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O61 Implication de la flore intestinale dans le développement de l’endotoxémie métabolique et de l’inflammation associée au diabète et à l’obésité chez la souris
Diabète - Bruxelles 2008
Diabète et environnement O61 Implication de la flore intestinale dans le développement de l’endotoxémie métabolique et de l’inflammation associée au diabète et à l’obésité chez la souris PD Cani1, C Knauf2, A Waget2, R Bibiloni3, R Burcelin2 1
Unité de Pharmacocinétique, Métabolisme, Nutrition et Toxicologie, Université Catholique de Louvain, Bruxelles, Belgiqueþ; CHU Rangueil, INSERM U858, I2Mr, Toulouseþ; 3 Department Of Nutrition And Health, Nestlé Research Center, Lausanne, Suisse. 2
Introduction : Le diabète de type 2 et l’obésité sont caractérisés par une inflammation chronique de faible grade dont l’origine moléculaire reste inconnue. Récemment, nous avons observé qu’une diète hyperlipidique entraînait une modification de la flore intestinale et une augmentation de l’endotoxémie. Nous avons démontré que l’endotoxémie métabolique était le facteur déclenchant de l’inflammation, de l’obésité et du diabète de type 2 au cours d’une alimentation hyperlipidique via un mécanisme dépendant du récepteur au LPS, le CD14. Il restait alors à démontrer que les modifications de la flore intestinale pouvait être la cause du changement de tonus inflammatoire et du métabolisme. Matériels et méthodes : Afin de démontrer que la flore intestinale contrôle l’endotoxémie et le développement de l’inflammation nous avons éliminé la flore intestinale à l’aide d’un cocktail d’antibiotiques non résorbés chez des souris nourries avec un régime gras et des souris ob/ob pendant 4 semaines. RésultatsLa flore intestinale des animaux traités était fortement diminuée et corrélait avec une normalisation de l’endotoxémie. Ces effets étaient aussi positivement corrélés avec une diminution des ARNm codant pour plusieurs marqueurs de l’inflammation, du stress oxydatif et de l’infiltration des macrophages du tissu adipeux viscéral. En plus de ces effets moléculaires, nous avons pu mettre en évidence que des changements de flore intestinale et d’endotoxémie métabolique étaient associés à une amélioration de l’intolérance au glucose, du gain de poids corporel et de la masse grasse. De plus, nous avons démontré, chez la souris ob/ob, que la diminution de l’endotoxémie métabolique – à l’aide d’antibiotiques ou par le blocage fonctionnel génétique de l’action du LPS chez la souris ob/ob CD14-/- – diminuait l’inflammation, l’intolérance au glucose et la masse adipeuse. ConclusionCes résultats démontrent que des modifications de la flore intestinale précèdent et contrôlent l’endotoxémie métabolique, l’inflammation et les désordres métaboliques associés. Les stratégies visant à modifier la flore intestinale pourraient constituer une cible potentielle pour contrôler l’endotoxémie et son impact sur les maladies métaboliques associées.
O62 Le diabète de type 2 cétonurique est associé à l’infection par l’herpès virus humain de type 8 (HHV-8) chez des patients originaires d’Afrique sub-Saharienne E Sobngwi1, SP Choukem1, F Agbalika2, B Blondeau3, LS Fetita1, C Lebbé4, P Cattan5, F Foufelle3, P Ferré3, P Vexiau1, F Calvo6, JF Gautier1 1
Diabétologie et Endocrinologie, Hôpital Saint-Louis, Parisþ; 2 Virologie, Hôpital Saint-Louis, Parisþ; 3 Centre de Recherche des Cordeliers, INSERM Umrs 872, Parisþ; 4 Dermatologie, Hôpital Saint-Louis, Parisþ; 5 Chirurgie, Hôpital Saint-Louis, Paris. 6 Cic INSERM, Hôpital Saint-Louis, Paris.
