangrado14.

Tabla 1 Incidencia de recurrencias tras un primer episodio de enfermedad trombomebólica venosa en pacientes con trombofilia, con y sin anticoagulación a largo plazo Sin anticoagulación (%/año) Recurrencias

Con anticoagulación (%/año)

RR anual (IC del 95%)

0,2 (0,1-0,4)

5

1,1

Antitrombina III

10,5

2,7

Proteína S

6,5

0,6

Proteína C

5,1

0,6

5

0,9

3,5

0

Déficit combinados Factor V heterocigoto +

IC: intervalo de confianza; RR: riesgo relativo. No se estudió el factor II G20210A. Tomada de Uresandi et al. Med Clin (Barc). 2008;131 Supl 2:54-9.

Otros factores Los varones tienen más riesgo de recurrencias que las mujeres, con un riesgo relativo (RR) de 3,6 ( IC del 95%, 2,3-5,5) tras un primer episodio de ETEV32. Los pacientes ancianos tienen un mayor riesgo de recurrencia. Habitualmente, en este tipo de pacientes los regímenes de anticaoagulación son más cortos por el temor a las hemorragias. Pero debido a que recurren más que sangran, la pauta de actuación tiende a cambiar y, por tanto, a aplicar las pautas habituales33. La presencia de EP sintomática o asintomática confiere un mayor riesgo de recurrencia junto con TVP proximal que una TVP proximal aislada: al año la tasa de recurrencia era de un 11% en pacientes con EP y TVP frente a un 0% en pacientes sólo con TVP34,35. Factores de riesgo transitorios La ETEV provocada por un factor de riesgo transitorio mayor (cirugía o traumatismo mayor) tiene por definición un bajo nivel de recurrencias, pero este riesgo se convierte en mayor cuando la trombosis es causada por un factor de riesgo transitorio menor (traumatismos menores de las extremidades inferiores, estrógenos, embarazo y puerperio, o viajes prolongados en avión). En cualquier caso siempre son menores que las idiopáticas36. Por tanto, 3 meses de anticoagulación serían suficientes en los factores mayores, mientras que en los menores se recomendarían regímenes más prolongados, siempre con la valoración del riesgo hemorrágico37. La 9.ª ACCP difiere de esta tendencia afirmando que para un factor de riesgo transitorio menor, 3 meses de anticoagulación son suficientes, frente a extender la anticoagulación si hay un alto riesgo de hemorragia (grado de evidencia 1B)14. Una mención especial merecen las mujeres en edad fértil que hayan padecido un primer episodio trombótico. Éstas presentan un riesgo elevado de recurrencias cuando queden embarazadas o sigan tratamientos con anticonceptivos, el cual aumenta si el episodio índice ha sido debido precisamente a estos 2 factores de riesgo. Si fuera necesario mantener el tratamiento con anticoanceptivos, los nuevos anticoagulantes tendrían que ser considerados29,38 . En el tratamiento durante el embarazo, la 9.ª ACCP recomienda dosis plenas de HBPM durante al menos 3 meses, recomendando todo el embarazo. En el puerperio, la anticoagulación está indicada en todas las pacientes con episodio trombótico previo. Ésta ha de ser al menos de 6 semanas para completar, como mínimo, 3 meses de tratamiento39. Predictores de recurrencias La duración óptima de la anticoagulación no está aclarada porque hay muchas pautas de actuación en función de diferentes fac-

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tores: pautas cortas de menos de 3 meses podrían estar indicadas en TVP distales con factores transitorios; pacientes con factores de riesgo permanentes, como neoplasias o trombofilias hereditarias, tendrían indicación de anticoagulación indefinida; TVP proximales con factores de riesgo transitorios podrían bastar con 3 meses de tratamiento; las idiopáticas también requerirían una anticoagulación prolongada valorando el riesgo-beneficio con las hemorragias. La decisión de detener la anticogulación dependerá de diferentes predictores de riesgo, como la trombosis venosa residual y el dímero D, o la combinación de ambos, fundamentalmente. La disfunción del ventrículo derecho tras la fase aguda de una EP también puede ser considerado.

gaba el tratamiento y, por tanto, se establecía como un predictor del riesgo. En contraposición, el estudio REVERSE43 no mostró diferencias de recurrencias entre los grupos y, por tanto, no recomienda usar la presencia de TVR como predictor para monitorizar la duración de la anticoagulación. Sin embargo, un metaanálisis de este mismo grupo en el que analizan 14 estudios, concluye que la presencia de TVR está asociada a un leve aumento de la recurrencia en pacientes con TVP idiopática o no, pero que no parece ser un predictor de recurrencias en pacientes con TVP idiopáticas tras la discontinuación de la anticoagulación en el momento del análisis. Como se vuelve a demostrar, el hecho de ser idiopática influye en la recurrencia de éste44.

