- Email: [email protected]
Octreótido long acting release para la hemorragia digestiva en pacientes de edad avanzada con comorbilidad
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2009;133(17):667–670
www.elsevier.es/medicinaclinica
Nota clı´nica
Octreo´tido long acting release para la hemorragia digestiva en pacientes de edad avanzada con comorbilidad Herna ndez Alonso, Jose Marı´a Mateos Rodrı´guez, Javier Molina Infante , Bele n Pe rez Gallardo, Moises ˜ as Sadornil y Miguel Ferna ndez Bermejo Carmen Duen ˜a Unidad de Aparato Digestivo, Hospital San Pedro de Alcantara, Caceres, Espan
´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 16 de abril de 2009 Aceptado el 9 de julio de 2009 On-line el 25 de septiembre de 2009
Fundamento y objetivo: El octreo´tido long acting release (OCT-LAR) ha demostrado resultados preliminares prometedores en el tratamiento de la hemorragia recurrente digestiva de origen oscuro. Pacientes y me todo: Once pacientes con comorbilidades graves se trataron con 20 mg intramusculares mensuales de OCT-LAR. No se cambio´ la medicacio´n concomitante y se monitorizaron trimestralmente los requerimientos transfusionales, los dı´as de ingreso hospitalario y los efectos secundarios. Resultados: La mediana (extremos) de edad y de seguimiento fue de 74 an˜os (65–86) y 15 meses (5–48), respectivamente. Cinco pacientes estaban anticoagulados y otros 5 antiagregados; 8 pacientes tenı´an (72%) angiodisplasias difusas de intestino delgado. Cuatro pacientes (36%) fallecieron durante el estudio. Unicamente 2 pacientes (18%) permanecieron libres de transfusiones, aunque durante el primer an˜o se redujeron significativamente los requerimientos transfusionales (mediana de concentrados de hematı´es de 14 [extremos 9–49] frente a 4 [0–9]; p=0,002) y los dı´as de ingreso hospitalario (mediana de 27 [10–99] frente a 7 [0–23] dı´as; p=0,001). No se registraron efectos secundarios. Conclusiones: El OCT-LAR es un tratamiento paliativo eficaz, seguro y co´modo para la hemorragia digestiva de origen oscuro. El ahorro de recursos sanitarios y la mejorı´a en la calidad de vida pueden justificar su uso independientemente de las enfermedades asociadas. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2009 Elsevier Espan
Palabras clave: Octreo´tido long acting release Octreo´tido Hemorragia digestiva Comorbilidad Anticoagulantes
Octreotide long acting release for severe obscure gastrointestinal haemorrhage in elderly patients with serious comorbidities A B S T R A C T
Keywords: Octreotide long acting release Octreotide Gastrointestinal haemorrhage Comorbidity Anticoagulants
Background and objective: Octreotide LAR has shown preliminary promising results in the treatment of recurrent obscure gastrointestinal haemorrhage. Patients and methods: Eleven patients with severe comorbidities were treated with continuous octreotide LAR 20 mg once a month. No changes were performed in concomitant drugs. Haemoglobin levels, blood transfusions, hospital admissions and adverse effects were recorded every three months. Results: Median age and follow-up were 74 yr (65–86) and 15 months (5–48). Five patients were on acenocoumarol therapy and other five on antiplatelet drugs. Eight patients (72%) had diffuse small bowel angiodysplasia and 4 patients died during follow-up. Only two patients (18%) remained free of transfusions but it resulted for the first year in an outstanding decrease in the need of red cell packets (14 (9–49) vs 4 (0–9), p=0,002) and in admission days related to gastrointestinal bleeding (27 (10–99) vs 7(0–23), p=0,001). No side effects were reported. Conclusion: Octreotide LAR is an effective, safe and comfortable palliative therapy for severe obscure gastrointestinal bleeding. Medical resources saving and improved quality of life may warrant its use irrespective of comorbidities or life expectancy. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2009 Elsevier Espan
Introduccio´n
Autor para correspondencia.
´nico: [email protected] (J. Molina Infante). Correo electro
La hemorragia digestiva de origen oscuro (HDOO) viene definida por pe rdidas sanguı´neas del tubo digestivo cuyo origen no puede identificarse mediante endoscopia digestiva alta y colonoscopia con intubacio´n ileal. Es poco frecuente y se puede subdividir en HDOO oculta, cuando su expresio´n es la anemia
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2009.07.013
ARTICLE IN PRESS 668
J. Molina Infante et al. / Med Clin (Barc). 2009;133(17):667–670
ferrope nica o la deteccio´n de sangre oculta en heces, y evidente, con exteriorizacio´n hemorra gica recurrente en forma de melenas o hematoquecia. La causa ma s frecuente suelen ser las angiodisplasias del intestino delgado. La reciente implantacio´n de la ca psula endosco´pica y de la enteroscopia de doble balo´n ha permitido mejorar el diagno´stico y el tratamiento endosco´pico hasta en el 75–80% de los casos1. ´ El tratamiento me dico para la HDOO es escaso y el unico fa rmaco contrastado por estudios controlados es el octreo´tido, un ana logo de la somatostatina cuyo mecanismo de accio´n principal es la vasoconstriccio´n espla cnica, aunque su administracio´n subcuta nea varias veces al dı´a limita su uso2,3. El octreo´tido long acting release (OCT-LAR) es una fo´rmula de liberacio´n retardada que se administra mediante una inyeccio´n intramuscular mensual. Esta aprobado actualmente para el tratamiento de la acromegalia y de los tumores neuroendocrinos y, al igual que el octreo´tido, ha demostrado su capacidad vasoconstrictora al reducir significativamente la hipertensio´n portal en pacientes cirro´ticos4. En la HDOO, los prometedores resultados iniciales5–9 se han confirmado en una reciente serie no controlada de 13 pacientes, con una respuesta completa sostenida en el 69% tras un ˜ o de tratamiento10. Los pacientes con enfermedades graves o an mal prono´stico vital han sido excluidos sistema ticamente de los estudios de ambos fa rmacos, aunque es precisamente en estos pacientes donde podrı´a ser mayor su utilidad, ya que no son candidatos a procedimientos invasivos, la hemorragia supone altos requerimientos transfusionales e ingresos hospitalarios de repeticio´n con exacerbacio´n de sus enfermedades basales y gran parte de e stos siguen tratamiento con fa rmacos antiagregantes o anticoagulantes que predisponen al sangrado. Por tanto, el objetivo principal de este estudio es evaluar el tratamiento de mantenimiento con OCT-LAR en este singular grupo de pacientes.
