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Ostéoporose postménopausique : les traitements actuels
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revue de
mfidecine interne ELSEVIER
La revue de m6decme interne 25 (2004) $568-$572 www.elsevier.com/locate/revmed
Ost6oporose postm6nopausique • les traitements actuels C. Roux Servlce de rhumatologie, h@ital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France
R~sum~
L'ost6oporose postm6nopausique peut atre trait6e aujourd'hui de manibre efficace, par des traltements capables de r6duire de moiti6 le risque fracturaire, chez des patientes ayant une diminution de la densit6 osseuse, avec ou sans fracture pr6valente. La raise en route de ces traltements n6cessite d'abord le traitement des carences en calcium et vitamine D. L'efficacit6 des traitements justifie la s61ection des patientes 5 risque, sur la base de l'interrogatoire ?~la recherche de facteurs cliniques de fracture, et de l'interpr6tation des r6sultats de la densit6 osseuse. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits r6serv6s. Abstract
Treatments for post menopausal osteoporosis can reduce by 50 % the risk of fracture, in patients having low bone mineral density, with ou without prevalent fractures. The treatment of calcium and vitamin D insufficiencies is necessary in parallel. Based on anti fracture efficacy of treatments, it is relevant to assess post menopausal women for the risk of osteoporotic fractures, based on clinical risk factors and bone mineral density measurements. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits r6serv4s. Mots clds : Ost6oporose ' Fracture ; Traltement hormonal ; Bisphosphonate : SERM Keywords : Osteoporosis; Fracture; Hormone replacement therapy: Bisphosphonate; SERM
L'ost6oporose est un important enjeu de sant6 du fait de sa fr6quence et des cons6quences potentiellement graves des fractures dont elle augmente le risque. Plusieurs traitements ont montrd leur efficacit6 dans le traitement des femmes m6nopaus6es ost6oporotiques, c'est-~-dire leur capacit6 diminuer le risque de fracture. Ces preuves ont 6t~ 6tablies dans des populations d6finies par une diminution de la densits osseuse et/ou l'existence d'une fracture vert6brale pr6valente. La mesure de la densit6 osseuse est faite de mani~re courante par absorptiom6trie biphotonique ~ rayons X, au rachis et ~ l ' e x t r 6 m i t 6 sup6rieure du f6mur. L a densit6 osseuse s'exprime en T-score, qui mesure la diff6rence en 6cart type entre la valeur du sujet et la valeur th6orique de l'adulte jeune. L'ost6oporose associe une r6duction quantitative de l'os ?t des anomalies qualitatives du tissu, y compris de sa micro-architecture, mais 1' Organisation mondiale de la Adresse e-ma;l : [email protected] (C. Roux).
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sant6 a propos6 une d6finition opdrationnelle de l'ostdoporose, fond4e sur la densitom6trie, et le T-score (T < -2,5). L'ost6oporose peut provoquer une fracture de t o u s l e s os du squelette, ~ l'exception du crfine, du rachis cervical, des mains et des orteils. Les fractures caract6ristiques sont bien stir celles de l'extr4mit6 inf6rieure du radius, les fractures vert6brales, et la fracture de l ' e x t r 6 m i t 4 sup6rieure du f6mur. Celle-ci est la plus grave en terme de morbidit6 et de mortalit6. Les fractures vert6brales sont souvent sous-estim6es car un tiers d'entre elles seulement sont symptomatiques. Elles repr6sentent pourtant une fracture typique de la fragilit6 osseuse et rendent compte de la faillite du systhme squelettique de soutien. La d6couverte d ' u n e d6formation vert6brale radiologique doit 8tre assimil6e h une fracture, m ~ m e lors d ' u n e d 6 c o u v e r t e s y s t 6 m a t i q u e , c h e z une patiente asymptomatique. C ' e s t en effet, dans cette population que le risque de survenue d'autres fractures, y compris du col f4moral, est le plus grand.
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Envisager le traitement de 1' ost6oporose, c'est mettre en route des moyens non-pharmacologiques (6radication des facteurs de risques lorsque c'est possible, traitement d'une 6ventuelle carence vitamino-calcique, pr6vention des chutes et de leurs consdquences) puis discuter un traitement pharmacologique (qui repose actuellement sur raloxifbne, bisphosphonates). Les strat6gies ont 6t6 r6cemment modifides, du fait des al6as du traitement hormonal substitutif (voir article d'A. Tamborini) et seront certainement optimis6es dans un proche avenir, du fait de la mise ~i disposition de nouveaux traitements, en particulier anabolisants (voir article de R. Chapurlat).