Trombosis venosa residual

Dímero D

La persistencia parcial a lo largo del tiempo del trombo organizado y adherido a la pared venosa es lo que se define como trombosis venosa residual (TVR). En los últimos años, diferentes grupos de trabajo han postulado la teoría de que su presencia tras como mínimo 3 meses de tratamiento anticoagulante, tanto en idiopáticas como en no idiopáticas, era un predictor de recurrencias por el estado protrombótico de ésta, si bien siempre era mayor en las idiopáticas. En el estudio DACUS40 en un grupo de 258 pacientes que había realizado tratamiento durante 3 meses de un primer episodio de TVP, 180 presentaron TVR mediante eco-Doppler venosa. De éstos, 88 pacientes siguieron con tratamiento anticoagulante durante 9 meses más y a 92 se les detuvo la anticoagulación. Setenta y ocho pacientes no presentaban TVR. En el grupo de TVR, la TVP recurrió en el 23,3% (42/180), siendo un 27,3% en el grupo en el que se había detenido la anticoagulaión y un 19,3% en los que se había continuado (HR: 1,58; IC del 95%, 0,85-2,93; p = 0,145). En el grupo sin TVR sólo el 1,3% presentó recurrencias. El HR entre los pacientes con TVR frente a no TVR era de 24,9 (IC del 95%, 3,4-183,6; p = 0,002). No se produjeron sangrados significativos entre los 3 grupos. Por tanto, la no presencia de TVR identifica un grupo de pacientes de bajas recurrencias en los cuales es seguro retirar la anticoagulación. El mismo grupo fue más allá y estableció un período de duración de la anticoagulación más prolongado41. Cuatrocientos nueve pacientes con un primer episodio idiopático de TVP fueron evaluados a los 3 meses de tratamiento con anticoagulantes orales. Los que no presentaban TVR (136) suspendieron la anticoagulación mientas que los que la presentaban (273) la prolongaron durante 21 meses adicionales. Las tasas de recurrencias fueron del 1,4% en el grupo de no TVR (no tratamiento) y del 10,4% en el grupo de TVR (RR: 7,4; IC del 95%, 4,99,9). Estos resultados venían a corroborar los previos, en que la no presencia de TVR confiere menos riesgo de recurrencia y, por tanto, períodos cortos de tratamiento serían suficientes. Pero además prolongar la anticoagulación durante 2 años en aquellos con TVR disminuiría el riesgo. Prandoni et al, en el estudio AESOPUS42, también comprobaron que ajustar la duración de la anticoagulación basándose en la presencia de TVR disminuía el riesgo de recurrencias. Quinientos treinta y ocho pacientes con TVP proximal ambulatorios se aleatorizaron en 2 grupos: anticoagulación de duración fija (238 pacientes) reasignando 2 grupos, uno a 3 meses y se paró para las no idiopáticas y 3 meses extras para las idiopáticas, y anticoagulación de duración variable guiada por eco-Doppler venoso (270 pacientes) (no más de 3 meses en los que tenían la vena recanalizada y se continuaba la anticoagulación en los que presentaban TVR durante 9 meses más en las no idiopáticas y 21 en las idiopáticas). Cuarenta y seis pacientes del grupo de anticoagulación de duración fija y 32 del grupo de anticoagulación de duración variable presentaron recurrencias (HR: 0,64; IC del 95%, 0,39-0,99) y 79 frente a 54 presentaron TVR , siempre en mayor número en las idiopáticas. Por todo ello, de nuevo la presencia de TVR con un tiempo fijo de anticoagulación se demostró como mayor predictor de recurrencias que en los que se prolon-