Pacientes y me todo Se trata de un estudio prospectivo realizado en la Unidad de Aparato Digestivo del Hospital San Pedro de Alca ntara entre marzo de 2006 y enero de 2009. Se seleccionaron 11 pacientes consecutivos siguiendo 2 criterios de inclusio´n principales: 1) HDOO grave, definida como la transfusio´n de 8 o ma s concen´ ˜ o, y 2) rechazo explı´cito, trados de hematı´es en el ultimo an firmado por el paciente y sus familiares, a procedimientos invasivos con necesidad de intubacio´n orotraqueal (enteroscopia de doble balo´n, laparotomı´a exploradora) por el alto riesgo ´ quirurgico. El estudio de la HDOO se llevo´ a cabo en todos los pacientes con endoscopia alta, colonoscopia, ca psula endosco´pica y tomografı´a computarizada abdominal. Las lesiones concomitantes accesibles a la endoscopia convencional se trataron hasta su erradicacio´n completa antes de la inclusio´n de los pacientes. El ´ unico criterio de exclusio´n fue la existencia de complicaciones agudas graves de las enfermedades basales. Se registraron al inicio del estudio las comorbilidades asociadas, los requerimientos transfusionales y los dı´as de ingreso hospitalario secundarios a ˜ o previo, ası´ como la toma de fa rmacos HDOO durante el an antiagregantes o anticoagulantes. No se contabilizaron los ingresos por causas distintas a anemia grave o hemorragia digestiva, y las transfusiones programadas en urgencias o en el hospital de dı´a se consideraron como un dı´a de estancia hospitalaria. El Comite Etico del Hospital aprobo´ el estudio y se obtuvo consentimiento informado de todos los pacientes siguiendo el procedimiento de solicitud de fa rmacos por uso compasivo. Se inicio´ tratamiento ambulatorio con 1 ampolla intramuscular de 20 mg mensual tras dispensacio´n hospitalaria. No se realizaron cambios en la ferroterapia oral ni en los fa rmacos antiagregantes o
anticoagulantes. Se realizo´ control clı´nico, ecogra fico y con ana lisis trimestralmente o siempre que fuera necesario, con un ˜ o, y se registraron igualmente las seguimiento mı´nimo de un an necesidades transfusionales y los dı´as de ingreso hospitalario. La transfusio´n de hemoderivados se indico´ con anemia grave (valores de hemoglobinao9 g/dl) o con valores superiores siempre que la anemia fuera sintoma tica. La dosis de OCT-LAR se incremento´ a 30 mg si habı´a resangrado grave con transfusio´n de ma s de 4 concentrados de hematı´es mientras se seguı´a tratamiento con 20 mg. El objetivo primario del estudio fue la respuesta completa, definida por la ausencia de necesidades transfusionales. Los objetivos secundarios fueron la reduccio´n en requerimientos transfusionales y dı´as de ingreso hospitalario. Analisis estadı´stico Se realizo´ con el paquete estadı´stico SPSS 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). La normalidad se evaluo´ mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. Las variables continuas se expresaron como mediana y extremos, y se compararon mediante la t de Student. El estudio se dividio´ en 4 perı´odos de tiempo: T0, T1, T2 y T3, ˜ os previo, primero, segundo y tercero de correspondientes a los an seguimiento, respectivamente. Debido a la ausencia de grupo control y a la variabilidad en el tiempo de seguimiento a causa de ˜o los fallecimientos, las comparaciones se establecieron entre el an anterior y posterior al inicio de la medicacio´n. Un valor de p inferior a 0,05 se considero´ con significacio´n estadı´stica.