1. Calcium et vitamine D Les apports recommand6s en calcium doivent toujours ~tre assur6s tout le long de la vie, si possible par l'alimentation. Ils sont de 1200 ~ 1500 mg/j chez les adolescents, 1 g/j chez les adultes jusqu'~ 65 ans, et 1500 mg/j chez les fernrues m6nopaus6es et les sujets de plus de 65 arts [1]. Le niveau de preuve d'un 6ventuel effet anti-fracturaire du calcium est tr~s faible [2] ; il est possible qu'il existe un seuil (400 mg d'apport spontan6/j) en dessous duquel le bdn6fice osseux d'un apport peut ~tre mesur6, au plan densitom6trique [3]. La vitamine D, d'origine essentiellement cutan6e, est essentielle pour l'absorption intestinale du calcium, et les apports physiologiques recommand6s sont de l'ordre de 400 800 unitds/j. L'association vitamino-calcique est importante pour pr6venir et traiter les hyperparathyroYdies secondaires, en particulier chez le sujet ~g6, causes essentielles de fragilisation du fdmur [4,5]. Chez les femmes de plus de 80 ans et institutionnalisdes, l'association de 1200 mg/j de calcium et 800 unitds/j de vitamine D diminue de pros de 30 % le risque de fracture de l'extr6mit6 sup6rieure du f6mur [6]. Ces r6sultats n'ont pas 6t6 confirmds dans une 6tude conduite chez des sujets ~g6s moins carenc6s [7]. Les d6riv6es alphacalcidol et calcitriol n'ont pas d'indication dans le traitement de l'ostdoporose. Ces traitements sont habituellement bien tol6r6s, en dehors d'une hypercalciurie possible, lors d'apport supdrieur fi 2 g ; cette situation se rencontre en clinique lors de l'ajout systdmatique d'une suppl6mentation m6dicamenteuse chez des sujets ayant des apports spontan6s abondants, dont l'6valuation, par un simple questionnaire est indispensable.
2. Exereice physique L'exercice musculaire est un des 616ments de la physiologic du squelette, comme le montrent certaines situations caricaturales : diminution de la masse osseuse en apesanteur, augmentation de la masse osseuse de l'avant bras du joueur de tennis... Toutefois l'6valuation de cet effet au
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cours de l'ostdoporose est difficile compte-tenu de tr6s nombreux facteurs confondants. La pratique de l'exercice physique doit atre encourag6e, d'une part en raison du maintien de la souplesse, de la force musculaire et de l'6quilibre, d'autre part pour des raisons th6oriques de l'effet b6n6fique des contraintes m6caniques sur le remodelage osseux. I1 n'existe pas de preuve d'un effet anti-fracturaire de l'exercice physique [8,9]. Chez les sujets ~g6s, la pr6vention des chutes est importante : adaptation de l'environnement, traitement des pathologies inductrices de chutes, surveillance de mddicaments hypotenseurs ou hypnotiques... En cas de grande fragilit6, en particulier de troubles orthop6diques et neurologiques des membres inf6rieurs, et de chutes ~ r6p6tition, les protecteurs externes de hanche sont des moyens simples et efficaces de pr6vention sp6cifique de la fracture de l'extrdmit6 sup6rieure du f6mur. Leur compliance n'est toutefois pas meilleure que celle de la plupart des traitements m6dicamenteux [10].
3. Traitement m6dicamenteux Une fois trait6e l'6ventuelle carence vitamino-calcique, un traitement anti-ost6oporotique peut atre discut6. 3.1. Les bisphosphonates
Les bisphosphonates sont des analogues structuraux du pyrophosphate, caract6ris6s par une structure P - C - P avec insertion sur le carbone central de chaines lat6rales responsables d'une part de l'affinit6 pour le tissu osseux, d'autre part de l'effet biologique. Ce sont des traitements anti-ost6oclastiques, qui diminuent la r6sorption osseuse. Diffdrentes classifications existent, en particulier en <>, mais il parait plus simple de les classer en fonction de leur mode d' action. On distingue les mol6cules les plus proches du pyrophosphate (clodronate et 6tidronate) qui interf~rent avec le m6tabolisme de I'ATP, et les bisphosphonates contenant un atome d'azote (aminobisphosphonate, et bisphosphonate ~ cha~ne cyclique) qui interf~rent avec les pr6nylations p r o t d i q u e s ~ t r a v e r s la v o i e m 6 t a b o l i q u e du m6valonate. Ces mol6cules sont caract6ris6es par leur trbs faible absorption par voie orale (< 1%), et leur forte affinit6 osseuse. Les pr6cautions d'administration sont indispensables, et doivent ~tre longuement expliqu6es au patient, afin d'6viter les risques d'6v6nements secondaires digestifs. Alendronate et risddronate sont disponibles sous forme quotidienne et hebdomadaire ; l'6tidronate n ' a plus sa place dans le traitement de l'ostdoporose, compte-tenu d'un niveau de preuve anti-fracturaire tr~s inf6rieur fi celui des deux autres produits. Des d6veloppements sont en cours, dans le mode d'administration et la puissance d'effet (ibandronate en comprim6 mensuel, zoledronate en injection intra-veineuse semestrielle ou annuelle...).