El dimero D es un producto de degradación de la fibrina que se usa principalmente como valor predictivo negativo junto con las escalas pretest en el diagnóstico de la ETEV. También tiene una utilidad en establecer pronóstico, ya que valores elevados al diagnóstico se corresponden con episodios más graves y a presentar más complicaciones pero también como predictor de recurrencias45. El ensayo más evidente es el PROLONG46, que consintió en determinarlo 1 mes después de suspender la anticoagulación oral, seguido durante al menos 3 meses, a 608 pacientes con TVP o EP idiopática; tras un seguimiento de 1,4 años resultó un número de recurrencias significativamente mayor en el grupo con dímero D elevado y no anticoagulado que en el grupo con dímero D elevado y nuevamente anticoagulado (el 15 frente al 2,9%; HR: 4,26; IC del 95%, 1,23-14,6; p = 0,02) y que en el grupo con dímero D normal y no anticoagulado (el 15 frente al 6,2%; HR: 2,27; IC del 95%, 1,15-4,46; p = 0,02). Cosmi et al analizaron los 2 predictores simultáneamente en 2 estudios similares publicados con 1 año de diferencia y que se diferenciaban en que en uno la TVP era idiopática y en el otro era secundaria a un factor de riesgo. En el primero de ellos, sólo el dímero D alterado al mes de suspender la anticoagulación era predictor de recurrencia (el 19% de pacientes con dímero D alterado frente al 10% en pacientes con dímero D normal). Las recurrencias eran similares tanto si tenían o no TVR (el 11 frente al 13%) y éstas se mantenían tanto si tenían dímero D alterado o normal47. El segundo de los estudios mostró unos resultados similares, con la salvedad de que se realizaron 2 determinaciones de dímero D, una en el momento de la discontinuación y otra al mes de estar sin el tratamiento. Un 11,6 y un 31% presentaban alteraciones del dímero D, respectivamente, en cada período con un HR para recurrencia de 4,2 (IC del 95%, 1,2-14,2; p = 0,02) y de 3,8 (IC del 95%, 1,2-12,1; p = 0,02) respecto de los que presentaban un dímero D normal. Al igual que en el anterior estudio, la presencia de TVR no era significativa y no aumentaba el riesgo de recurrencia asociado con las alteraciones del dímero D48. Disfunción del ventrículo derecho La utilidad de este parámetro está establecida en el momento agudo de la EP para dirimir el uso de tratamietno fibrinolítico. Hasta el estudio de Grifoni et al se desconocía que podría ser un factor de riesgo de recidiva. En dicho estudio, con 301 pacientes con un primer episodio de TEP seguidos durante 3,1 años y excluidos aquellos con insuficiencia cardíaca y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se demostró un aumento significativo de recurrencias en los pacientes que al alta hospitalaria continuaban con signos de disfunción del ventrículo derecho. Las recurrencias disminuyeron (p = 0,005) en un subgrupo con anticoagulación indefinida49. En sentido contrario, un estudio reciente ha demostrado que la presencia de disfunción de ventrículo derecho o hipertensión pulmonar medidos por ecocardiografía a los 6 meses del episodio agudo no era predictor ni de mortalidad ni de recurrencias en un seguimiento a 2 años50.