Resultados La distribucio´n de sexo de los 11 pacientes incluidos fue equilibrada (6 varones/5 mujeres), la mediana de edad fue de 74 ˜ os (extremos 65–86) y la mediana de seguimiento de 15 meses an (extremos 5–48). Cinco pacientes (45%) estaban anticoagulados, mientras que 3 (27%) seguı´an doble antiagregacio´n y otros 2 (18%) tomaban aspirina a dosis antiagregante. Las causas de la HDOO fueron las angiodisplasias difusas de intestino delgado en 8 pacientes (72%) y combinadas con angiodisplasias ga stricas o colo´nicas en 2 de ellos. En los 3 pacientes restantes (27%), el origen del sangrado no pudo determinarse a pesar del estudio endosco´pico y de imagen exhaustivo. Cuatro pacientes (36%) fallecieron durante el seguimiento por complicaciones cardiorrespiratorias o neoplasia terminal sin relacio´n con episodios hemorra gicos o anemia grave. Los datos demogra ficos y clı´nicos de los pacientes esta n resumidos en la tabla 1. El OCT-LAR a dosis de 20 mg/mes indujo respuesta completa en 2 pacientes (18%). En otros 2 pacientes (18%) anticoagulados que tuvieron resangrado grave a los 4 y 11 meses de iniciar el fa rmaco, el incremento de dosis de OCT-LAR a 30 mg produjo una respuesta completa durante 12 y 18 meses en cada paciente, respectiva˜ o previo y el posterior al mente. En la evaluacio´n global entre el an inicio de la medicacio´n, el OCT-LAR consiguio´ una reduccio´n significativa en los concentrados de hematı´es transfundidos (mediana de 14 [extremos 9–49] frente a 4 [0–9]; p=0,002) y en los dı´as de ingreso hospitalario (mediana de 27 [extremos 10–99] frente a 7 [0–23]; p=0,001) (fig. 1). Esta respuesta parcial se mantuvo durante todo el seguimiento excepto en un paciente. No se documentaron efectos secundarios ni colelitiasis o barro biliar de novo durante el seguimiento.
Discusio´n Este estudio confirma por primera vez la eficacia de OCT-LAR para la HDOO en pacientes con enfermedades asociadas graves y
ARTICLE IN PRESS J. Molina Infante et al. / Med Clin (Barc). 2009;133(17):667–670
669
Tabla 1 Datos demogra ficos y clı´nicos de los pacientes Pacientes Edad ˜ os) (an
Sexo (V/M)
Enfermedades asociadas
Origen del sangrado
HDOO oculta/ evidente
Concentrados de hematı´es transfundidos
Dı´as de ingreso Tiempo libre de Seguimiento hospitalario transfusiones tras (meses) OCT-LAR (meses)
1
85
V
Intestino delgado
Oculta
49
99
4
5y
2
75
M
Intestino delgado
Evidente
12
26
5 (8)
15
3
79
V
Desconocido
Evidente
25
30
11 (18)
31
4
80
V
Intestino delgado
Oculta
10
15
20
20
5
65
V
EPOC grado IV con oxı´geno domicialirio. Ca ncer de pro´stata con meta stasis hepa ticas. Insuficiencia cardı´aca§ Pro´tesis meta lica aortomitral. Infartos cerebrales Cirrosis VHCz Enfermedad coronaria multivaso. Triple by-pass, FEVI 35%. Accidente cerebrovascular. Trombosis operada caro´tida izquierda§,z Amputacio´n bilateral miembros inferiores. Diabetes insulindependiente EPOC grado III Hemicolectomia derecha por angiodisplasias sangrantes§§ Trasplante renal con rechazo cro´nico. Dia lisis peritoneal Cirrosis VHC Infarto agudo de miocardio. FEVI 40%. Estenosis ao´rtica Insuficiencia cardı´aca§§ Neoplasia vesical recidivada. EPOC grado IV con oxı´geno domiciliario SAOS. Fibrilacio´n auricular. Insuficiencia cardı´acaz Pro´tesis meta lica mitral. Infarto agudo de miocardio. Insufienciencia cardı´acaz Infarto agudo de miocardio. Insuficiencia cardı´aca. Claudicacio´n intermitente§§ Pro´tesis meta lica mitral. Fibrilacio´n auricular. Insuficiencia cardı´acaz Estenosis ao´rtica. Insuficiencia cardı´aca. Accidente cerebrovascular§
Esto´mago (EVAG).
Oculta
17
62
22
22
Intestino delgado. Colon Intestino delgado.
Oculta
14
37
7
12
Intestino delgado
Evidente
29
46
12 (5)
30y
Intestino delgado
Oculta
12
17
5
8y
Intestino delgado
Oculta
18
15
8
10y
Desconocido
Oculta
14
46
4 (12)
18
Desconocido
Oculta
9
13
9
18
6
74
M
7
69
H
8
68
M
9
74
H
10
70
M
11
72
M
Colon
EPOC: enfermedad pulmonar cro´nica obstructiva; EVAG: ectasia vascular antral ga strica; FEVI: fraccio´n de eyeccio´n del ventrı´culo izquierdo; HDOO: hemorragia digestiva ˜ o; V: varo´n; VHC: virus de la hepatitis C. de origen oscuro; M: mujer; OCT-LAR: octreo´tido long acting release; SAOS: sı´ndrome de apnea obstructiva del suen Durante el an ˜ o previo al inicio de OCT-LAR. z Tratamiento anticoagulante. § Antiagregacio´n. §§ Doble tratamiento antiagregante. y Fallecimiento durante el seguimiento. Tiempo libre de transfusiones tras incrementar la dosis de OCT-LAR a 30 mg.