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3.1.1. L'alendronate
L'alendronate est disponible en comprim6 quotidien 5 mg dans la pr6vention de l'ostdoporose, en comprim6 quotidien ?~10 mg et hebdomadaire ~ 70 mg dans le traitement. Chez les femmes r6cemment m6nopausdes, 1' alendronate prdvient la perte osseuse, et la proportion de femmes b6n6ficiant du traitement (jug6 sur le r6sultat densitom6trique) est comparable avec l'alendronate et le traitement hormonal substitutif associant les estrog~nes conjugu6s et l'ac6tate de mddroxyprogest6rone [11]. Chez les femmes mdnopaus6es ostdoporotiques (T < - 2 , 5 ~ l'extr6mit6 sup6rieure du f6mur) l'alendronate augmente la densit6 osseuse : la diff6rence avec le groupe placebo est de l'ordre de 6 % au rachis et 4 % ?~l'extr6mit6 sup6rieure du f6mur. Surtout, la r6duction du risque de fracture est de 50 % pour les fractures vert6brales et non-vert6brales y compris de l'extr6mit6 sup6rieure du fdmur [12,13] ; l'effet est net surtout chez les femmes ayant d6j~ souffert d'une fracture vertdbrale : dans une telle population, suivie trois arts, 8 % des femmes trait6es par alendronate ont une nouvelle fracture comparde ?a 15 % chez celles recevant le placebo (RR = 0,53 ; 0,41-68). Dans cette population, le risque de fracture vert6brale incidente multiple est r6duit de 90 %. L'alendronate 70 mg par semaine provoque un gain densitomdtrique et une rdduction du remodelage osseux comparables ~ ceux obtenus par l'alendronate 10 mg par jour [14]. Les effets de dix arts de traitement out 6t6 rdcemment publi6s [15] : le gain densitomdtrique est de l'ordre de 15 % au rachis lombaire ; la m6thologie de cette 6tude de suivi ne permet pas de conclure quant ~ l'efficacit6 anti-fracturaire. Mais il est tr~s important de noter qu'il n'existe pas d'augmentation de l'incidence des fractures p~riph6riques au cours de cette 6tude, ce qui permet de conclure ?~l'absence de toxicit6 osseuse des traitements prolong6s par bisphosphonates puissants. L'alendronate est caractdris6 par une tr6s forte affinit6 osseuse, ce qui explique son effet r6manent : apr~s cinq ans de traitement, la densit6 rachidienne reste stable, et les marqueurs biologiques du remodelage augmentent d'environ 20 %, atteignant ainsi un nouveau plateau, inf6rieur aux valeurs observ6es avant traitement. Cet effet r6manent doit ~tre pris en compte darts la strat6gie th6rapeutique, en sachant qu'il est incertain h l'extr6mit6 sup6rieure du f6mur, site qui par consdquent peut nEcessiter une surveillance particulibre. 3.1.2. Le ris~dronate
Le ris6dronate est disponible en comprim6 ~t 5 mg par jour ou 35 mg hebdomadaire. I1 est efficace dans la prdvention de la perte osseuse postm6nopausique pr6coce, et deux larges 6tudes out compar6 ses effets ~ un placebo chez les femmes mfinopaus6es ost6oporotiques ayant des fractures v e r t 6 b r a l e s p r 6 v a l e n t e s . Dans la p r e m i e r e 6tude, 2458 femmes ont 6t6 suivies pendant trois ans; l'incidence des fractures vert6brales a 6t6 de 11,3 % darts le groupe trait6 contre 16,3 % dans le groupe placebo, soit une r6duction de 4 1 % [16]. Dans cette 6tude l'incidence des fractures p6riph6riques a 6t6 r6duite de manibre significative de 39 %.