Introduction : Le diabète de type 2 cétonurique (ketosis prone diabetes-KPD) est une forme atypique de diabète de type 2 révélé par une cétose voire une acidocétose, fréquemment observé chez des personnes originaires d’Afrique subsaharienne et nécessitant une insulinothérapie souvent transitoire. Son début aigu suggère l’existence d’un facteur déclenchant. Compte tenu de la distribution géographique du KPD, nous avons évalué l’implication possible de l’herpès virus humain de type 8 (HHV-8). Matériels et méthodesNous avons recherché par immunofluorescence des anticorps dirigés contre les antigènes latents et lytiques du HHV-8 chez 187 patients consécutifs, originaires d’Afrique subsaharienne et ayant migré en France à l’âge adulte, comprenant 81 patients KPD et 106 patients diabétiques de type 2 (T2D). Un groupe de 90þtémoins non diabétiques de mêmes origines géographiques et appariées aux patients pour l’âge et le sexe a été évalué. La présence du HHV-8 dans l’ADN génomique a été recherchée chez 22 patients à la phase aiguë. Par ailleurs, nous avons évalué si le HHV-8 est capable d’infecter in vitro des cellules bêta humaines provenant d’un donneur non diabétique. RésultatsÀ l’inclusion, l’âge et l’IMC des patients étaient similairesþ: KPD 48þ±þ11 (DS) ans et 27,7þ±þ4,3 kg/m2þ; T2D 50þ± 10þans et 27,5þ±þ4,8 kg/m2.
Les anticorps anti HHV-8 ont été retrouvés chez 87,7þ% des KPD versus 15,1þ% des T2D, ORþ=þ39,9 (17,1-93,4þ; pþ<þ0,0001) et chez 40,0þ% des sujets contrôles, ORþ=þ10,7 (4,9-23,4þ; pþ<þ0,0001). L’ADN du HHV-8 était présent chez 6/13 KPD testés à la phase aiguë contre 0/9 T2D. De plus, nous avons mis en évidence in vitro des protéines virales HHV-8 (LANA1) dans le cytoplasme des cellules bêta humaines après 4 jours de culture en présence de HHV-8. ConclusionChez des patients KPD originaires d’Afrique subsaharienne, l’ADN du HHV-8 est retrouvé chez presque la moitié des patients à la phase aiguë et la prévalence de la séropositivité HHV-8 est très élevée. Ces données et la capacité du HHV-8 d’infecter des cellules bêta in vitro suggèrent que l’infection par le HHV-8 est responsable du phénotype KPD chez des individus autrement prédisposés au DT2.
ALFEDIAM
COMMUNICATIONS ORALES
O63 Programmation fœtale de la masse grasse chez des sujets nés avec un retard de croissance intra-utérin au cours d’un suivi longitudinal T Meas1, S Deghmoun2, P Armoogum3, C Lévy-Marchal4 1
U690, INSERM U690, Parisþ; Université Paris 7 Denis Diderot, U690, Parisþ; Service de Santé Publique, Hôpital R Debré, Parisþ; 4 Université Paris 7 Denis Diderot, INSERM U690, Paris. 2 3
Introduction : Les sujets nés petits pour l’âge gestationnel (PAG) développent, lors du rattrapage post-natal, un excès de masse grasse qui a été incriminé dans le développement des complications métaboliques observées à l’âge adulte. Le but de cette étude est de savoir si, à l’âge l’adulte, cette adiposité a également une vitesse de croissance anormale. Patients et méthodes : 293 adultes nés PAG (poids de naissanceþ<þ10°percentile) et 352 sujets nés avec poids de naissance entre 25° et 75° percentile ont été examinés à 22 et 30þans pour les données anthropométriques et la composition corporelle mesurée par impédancemétrie. Résultats : Voir tableau 1. Dans un modèle multivarié, le pourcentage de masse grasse à 30þans est significativement associé au groupe (PAG vs témoins, pþ=þ0,03), au sexe (F vs H, pþ<þ0,001) et à la progression de l’IMC entre 22 et 30þans (pþ<þ0,001). L’interaction significative entre le groupe et la progression d’IMC (Pþ=þ0,02) indique que, pour un même gain en IMC, le groupe PAG a une augmentation de masse grasse plus importante. Conclusion : La programmation fœtale a des conséquences sur la composition corporelle à l’âge adulte, comme le suggère l’accélération du gain en tissu adipeux observée chez les PAG, à un âge non encore affecté par le vieillissement. Tableau 1. A 30þans Femmes
PAG
Témoins
158
182
P
IMC (kg/m2)
23,9þ±þ0,4
23,1þ±þ0,3
0,1
Masse grasse (%)
28,3þ±þ0,2
27,5þ±þ0,2
0,002
Tour de taille (cm)
79,1þ±þ0,3
78,2þ±þ0,3
0,09
135
170
Hommes IMC (kg/m2)
25þ±þ0,3
24,7þ±þ0,3
0,5
Masse grasse (þ%)
17,2þ±þ0,2
16,4þ±þ0,2
0,003
Tour de taille (cm)