se trata asimismo de la segunda serie ma s grande comunicada hasta la fecha. El fa rmaco demostro´ ser eficaz indistintamente de la presentacio´n de la HDOO y del origen conocido o incierto de e sta. No se notificaron efectos secundarios ni interaccio´n con los anticoagulantes, lo que subraya su perfil de seguridad. Cabe destacar que los aceptables resultados de este estudio, utilizando OCT-LAR 20 mg/mes de manera continua, contrastan con el notable e xito terape utico obtenido en la serie ma s grande (respuesta completa sostenida en 8 de 13 pacientes) utilizando ˜ o10, aunque la proporcio´n OCT-LAR 10 mg/mes durante so´lo un an de pacientes anticoagulados era menor y los requerimientos transfusionales previos marcadamente inferiores. La dosis de 20 mg se escogio´ en nuestro trabajo por ser la ma s utilizada en los
estudios previos. Es probable que la eficacia del fa rmaco dependa de la gravedad de la hemorragia y de los fa rmacos predisponentes a la hemorragia, especialmente la anticoagulacio´n, por lo que son ´ necesarios estudios que evaluen la eficacia de las distintas dosis disponibles (10, 20 y 30 mg). El alto coste del OCT-LAR, desde 785,72 h (10 mg) a 1.279,89 h (30 mg), impide su implantacio´n habitual en el tratamiento paliativo de la HDOO, aunque puede ser claramente coste-eficaz en casos concretos con altas demandas transfusionales y estancias hospitalarias recurrentes derivadas de la HDOO. Este estudio tiene limitaciones obvias, como la ausencia de ˜ o taman ˜ o muestral y la heterogeneidad grupo control, el pequen de las enfermedades asociadas, las medicaciones concomitantes y
ARTICLE IN PRESS 670
J. Molina Infante et al. / Med Clin (Barc). 2009;133(17):667–670
Días de ingreso hospitalario
Concentrados de hematíes transfundidos 50
100
45 40
80
35 30
60
25 20
40
15 10
20
5 0
0 T0
T1
T2
T3
T0
T1
T2
T3
˜ o antes de iniciar tratamiento con octreo´tido long acting release 20 mg (T0) y durante los an ˜ os Figura. 1. Requerimientos transfusionales y dı´as de estancia hospitalaria el an de seguimiento posterior (T1, T2 y T3). Se observo´ una reduccio´n significativa en ambas variables entre T0 y T1 (mediana de 14 concentrados de hematı´es [extremos 9–49] frente a 4 [0–9] [p=0,002] y 27 dı´as [extremos 10–99]).
la evolucio´n clı´nica de los pacientes. Sin embargo, el notable impacto de OCT-LAR en la historia natural de la HDOO grave en este trabajo hace pensar que se puede disponer de un recurso terape utico paliativo eficaz en un complejo grupo de pacientes con un elevado consumo de recursos sanitarios. En conclusio´n, el tratamiento con OCT-LAR en pacientes seleccionados con HDOO y comorbilidades graves puede reducir las necesidades transfusionales ası´ como los ingresos hospitalarios y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Son necesarios estudios multice ntricos controlados para confirmar su eficacia y determinar que pacientes pueden beneficiarse de esta prometedora herramienta farmacolo´gica. Bibliografı´a 1. Molina Infante J, Pe rez Gallardo B, Ferna ndez Bermejo M. Avances en el tratamiento farmacolo´gico de la hemorragia digestiva de origen oscuro. Rev Esp Enferm Dig. 2007;99:457–62. 2. Nardone G, Rocco A, Balzano T, Budillon G. The efficacy of octreotide therapy in chronic bleeding due to vascular abnormalities of the gastrointestinal tract. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:1429–36.
3. Junquera F, Saperas S, Videla S, Feu F, Vilaseca J, Armengol JRA, et al. Long-term efficacy of octreotide in the prevention of recurrent bleeding from gastrointestinal angiodysplasia. Am J Gastroenterol. 2007;102:254–60. 4. Spahr L, Giostra E, Frossard JL, Morard I, Mentha G, Hadengue A. A 3-month course of long-acting repeatable octreotide (sandostatin LAR) improves portal hypertension in patients with cirrhosis: A randomized controlled study. Am J Gastroenterol. 2007;102:1397–405. 5. Orsi P, Guatti-Zuliani C, Okolicsanyi L. Long-acting octreotide is effective in controlling rebleeding angiodysplasia of the gastrointestinal tract. Dig Liver Dis. 2001;33:330–4. 6. Tamagno G, Mioni R, De Carlo E, Maffei P, Rubello D, Sicolo N. Effects of a somatostatin analogue in occult gastrointestinal bleeding: A case report. Dig Liver Dis. 2004;36:843–6. 7. Krikis N, Tziolamos K, Perifanis V, Vakalopoulou S, Karagiannis A, Garipidou V, et al. Treatment of recurrent gastrointestinal haemorrhage in a patient with von Willebrand0 s disease with octreotide LAR and propanolol. Gut. 2005;54:171–2. 8. Molina Infante J, Perez Gallardo B, Gonza lez Garcı´a G, Ferna ndez Bermejo M, Mateos Rodrı´guez JM, Robledo Andre s P. Octreotide LAR for severe obscureovert gastrointestinal haemorrhage in high-risk patients on anticoagulation therapy. Gut. 2007;56:447. 9. Boesby L, Christensen NJ, Kristensen LO. Somatostatin analogues in the treatment of bleeding GI-angiodysplasias. Ugeskr Laeger. 2008;170:958. 10. Scaglione G, Pietrini L, Russo F, Franco MR, Sorrentini I. Long-acting octreotide as rescue therapy in chronic bleeding from gastrointestinal angiodysplasia. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26:935–42.