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Duración óptima de la prevención secundaria. Nuevos anticoagulantes orales La duración óptima de la anticoagulación tras un episodio agudo de ETEV dependerá básicamente del balance entre el riesgo de recurrencia sin anticoagular y el riesgo de hemorragia a largo plazo. De ahí que el debate aún siga abierto y nos basemos en las recomendaciones de guías. Además, todos los factores descritos en los capítulos anteriores han de ayudar en la toma de decisiones. La ACCP en su 9.ª edición recomienda el uso de anticoagulación oral prolongada tras un ciclo inicial de HBPM, fondaparinux o heparina no fraccionada en los pacientes con ETEV idiopáticas (excepto en las TVP distales, en que bastaría con 3 meses), segundo episodio o con factores de riesgo permanentes como trombofilias con alta carga trombótica y síndromes antifosfolípidos. El cáncer tiene una mención aparte, ya que se recomienda tratamiento con HBPM durante al menos 3-6 meses, posiblemente con reducción de dosis tras la fase aguda y, posteriormente, anticoagulación oral o seguir con HBPM indefinidamente o mientras el cáncer esté activo. Esta prevención secundaria se ha realizado históricamente con acenocumarol o warfarina, 2 fármacos antivitamina K que exigen una serie de controles analíticos para minimizar los riesgos de sangrado (INR entre 2 y 3) y tiene múltiples interferencias con otros fármacos o alimentos. Por ello, actualmente se está intentando encontrar el anticoagulante oral ideal para realizar dicha tarea. Dicho trabajo se inició hace unos años con el ximelagatran, un inhibidor directo de la trombina, que comparado con placebo, a dosis fija y tras un período de 6 meses de anticoagulación, era superior en la prevención de la recurrencia sin aumento de hemorragia. El problema surgió por la toxicidad hepática, que fue el motivo de que no saliera al mercado51. Posteriormente, una presentación semanal subcutánea derivada del fondaparinux (idraparinux) emergió como una alternativa. El estudio Van Gogh52 en fase aguda demostró que en el grupo de idraparinux 2,5 mg semanales comparado con el tratamiento convencional durante 3-6 meses, las recurrencias de las TVP eran similares (el 2,9 frente al 3,0%), con una tasa de hemorragias menor en el grupo de idraparinux (el 4,5 frente al 7,0%; p = 0,004) medidos a los 3 meses. Sin embargo, esta similitud no se mantenía en la EP, donde la tasa de recurrencia era mayor en el grupo de idraparinux (el 3,4 frente al 1,6%) con un número no despreciable de hemorragias (el 5,8 frente al 8,2%). La eficacia a más largo plazo fue evaluada en el estudio Van Gogh extensión53, donde tras recibir tratamiento convencional o con idraparirunix durante 6 meses los pacientes fueron aleatorizados a seguir durante 6 meses más con placebo o idraparinux a las mismas dosis. Si bien el grupo con prolongación de idraparinux conseguía tasas de reducción del 72% de recurrencias, presentó muchas más hemorragias (el 3,8 frente al 0%). Este hecho ha sido el que, aunque el fármaco tiene una posología cómoda y no requiera controles, tampoco haya sido el ideal para la profilaxis secundaria. En la actualidad hay nuevos anticoagulantes orales directos sobre el factor Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) o sobre el factor IIa (dabigatran) que han demostrado la eficacia en el tratamiento y la prevención secundaria de la ETEV en los diferentes estudios que se han realizado. La ventaja de estos fármacos respecto de la terapia estándar es su administración oral a dosis fijas cada 24 o cada 12 h, sin controles analíticos y con menores sangrados así como interacciones. Los inconvenientes que presentan son básicamente la falta de antídoto en caso de hemorragia mayor y la falta de un parámetro de control de la coagulación para momentos determinados como pueden ser intervenciones quirúrgicas. Éstos parecen ser los fármacos ideales del futuro no muy lejano, puesto que alguno de ellos ya están comercializados con la indicación de tromboprofilaxis de la cirugía electiva de cadera y rodilla. Edoxaban está aprobado en Japón. Actualmente, el estudio en fase III HOKUSAI pretende mostrar beneficios en el tratamiento de las ETEV. Apixaban también está aprobado para la tromboprofilaxis traumatológica y los estudios en fase III AM-