90,8þ±þ0,4
89,5þ±þ0,3
0,03
O64 Relation entre l’environnement intra utérin et l’insulinémie à la naissance dans une cohorte prospective de nouveau-nés J Beltrand1, R Nicolescu1, R Verkauskiene1, S Deghmoun1, O Claris2, P Gaucherand3, O Sibony4, C Lévy-Marchal1 1
Unité 690, INSERM, Parisþ; Service de Néonatologie, Groupement Hospitalier Édouard Herriot, Lyonþ; Service de Gynécologie Obstétrique, Groupement Hospitalier Édouard Herriot, Lyonþ; 4 Service de Gynécologie Obstétrique, Hôpital Robert Debré, Paris. 2 3
Introduction : On sait qu’un petit poids de naissance (PN) augmente le risque de développer une insulinorésistance (IR) et un diabète de type 2. Ce risque estil détectable dès la naissance ? L’insulinémie du nouveau-né reflète-t-elle déjà l’IR ou seulement la croissance fœtale ? Le but est d’étudier la contribution du PN, de la vitesse de croissance fœtale (VCF) et de la composition corporelle sur la sécrétion d’insuline de nouveau-nés inclus dans une cohorte prospective dès la période fœtale. Patients et méthodes : Deux cent vingt-sept nouveau-nés à terme (38,9þ±þ1,9 SAþ; 108 G/119 F) ont eu une mesure prospective de leur VCF entre 22 et 36 SA par échographie. (VCFþ: changement de percentiles du poids fœtal estimé entre 22 SA et la naissance). L’insulinémie à la naissance a été mesurée sur un prélèvement de sang de cordon et la masse grasse estimée par la somme des 4 plis cutanés à J3 de vie. Diabetes Metab 2008, 34, A9-A42
A29
Diabète et environnement O61 Implication de la flore intestinale dans le développement de l’endotoxémie métabolique et de l’inflammation associée au diabète et à l’obésité chez la souris PD Cani1, C Knauf2, A Waget2, R Bibiloni3, R Burcelin2 1
Unité de Pharmacocinétique, Métabolisme, Nutrition et Toxicologie, Université Catholique de Louvain, Bruxelles, Belgiqueþ; CHU Rangueil, INSERM U858, I2Mr, Toulouseþ; 3 Department Of Nutrition And Health, Nestlé Research Center, Lausanne, Suisse. 2
Introduction : Le diabète de type 2 et l’obésité sont caractérisés par une inflammation chronique de faible grade dont l’origine moléculaire reste inconnue. Récemment, nous avons observé qu’une diète hyperlipidique entraînait une modification de la flore intestinale et une augmentation de l’endotoxémie. Nous avons démontré que l’endotoxémie métabolique était le facteur déclenchant de l’inflammation, de l’obésité et du diabète de type 2 au cours d’une alimentation hyperlipidique via un mécanisme dépendant du récepteur au LPS, le CD14. Il restait alors à démontrer que les modifications de la flore intestinale pouvait être la cause du changement de tonus inflammatoire et du métabolisme. Matériels et méthodes : Afin de démontrer que la flore intestinale contrôle l’endotoxémie et le développement de l’inflammation nous avons éliminé la flore intestinale à l’aide d’un cocktail d’antibiotiques non résorbés chez des souris nourries avec un régime gras et des souris ob/ob pendant 4 semaines. RésultatsLa flore intestinale des animaux traités était fortement diminuée et corrélait avec une normalisation de l’endotoxémie. Ces effets étaient aussi positivement corrélés avec une diminution des ARNm codant pour plusieurs marqueurs de l’inflammation, du stress oxydatif et de l’infiltration des macrophages du tissu adipeux viscéral. En plus de ces effets moléculaires, nous avons pu mettre en évidence que des changements de flore intestinale et d’endotoxémie métabolique étaient associés à une amélioration de l’intolérance au glucose, du gain de poids corporel et de la masse grasse. De plus, nous avons démontré, chez la souris ob/ob, que la diminution de l’endotoxémie métabolique – à l’aide d’antibiotiques ou par le blocage fonctionnel génétique de l’action du LPS chez la souris ob/ob CD14-/- – diminuait l’inflammation, l’intolérance au glucose et la masse adipeuse. ConclusionCes résultats démontrent que des modifications de la flore intestinale précèdent et contrôlent l’endotoxémie métabolique, l’inflammation et les désordres métaboliques associés. Les stratégies visant à modifier la flore intestinale pourraient constituer une cible potentielle pour contrôler l’endotoxémie et son impact sur les maladies métaboliques associées.