www.elsevier.es/medicinaclinica
Nota clı´nica
Octreo´tido long acting release para la hemorragia digestiva en pacientes de edad avanzada con comorbilidad Herna ndez Alonso, Jose Marı´a Mateos Rodrı´guez, Javier Molina Infante , Bele n Pe rez Gallardo, Moises ˜ as Sadornil y Miguel Ferna ndez Bermejo Carmen Duen ˜a Unidad de Aparato Digestivo, Hospital San Pedro de Alcantara, Caceres, Espan
´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 16 de abril de 2009 Aceptado el 9 de julio de 2009 On-line el 25 de septiembre de 2009
Fundamento y objetivo: El octreo´tido long acting release (OCT-LAR) ha demostrado resultados preliminares prometedores en el tratamiento de la hemorragia recurrente digestiva de origen oscuro. Pacientes y me todo: Once pacientes con comorbilidades graves se trataron con 20 mg intramusculares mensuales de OCT-LAR. No se cambio´ la medicacio´n concomitante y se monitorizaron trimestralmente los requerimientos transfusionales, los dı´as de ingreso hospitalario y los efectos secundarios. Resultados: La mediana (extremos) de edad y de seguimiento fue de 74 an˜os (65–86) y 15 meses (5–48), respectivamente. Cinco pacientes estaban anticoagulados y otros 5 antiagregados; 8 pacientes tenı´an (72%) angiodisplasias difusas de intestino delgado. Cuatro pacientes (36%) fallecieron durante el estudio. Unicamente 2 pacientes (18%) permanecieron libres de transfusiones, aunque durante el primer an˜o se redujeron significativamente los requerimientos transfusionales (mediana de concentrados de hematı´es de 14 [extremos 9–49] frente a 4 [0–9]; p=0,002) y los dı´as de ingreso hospitalario (mediana de 27 [10–99] frente a 7 [0–23] dı´as; p=0,001). No se registraron efectos secundarios. Conclusiones: El OCT-LAR es un tratamiento paliativo eficaz, seguro y co´modo para la hemorragia digestiva de origen oscuro. El ahorro de recursos sanitarios y la mejorı´a en la calidad de vida pueden justificar su uso independientemente de las enfermedades asociadas. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2009 Elsevier Espan
Palabras clave: Octreo´tido long acting release Octreo´tido Hemorragia digestiva Comorbilidad Anticoagulantes
Octreotide long acting release for severe obscure gastrointestinal haemorrhage in elderly patients with serious comorbidities A B S T R A C T
Keywords: Octreotide long acting release Octreotide Gastrointestinal haemorrhage Comorbidity Anticoagulants
Background and objective: Octreotide LAR has shown preliminary promising results in the treatment of recurrent obscure gastrointestinal haemorrhage. Patients and methods: Eleven patients with severe comorbidities were treated with continuous octreotide LAR 20 mg once a month. No changes were performed in concomitant drugs. Haemoglobin levels, blood transfusions, hospital admissions and adverse effects were recorded every three months. Results: Median age and follow-up were 74 yr (65–86) and 15 months (5–48). Five patients were on acenocoumarol therapy and other five on antiplatelet drugs. Eight patients (72%) had diffuse small bowel angiodysplasia and 4 patients died during follow-up. Only two patients (18%) remained free of transfusions but it resulted for the first year in an outstanding decrease in the need of red cell packets (14 (9–49) vs 4 (0–9), p=0,002) and in admission days related to gastrointestinal bleeding (27 (10–99) vs 7(0–23), p=0,001). No side effects were reported. Conclusion: Octreotide LAR is an effective, safe and comfortable palliative therapy for severe obscure gastrointestinal bleeding. Medical resources saving and improved quality of life may warrant its use irrespective of comorbidities or life expectancy. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2009 Elsevier Espan
Introduccio´n
Autor para correspondencia.
´nico: [email protected] (J. Molina Infante). Correo electro
La hemorragia digestiva de origen oscuro (HDOO) viene definida por pe rdidas sanguı´neas del tubo digestivo cuyo origen no puede identificarse mediante endoscopia digestiva alta y colonoscopia con intubacio´n ileal. Es poco frecuente y se puede subdividir en HDOO oculta, cuando su expresio´n es la anemia
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2009.07.013
ARTICLE IN PRESS 668
J. Molina Infante et al. / Med Clin (Barc). 2009;133(17):667–670
ferrope nica o la deteccio´n de sangre oculta en heces, y evidente, con exteriorizacio´n hemorra gica recurrente en forma de melenas o hematoquecia. La causa ma s frecuente suelen ser las angiodisplasias del intestino delgado. La reciente implantacio´n de la ca psula endosco´pica y de la enteroscopia de doble balo´n ha permitido mejorar el diagno´stico y el tratamiento endosco´pico hasta en el 75–80% de los casos1. ´ El tratamiento me dico para la HDOO es escaso y el unico fa rmaco contrastado por estudios controlados es el octreo´tido, un ana logo de la somatostatina cuyo mecanismo de accio´n principal es la vasoconstriccio´n espla cnica, aunque su administracio´n subcuta nea varias veces al dı´a limita su uso2,3. El octreo´tido long acting release (OCT-LAR) es una fo´rmula de liberacio´n retardada que se administra mediante una inyeccio´n intramuscular mensual. Esta aprobado actualmente para el tratamiento de la acromegalia y de los tumores neuroendocrinos y, al igual que el octreo´tido, ha demostrado su capacidad vasoconstrictora al reducir significativamente la hipertensio´n portal en pacientes cirro´ticos4. En la HDOO, los prometedores resultados iniciales5–9 se han confirmado en una reciente serie no controlada de 13 pacientes, con una respuesta completa sostenida en el 69% tras un ˜ o de tratamiento10. Los pacientes con enfermedades graves o an mal prono´stico vital han sido excluidos sistema ticamente de los estudios de ambos fa rmacos, aunque es precisamente en estos pacientes donde podrı´a ser mayor su utilidad, ya que no son candidatos a procedimientos invasivos, la hemorragia supone altos requerimientos transfusionales e ingresos hospitalarios de repeticio´n con exacerbacio´n de sus enfermedades basales y gran parte de e stos siguen tratamiento con fa rmacos antiagregantes o anticoagulantes que predisponen al sangrado. Por tanto, el objetivo principal de este estudio es evaluar el tratamiento de mantenimiento con OCT-LAR en este singular grupo de pacientes.