Dans la deuxibme 6tude, 1226 femmes ont 6t6 suivies pendant trois ans ; la rdduction du risque de fracture vert6brale est de 49 % [17]. La m6thodologie de cette 6tude a permis de connaltre l'effet pr6coce du produit : rdduction significative du risque de fracture de 61% au cours de la premi6re ann6e, et r6duction du risque de fracture vert6brale clinique dbs les six premiers mois [18, 19]. Le ris6dronate prdvient la survenue de la premibre fracture vert6brale chez des femmes ayant une ost6oporose densitom6trique [20]. Le ris6dronate a 6t6 dtudi6 darts l'indication spdcifique de la prdvention de la fracture de l'extr6mit6 sup6rieure du f6mur (ESF), dans une tr6s large population de femmes gg6es de plus de 70 ans ; 5445 femmes fig6es de 70 ~ 79 ans, ayant une diminution importante de la densit6 osseuse f6morale ont 6t6 6tudi6es, de marne que 3896 femmes ~g6es de plus de 80 ans, ayant des facteurs cliniques de risque de fracture de l'extr6mit6 sup6rieure du f6mur [21 ]. Le produit a 6t6 efficace seulement darts le premier groupe, avec une rdduction du risque de fracture de I'ESF de 30 %. Ce r6sultat est important, indiquant que les facteurs cliniques de risque ne sont pas suffisants pour la raise en route d'un traitement anti-ost6oporotique, et que la mesure de la densit6 osseuse est indispensable. Selon les donndes pharmacodynamiques, l'affinit6 du risddronate pour l'os est inf6rieure ~ celle de l'alendronate, expliquant un effet rdmanent moindre ou absent. L'efficacit6 du ris6dronate a 6t6 d6montr6e sur une p6riode de cinq ans : au cours des quatribme et cinqui~me ann6es de traitement, le risque de nouvelle fracture vert6brale est diminu6 de 59 %, et la densitfi osseuse continue ~t augmenter, pour un gain global au rachis de 9,3 % en 5 ans [22]. La forme 35 mg hebdomadaire a un effet densitom6triqueet biochimique comparable 5 la forme 5 mg quotidien. 3.2. Le raloxifkne
Le raloxif~ne est un SERM (Selective Estrogen Reseptor Modulator), compos6 non st6roidien capable d'exercer des effets agonistes sur l'os et le m6tabolisme lipidique, et antagoniste sur le sein et l'endom~tre. La s61ectivit6 de l'action tissulaire relive du m6canisme d'action complexe des SERM, et ddtermin6e par l'affinit6 et la comp6tition de fixation sur le r6cepteur du 1713 estradiol, la modification conformationnelle du complexe hormone/r6cepteur (en particulier sa capacit6 de dim6risation) et l'interaction avec les facteurs de transcription. Chez des femmes r6cemment m6nopaus~es, dont 55 % d'ost~op6niques, le raloxif~ne pr~vient la perte osseuse, en augmentant la densit6 osseuse de 1 ~t 2 % au rachis et ~t l'extr6mit6 sup6rieure du f6mur, et en rdduisant les marqueurs du remodelage d'environ 30 % [23]. Aprbs deux arts, la diff6rence de densit6 osseuse entre les femmes recevant le placebo et celles recevant le raloxif~ne est de 2,4 %. Dans la m~me 6tude, le cholesterol total et le LDL ont diminu6 de 6 g 10 % ; il n'a pas 6t6 observ6 de variation d'6paisseur de l'endombtre. L'effet fracturaire a 6t6 6valu6 dans 1' 6tude MORE (Multiple Outcomes o f Raloxifen Evaluation) conduite pendant
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4 ans, chez 7705 femmes ost6oporotiques, ~gdes en moyenne de 65 ans [24]. La diminution du risque de fracture vert6brale est de 30 % chez les femmes ayant d6j~ souffert de telles fractures, et de 50 % chez les autres. En revanche, il n'a pas 6t6 ddmontr6 d'effet protecteur contre le risque de fracture p6riph6rique. Dans cette 6tude la r6duction du risque de cancer du sein d6passe 70 % [25] ; ce rdsultat encourageant ne constitue pas une preuve, car les femmes 6taient randomis6es en fonction de leur risque d'ost6oporose, pas de leur risque de cancer du sein. Mais il justifie la mise en route de l'6tude comparative du tamoxifbne et du raloxif~ne (STAR) en cours. Dans l'6tude MORE, il n ' a pas 6t6 observ6 de variation de fr6quence des manifestations vasculaires cliniques [26], et une 6tude spdcifique sur le systOme vasculaire (RUTH) est en cours.