O62 Le diabète de type 2 cétonurique est associé à l’infection par l’herpès virus humain de type 8 (HHV-8) chez des patients originaires d’Afrique sub-Saharienne E Sobngwi1, SP Choukem1, F Agbalika2, B Blondeau3, LS Fetita1, C Lebbé4, P Cattan5, F Foufelle3, P Ferré3, P Vexiau1, F Calvo6, JF Gautier1 1
Diabétologie et Endocrinologie, Hôpital Saint-Louis, Parisþ; 2 Virologie, Hôpital Saint-Louis, Parisþ; 3 Centre de Recherche des Cordeliers, INSERM Umrs 872, Parisþ; 4 Dermatologie, Hôpital Saint-Louis, Parisþ; 5 Chirurgie, Hôpital Saint-Louis, Paris. 6 Cic INSERM, Hôpital Saint-Louis, Paris.
Introduction : Le diabète de type 2 cétonurique (ketosis prone diabetes-KPD) est une forme atypique de diabète de type 2 révélé par une cétose voire une acidocétose, fréquemment observé chez des personnes originaires d’Afrique subsaharienne et nécessitant une insulinothérapie souvent transitoire. Son début aigu suggère l’existence d’un facteur déclenchant. Compte tenu de la distribution géographique du KPD, nous avons évalué l’implication possible de l’herpès virus humain de type 8 (HHV-8). Matériels et méthodesNous avons recherché par immunofluorescence des anticorps dirigés contre les antigènes latents et lytiques du HHV-8 chez 187 patients consécutifs, originaires d’Afrique subsaharienne et ayant migré en France à l’âge adulte, comprenant 81 patients KPD et 106 patients diabétiques de type 2 (T2D). Un groupe de 90þtémoins non diabétiques de mêmes origines géographiques et appariées aux patients pour l’âge et le sexe a été évalué. La présence du HHV-8 dans l’ADN génomique a été recherchée chez 22 patients à la phase aiguë. Par ailleurs, nous avons évalué si le HHV-8 est capable d’infecter in vitro des cellules bêta humaines provenant d’un donneur non diabétique. RésultatsÀ l’inclusion, l’âge et l’IMC des patients étaient similairesþ: KPD 48þ±þ11 (DS) ans et 27,7þ±þ4,3 kg/m2þ; T2D 50þ± 10þans et 27,5þ±þ4,8 kg/m2.
Les anticorps anti HHV-8 ont été retrouvés chez 87,7þ% des KPD versus 15,1þ% des T2D, ORþ=þ39,9 (17,1-93,4þ; pþ<þ0,0001) et chez 40,0þ% des sujets contrôles, ORþ=þ10,7 (4,9-23,4þ; pþ<þ0,0001). L’ADN du HHV-8 était présent chez 6/13 KPD testés à la phase aiguë contre 0/9 T2D. De plus, nous avons mis en évidence in vitro des protéines virales HHV-8 (LANA1) dans le cytoplasme des cellules bêta humaines après 4 jours de culture en présence de HHV-8. ConclusionChez des patients KPD originaires d’Afrique subsaharienne, l’ADN du HHV-8 est retrouvé chez presque la moitié des patients à la phase aiguë et la prévalence de la séropositivité HHV-8 est très élevée. Ces données et la capacité du HHV-8 d’infecter des cellules bêta in vitro suggèrent que l’infection par le HHV-8 est responsable du phénotype KPD chez des individus autrement prédisposés au DT2.