Pacientes y me todo Se trata de un estudio prospectivo realizado en la Unidad de Aparato Digestivo del Hospital San Pedro de Alca ntara entre marzo de 2006 y enero de 2009. Se seleccionaron 11 pacientes consecutivos siguiendo 2 criterios de inclusio´n principales: 1) HDOO grave, definida como la transfusio´n de 8 o ma s concen´ ˜ o, y 2) rechazo explı´cito, trados de hematı´es en el ultimo an firmado por el paciente y sus familiares, a procedimientos invasivos con necesidad de intubacio´n orotraqueal (enteroscopia de doble balo´n, laparotomı´a exploradora) por el alto riesgo ´ quirurgico. El estudio de la HDOO se llevo´ a cabo en todos los pacientes con endoscopia alta, colonoscopia, ca psula endosco´pica y tomografı´a computarizada abdominal. Las lesiones concomitantes accesibles a la endoscopia convencional se trataron hasta su erradicacio´n completa antes de la inclusio´n de los pacientes. El ´ unico criterio de exclusio´n fue la existencia de complicaciones agudas graves de las enfermedades basales. Se registraron al inicio del estudio las comorbilidades asociadas, los requerimientos transfusionales y los dı´as de ingreso hospitalario secundarios a ˜ o previo, ası´ como la toma de fa rmacos HDOO durante el an antiagregantes o anticoagulantes. No se contabilizaron los ingresos por causas distintas a anemia grave o hemorragia digestiva, y las transfusiones programadas en urgencias o en el hospital de dı´a se consideraron como un dı´a de estancia hospitalaria. El Comite Etico del Hospital aprobo´ el estudio y se obtuvo consentimiento informado de todos los pacientes siguiendo el procedimiento de solicitud de fa rmacos por uso compasivo. Se inicio´ tratamiento ambulatorio con 1 ampolla intramuscular de 20 mg mensual tras dispensacio´n hospitalaria. No se realizaron cambios en la ferroterapia oral ni en los fa rmacos antiagregantes o
anticoagulantes. Se realizo´ control clı´nico, ecogra fico y con ana lisis trimestralmente o siempre que fuera necesario, con un ˜ o, y se registraron igualmente las seguimiento mı´nimo de un an necesidades transfusionales y los dı´as de ingreso hospitalario. La transfusio´n de hemoderivados se indico´ con anemia grave (valores de hemoglobinao9 g/dl) o con valores superiores siempre que la anemia fuera sintoma tica. La dosis de OCT-LAR se incremento´ a 30 mg si habı´a resangrado grave con transfusio´n de ma s de 4 concentrados de hematı´es mientras se seguı´a tratamiento con 20 mg. El objetivo primario del estudio fue la respuesta completa, definida por la ausencia de necesidades transfusionales. Los objetivos secundarios fueron la reduccio´n en requerimientos transfusionales y dı´as de ingreso hospitalario. Analisis estadı´stico Se realizo´ con el paquete estadı´stico SPSS 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). La normalidad se evaluo´ mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. Las variables continuas se expresaron como mediana y extremos, y se compararon mediante la t de Student. El estudio se dividio´ en 4 perı´odos de tiempo: T0, T1, T2 y T3, ˜ os previo, primero, segundo y tercero de correspondientes a los an seguimiento, respectivamente. Debido a la ausencia de grupo control y a la variabilidad en el tiempo de seguimiento a causa de ˜o los fallecimientos, las comparaciones se establecieron entre el an anterior y posterior al inicio de la medicacio´n. Un valor de p inferior a 0,05 se considero´ con significacio´n estadı´stica.