PLIFY y AMPLIFY-EXT están diseñados para mostrar los beneficios en el tratamiento de la ETEV. Dabigatran y rivaroxaban son los 2 fármacos del grupo que están más adelantados en las indicaciones de uso. Dabigatran Aparte de la indicación para la tromboprofilaxis de cadera y rodilla (estudios RE-NOVATE y RE-MODEL, respectivamente) y la prevención de la embolia sistémica en fibrilación auricular no valvular (estudio RE-LY), dabigatran mostró tanta efectividad como warfarina en el tratamiento de la ETEV aguda en un estudio de no inferioridad (RE-COVER). Inicialmente requería un período de tratamiento con HBPM y posteriormente se aleatorizaba a 150 mg cada 12 h de dabigatran o warfarina ajustada a un INR 2-3 durante 6 meses. El número de recurrencias (el 2,4 frente al 2,1%) y el número de sangrados mayores (el 1,6 frente al 1,9%) fueron similares en los 2 grupos, lo que concluyó que era tan eficaz como el tratamietno con warfarina con los mismos niveles de hemorragia23. En los estudios de extensión (RE-MEDY y RE-SONATE), el tratamiento con dabigatran comparado con warfarina conseguía una eficacia similar en el tratamiento de extensión con bajo nivel de complicaciones hemorrágicas, pero con un aumento significativo de episodios coronarios en el grupo de dabigatran54. Comparado con placebo, la reducción del riesgo de recidivas era del 92% con riesgo bajo de complicaciones55. Rivaroxaban En la actualidad, rivaroxaban es el anticoagulante oral directo inhibidor del factor Xa que mayor número de indicaciones posee: tromboprofliaxis de cadera y rodilla con dosis de 10 mg/día (estudios RECORD), prevención de la embolia sistémica en la fibrilación auricular no valvular a dosis de 20 mg/día (estudio ROCKET-AF) y en el tratamiento agudo de la TVP (EINSTEIN-DVT) y de extensión (estudio EINSTEIN-Extension) de la TVP y/o EP. Recientemente se ha publicado el estudio EINSTEIN-PE24 con los resultados del tratamiento agudo de la EP y se obtendrá la aprobación para el síndrome coronario agudo (estudio ATLAS-TIMI 51). El estudio EINSTEIN-DVT y EINSTEINExtension consistía en comparar un tratamiento con rivaroxaban a dosis de 15 mg/12 h durante 3 semanas y posteriormente 20 mg/día durante 3-6-12 meses con el tratamiento convencional. En el estudio EINSTEIN-Extension se compararon pacientes que tras el tratamiento agudo, tanto convencional como si formaron parte de la rama de rivaroxaban del EINSTEIN-DVT, se les continuó con 20 mg de rivaroxaban frente a placebo durante 6-12 meses más. Los resultados demostraron que la pauta de tratamiento con rivaroxaban no era inferior a la convencional con las ventajas de la posología y la vía de administración, y que en el estudio de extensión, rivaroxaban era superior a placebo con una reducción del RR de recurrencias del 82%, con menos del 1% de hemorragias mayores no fatales. El nivel de seguridad era similar en los 2 grupos, pero con más hemorragias no mayores en el grupo de rivaroxaban22. El estudio EINSTEIN-PE ha demostrado que un régimen de tratamiento a las mismas dosis fijas de rivaroxaban que el EINSTEIN-DVT, no era inferior a la terapia convencional, tanto para el tratamiento inicial como a largo plazo, en el número de recurrencias e incluso presentaba una incidencia menor de hemorragia significativa para el grupo de rivaroxaban. Está por ver lo que depara el uso de los nuevos anticoagulantes en la prevención secundaria, aunque las expectativas son muy prometedoras a la vista de los ensayos clínicos. Rivaroxaban parece aportar una superioridad respecto del resto por la combinación de los objetivos primarios de recurrencia junto con sangrados mayores y, además, por ser usado desde el inicio del tratamiento con una sola toma al día en su fase de extensión1,22. Queda por ver el uso de estos nuevos fármacos en subgrupos de pacientes como los oncológicos, los portadores de trombofilias hereditarias o con otras indicaciones de anticoagulación. De momento, la 9.ª ACCP no sugiere su uso sistemático,

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aunque reconoce que las rápidas y prometedoras novedades que se van obteniendo de los estudios hacen que cada vez sea menor la evidencia para continuar con el tratamiento convencional, contando siempre con la preferencia del paciente14. En conclusión, el alto riesgo de recurrencias de ETEV pone de manifiesto la necesidad de prolongar la anticoagulación en una serie de escenarios teniendo en cuenta el riesgo hemorrágico. Esta decisión ha de ser individualizada, valorando una serie de parámetros que pueden ayudar a tomar la decisión de prolongar o no el tratamiento. El papel de los nuevos anticoagulantes orales, igual o más eficaces y con menor riesgo de hemorragias que el tratamiento convencional con antivitaminas K, puede favorecer la prevención secundaria con mayor seguridad en los pacientes en que esté indicado. Conflicto de intereses El autor declara no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Prandoni P, Piovella C, Spieza L, Dalla Valle, F, Pesavento R. 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