ALFEDIAM
COMMUNICATIONS ORALES
O63 Programmation fœtale de la masse grasse chez des sujets nés avec un retard de croissance intra-utérin au cours d’un suivi longitudinal T Meas1, S Deghmoun2, P Armoogum3, C Lévy-Marchal4 1
U690, INSERM U690, Parisþ; Université Paris 7 Denis Diderot, U690, Parisþ; Service de Santé Publique, Hôpital R Debré, Parisþ; 4 Université Paris 7 Denis Diderot, INSERM U690, Paris. 2 3
Introduction : Les sujets nés petits pour l’âge gestationnel (PAG) développent, lors du rattrapage post-natal, un excès de masse grasse qui a été incriminé dans le développement des complications métaboliques observées à l’âge adulte. Le but de cette étude est de savoir si, à l’âge l’adulte, cette adiposité a également une vitesse de croissance anormale. Patients et méthodes : 293 adultes nés PAG (poids de naissanceþ<þ10°percentile) et 352 sujets nés avec poids de naissance entre 25° et 75° percentile ont été examinés à 22 et 30þans pour les données anthropométriques et la composition corporelle mesurée par impédancemétrie. Résultats : Voir tableau 1. Dans un modèle multivarié, le pourcentage de masse grasse à 30þans est significativement associé au groupe (PAG vs témoins, pþ=þ0,03), au sexe (F vs H, pþ<þ0,001) et à la progression de l’IMC entre 22 et 30þans (pþ<þ0,001). L’interaction significative entre le groupe et la progression d’IMC (Pþ=þ0,02) indique que, pour un même gain en IMC, le groupe PAG a une augmentation de masse grasse plus importante. Conclusion : La programmation fœtale a des conséquences sur la composition corporelle à l’âge adulte, comme le suggère l’accélération du gain en tissu adipeux observée chez les PAG, à un âge non encore affecté par le vieillissement. Tableau 1. A 30þans Femmes
PAG
Témoins
158
182
P
IMC (kg/m2)
23,9þ±þ0,4
23,1þ±þ0,3
0,1
Masse grasse (%)
28,3þ±þ0,2
27,5þ±þ0,2
0,002
Tour de taille (cm)
79,1þ±þ0,3
78,2þ±þ0,3
0,09
135
170
Hommes IMC (kg/m2)
25þ±þ0,3
24,7þ±þ0,3
0,5
Masse grasse (þ%)
17,2þ±þ0,2
16,4þ±þ0,2
0,003
Tour de taille (cm)
90,8þ±þ0,4
89,5þ±þ0,3
0,03
O64 Relation entre l’environnement intra utérin et l’insulinémie à la naissance dans une cohorte prospective de nouveau-nés J Beltrand1, R Nicolescu1, R Verkauskiene1, S Deghmoun1, O Claris2, P Gaucherand3, O Sibony4, C Lévy-Marchal1 1
Unité 690, INSERM, Parisþ; Service de Néonatologie, Groupement Hospitalier Édouard Herriot, Lyonþ; Service de Gynécologie Obstétrique, Groupement Hospitalier Édouard Herriot, Lyonþ; 4 Service de Gynécologie Obstétrique, Hôpital Robert Debré, Paris. 2 3
Introduction : On sait qu’un petit poids de naissance (PN) augmente le risque de développer une insulinorésistance (IR) et un diabète de type 2. Ce risque estil détectable dès la naissance ? L’insulinémie du nouveau-né reflète-t-elle déjà l’IR ou seulement la croissance fœtale ? Le but est d’étudier la contribution du PN, de la vitesse de croissance fœtale (VCF) et de la composition corporelle sur la sécrétion d’insuline de nouveau-nés inclus dans une cohorte prospective dès la période fœtale. Patients et méthodes : Deux cent vingt-sept nouveau-nés à terme (38,9þ±þ1,9 SAþ; 108 G/119 F) ont eu une mesure prospective de leur VCF entre 22 et 36 SA par échographie. (VCFþ: changement de percentiles du poids fœtal estimé entre 22 SA et la naissance). L’insulinémie à la naissance a été mesurée sur un prélèvement de sang de cordon et la masse grasse estimée par la somme des 4 plis cutanés à J3 de vie. Diabetes Metab 2008, 34, A9-A42
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