Resultados La distribucio´n de sexo de los 11 pacientes incluidos fue equilibrada (6 varones/5 mujeres), la mediana de edad fue de 74 ˜ os (extremos 65–86) y la mediana de seguimiento de 15 meses an (extremos 5–48). Cinco pacientes (45%) estaban anticoagulados, mientras que 3 (27%) seguı´an doble antiagregacio´n y otros 2 (18%) tomaban aspirina a dosis antiagregante. Las causas de la HDOO fueron las angiodisplasias difusas de intestino delgado en 8 pacientes (72%) y combinadas con angiodisplasias ga stricas o colo´nicas en 2 de ellos. En los 3 pacientes restantes (27%), el origen del sangrado no pudo determinarse a pesar del estudio endosco´pico y de imagen exhaustivo. Cuatro pacientes (36%) fallecieron durante el seguimiento por complicaciones cardiorrespiratorias o neoplasia terminal sin relacio´n con episodios hemorra gicos o anemia grave. Los datos demogra ficos y clı´nicos de los pacientes esta n resumidos en la tabla 1. El OCT-LAR a dosis de 20 mg/mes indujo respuesta completa en 2 pacientes (18%). En otros 2 pacientes (18%) anticoagulados que tuvieron resangrado grave a los 4 y 11 meses de iniciar el fa rmaco, el incremento de dosis de OCT-LAR a 30 mg produjo una respuesta completa durante 12 y 18 meses en cada paciente, respectiva˜ o previo y el posterior al mente. En la evaluacio´n global entre el an inicio de la medicacio´n, el OCT-LAR consiguio´ una reduccio´n significativa en los concentrados de hematı´es transfundidos (mediana de 14 [extremos 9–49] frente a 4 [0–9]; p=0,002) y en los dı´as de ingreso hospitalario (mediana de 27 [extremos 10–99] frente a 7 [0–23]; p=0,001) (fig. 1). Esta respuesta parcial se mantuvo durante todo el seguimiento excepto en un paciente. No se documentaron efectos secundarios ni colelitiasis o barro biliar de novo durante el seguimiento.
Discusio´n Este estudio confirma por primera vez la eficacia de OCT-LAR para la HDOO en pacientes con enfermedades asociadas graves y
ARTICLE IN PRESS J. Molina Infante et al. / Med Clin (Barc). 2009;133(17):667–670
669
Tabla 1 Datos demogra ficos y clı´nicos de los pacientes Pacientes Edad ˜ os) (an
Sexo (V/M)
Enfermedades asociadas
Origen del sangrado
HDOO oculta/ evidente
Concentrados de hematı´es transfundidos
Dı´as de ingreso Tiempo libre de Seguimiento hospitalario transfusiones tras (meses) OCT-LAR (meses)
1
85
V
Intestino delgado
Oculta
49
99
4
5y
2
75
M
Intestino delgado
Evidente
12
26
5 (8)
15
3
79
V
Desconocido
Evidente
25
30
11 (18)
31
4
80
V
Intestino delgado
Oculta
10
15
20
20
5
65
V
EPOC grado IV con oxı´geno domicialirio. Ca ncer de pro´stata con meta stasis hepa ticas. Insuficiencia cardı´aca§ Pro´tesis meta lica aortomitral. Infartos cerebrales Cirrosis VHCz Enfermedad coronaria multivaso. Triple by-pass, FEVI 35%. Accidente cerebrovascular. Trombosis operada caro´tida izquierda§,z Amputacio´n bilateral miembros inferiores. Diabetes insulindependiente EPOC grado III Hemicolectomia derecha por angiodisplasias sangrantes§§ Trasplante renal con rechazo cro´nico. Dia lisis peritoneal Cirrosis VHC Infarto agudo de miocardio. FEVI 40%. Estenosis ao´rtica Insuficiencia cardı´aca§§ Neoplasia vesical recidivada. EPOC grado IV con oxı´geno domiciliario SAOS. Fibrilacio´n auricular. Insuficiencia cardı´acaz Pro´tesis meta lica mitral. Infarto agudo de miocardio. Insufienciencia cardı´acaz Infarto agudo de miocardio. Insuficiencia cardı´aca. Claudicacio´n intermitente§§ Pro´tesis meta lica mitral. Fibrilacio´n auricular. Insuficiencia cardı´acaz Estenosis ao´rtica. Insuficiencia cardı´aca. Accidente cerebrovascular§
Esto´mago (EVAG).
Oculta
17
62
22
22
Intestino delgado. Colon Intestino delgado.
Oculta
14
37
7
12
Intestino delgado
Evidente
29
46
12 (5)
30y
Intestino delgado
Oculta
12
17
5
8y
Intestino delgado
Oculta
18
15
8
10y
Desconocido
Oculta
14
46
4 (12)
18
Desconocido
Oculta
9
13
9
18
6
74
M
7
69
H
8
68
M
9
74
H
10
70
M
11
72
M
Colon
EPOC: enfermedad pulmonar cro´nica obstructiva; EVAG: ectasia vascular antral ga strica; FEVI: fraccio´n de eyeccio´n del ventrı´culo izquierdo; HDOO: hemorragia digestiva ˜ o; V: varo´n; VHC: virus de la hepatitis C. de origen oscuro; M: mujer; OCT-LAR: octreo´tido long acting release; SAOS: sı´ndrome de apnea obstructiva del suen Durante el an ˜ o previo al inicio de OCT-LAR. z Tratamiento anticoagulante. § Antiagregacio´n. §§ Doble tratamiento antiagregante. y Fallecimiento durante el seguimiento. Tiempo libre de transfusiones tras incrementar la dosis de OCT-LAR a 30 mg.
se trata asimismo de la segunda serie ma s grande comunicada hasta la fecha. El fa rmaco demostro´ ser eficaz indistintamente de la presentacio´n de la HDOO y del origen conocido o incierto de e sta. No se notificaron efectos secundarios ni interaccio´n con los anticoagulantes, lo que subraya su perfil de seguridad. Cabe destacar que los aceptables resultados de este estudio, utilizando OCT-LAR 20 mg/mes de manera continua, contrastan con el notable e xito terape utico obtenido en la serie ma s grande (respuesta completa sostenida en 8 de 13 pacientes) utilizando ˜ o10, aunque la proporcio´n OCT-LAR 10 mg/mes durante so´lo un an de pacientes anticoagulados era menor y los requerimientos transfusionales previos marcadamente inferiores. La dosis de 20 mg se escogio´ en nuestro trabajo por ser la ma s utilizada en los
estudios previos. Es probable que la eficacia del fa rmaco dependa de la gravedad de la hemorragia y de los fa rmacos predisponentes a la hemorragia, especialmente la anticoagulacio´n, por lo que son ´ necesarios estudios que evaluen la eficacia de las distintas dosis disponibles (10, 20 y 30 mg). El alto coste del OCT-LAR, desde 785,72 h (10 mg) a 1.279,89 h (30 mg), impide su implantacio´n habitual en el tratamiento paliativo de la HDOO, aunque puede ser claramente coste-eficaz en casos concretos con altas demandas transfusionales y estancias hospitalarias recurrentes derivadas de la HDOO. Este estudio tiene limitaciones obvias, como la ausencia de ˜ o taman ˜ o muestral y la heterogeneidad grupo control, el pequen de las enfermedades asociadas, las medicaciones concomitantes y
ARTICLE IN PRESS 670
J. Molina Infante et al. / Med Clin (Barc). 2009;133(17):667–670
Días de ingreso hospitalario
Concentrados de hematíes transfundidos 50
100
45 40
80
35 30
60
25 20
40
15 10
20
5 0
0 T0
T1
T2
T3
T0
T1
T2
T3
˜ o antes de iniciar tratamiento con octreo´tido long acting release 20 mg (T0) y durante los an ˜ os Figura. 1. Requerimientos transfusionales y dı´as de estancia hospitalaria el an de seguimiento posterior (T1, T2 y T3). Se observo´ una reduccio´n significativa en ambas variables entre T0 y T1 (mediana de 14 concentrados de hematı´es [extremos 9–49] frente a 4 [0–9] [p=0,002] y 27 dı´as [extremos 10–99]).
la evolucio´n clı´nica de los pacientes. Sin embargo, el notable impacto de OCT-LAR en la historia natural de la HDOO grave en este trabajo hace pensar que se puede disponer de un recurso terape utico paliativo eficaz en un complejo grupo de pacientes con un elevado consumo de recursos sanitarios. En conclusio´n, el tratamiento con OCT-LAR en pacientes seleccionados con HDOO y comorbilidades graves puede reducir las necesidades transfusionales ası´ como los ingresos hospitalarios y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Son necesarios estudios multice ntricos controlados para confirmar su eficacia y determinar que pacientes pueden beneficiarse de esta prometedora herramienta farmacolo´gica. Bibliografı´a 1. Molina Infante J, Pe rez Gallardo B, Ferna ndez Bermejo M. Avances en el tratamiento farmacolo´gico de la hemorragia digestiva de origen oscuro. Rev Esp Enferm Dig. 2007;99:457–62. 2. Nardone G, Rocco A, Balzano T, Budillon G. The efficacy of octreotide therapy in chronic bleeding due to vascular abnormalities of the gastrointestinal tract. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:1429–36.
3. Junquera F, Saperas S, Videla S, Feu F, Vilaseca J, Armengol JRA, et al. Long-term efficacy of octreotide in the prevention of recurrent bleeding from gastrointestinal angiodysplasia. Am J Gastroenterol. 2007;102:254–60. 4. Spahr L, Giostra E, Frossard JL, Morard I, Mentha G, Hadengue A. A 3-month course of long-acting repeatable octreotide (sandostatin LAR) improves portal hypertension in patients with cirrhosis: A randomized controlled study. Am J Gastroenterol. 2007;102:1397–405. 5. Orsi P, Guatti-Zuliani C, Okolicsanyi L. Long-acting octreotide is effective in controlling rebleeding angiodysplasia of the gastrointestinal tract. Dig Liver Dis. 2001;33:330–4. 6. Tamagno G, Mioni R, De Carlo E, Maffei P, Rubello D, Sicolo N. Effects of a somatostatin analogue in occult gastrointestinal bleeding: A case report. Dig Liver Dis. 2004;36:843–6. 7. Krikis N, Tziolamos K, Perifanis V, Vakalopoulou S, Karagiannis A, Garipidou V, et al. Treatment of recurrent gastrointestinal haemorrhage in a patient with von Willebrand0 s disease with octreotide LAR and propanolol. Gut. 2005;54:171–2. 8. Molina Infante J, Perez Gallardo B, Gonza lez Garcı´a G, Ferna ndez Bermejo M, Mateos Rodrı´guez JM, Robledo Andre s P. Octreotide LAR for severe obscureovert gastrointestinal haemorrhage in high-risk patients on anticoagulation therapy. Gut. 2007;56:447. 9. Boesby L, Christensen NJ, Kristensen LO. Somatostatin analogues in the treatment of bleeding GI-angiodysplasias. Ugeskr Laeger. 2008;170:958. 10. Scaglione G, Pietrini L, Russo F, Franco MR, Sorrentini I. Long-acting octreotide as rescue therapy in chronic bleeding from gastrointestinal angiodysplasia. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26:935–42.