intrinsbque, et le seuil de variation ?~atteindre pour pr6dire un effet anti-fracturaire d6pend du param~tre et du traitement utilisds. En cas de fracture d'origine ost6oporotique chez une femme m6nopaus6e, le traitement est syst6matique. Le raloxifbne peut atre privil6gi6 chez les femmes les plus jeunes ayant une ost6oporose ?~pr6dominance rachidienne ; les bisphosphonates peuvent ~tre utilis6s dans tous les cas, y compris lorsqu'il existe un risque de fracture de l'extr6mit6 sup6rieure du f6mur. En l'absence de fracture, la d6cision est plus difficile ; un traitement est recommand6 d'autant plus que la densit6 est basse et le nombre de facteurs de risque de fracture est 61ev6.
Le raloxif~ne augmente le risque d'accident thromboembolique ; cette augmentation est du m~me ordre que celle observ6e avec le traitement hormonal substitutif. Le principal problbme ~t son usage est 1' apparition ou 1' aggravation des bouff6es de chaleur, et ce traitement n'est pas un traitement des troubles du climat~re.
5. Conclusion
4. Conduite pratique du traitement Le diagnostic de Fost6oporose (aprbs avoir 61imin6 les autres causes d'ostdopathie fragilisante) repose sur la mesure de la densit6 osseuse. Son r6sultat est n6cessaire mais pas suffisant pour prendre une d6cision thdrapeutique, qui repose plut6t sur une 6valuation multi-factorielle du risque fracturaire. Les d6terminants essentiels sont 1' age, les ant6c6dents fracturaires, et la densitomdtrie : les autres sont l'ant~cddent familial de fracture de l'extrdmit6 sup6rieure du f6mur chez les parents du premier degr6, une corticoth6rapie ancienne ou actuelle, les risques de chutes, et l'augmentation des marqueurs biologiques du remodelage osseux. Des index fracturaires sont en cours d'6valuation, prenant en compte ces diff6rents facteurs de risque, afin d'61aborer des strat6gies thdrapeutiques de l'ostdoporose comparables ~ celles 61abordes dans les autres grands problbmes de sant6 des femmes m6nopaus6es, en particulier dans le domaine cardio-vasculaire. La dur6e des traitements anti-ostdoporotiques n'est pas connue, et affaire d'adaptation individuelle. Mais le traitement de l'ost6oporose, comme de routes les maladies chroniques, n'est efficace qu'en cas d'observance optimale, pour laquelle le suivi clinique seul ne suffit pas toujours. En pratique clinique, la r6p6tition de la mesure de la densit6 ne peut se concevoir avant deux ou trois ans de traitement, pour des raisons de reproductibilit6 de la technique ; surtout la variation densitom6trique des traitements reflbte tr~s imparfaitement leur b6ndfice anti-fracturaire. Les marqueurs du remodelage osseux, parambtres sensibles de l'effet pharmacologique des m6dicaments, sont de plus en plus utilis6s par les spdcialistes. Leur usage courant n6cessite de contr61er leur variabilit6
Les traitements actuels de l'ost6oporose post mdnopausique sont efficaces, et doivent 6tre administr6s aux femmes m6nopaus6es ayant souffert d'une fracture ost6oporotique. Chez les femmes ayant seulement une diminution de la densit6 osseuse, la d6cision thdrapeutique n6cessite une 6valuation multifactorielle du risque. Dans un proche avenir, il sera possible de disposer d'index fracturaires permettant d'estimer des risques absolus de fracture h cinq ou dix ans (ou une sdquence th6rapeutique) et on disposera de nouveaux traitements, en particulier des agents anabolisants, permettant d'affiner les strat6gies thdrapeutiques.
R6f6rences [1] [2]
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L'ost6oporose postm6nopausique peut atre trait6e aujourd'hui de manibre efficace, par des traltements capables de r6duire de moiti6 le risque fracturaire, chez des patientes ayant une diminution de la densit6 osseuse, avec ou sans fracture pr6valente. La raise en route de ces traltements n6cessite d'abord le traitement des carences en calcium et vitamine D. L'efficacit6 des traitements justifie la s61ection des patientes 5 risque, sur la base de l'interrogatoire ?~la recherche de facteurs cliniques de fracture, et de l'interpr6tation des r6sultats de la densit6 osseuse. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits r6serv6s. Abstract
Treatments for post menopausal osteoporosis can reduce by 50 % the risk of fracture, in patients having low bone mineral density, with ou without prevalent fractures. The treatment of calcium and vitamin D insufficiencies is necessary in parallel. Based on anti fracture efficacy of treatments, it is relevant to assess post menopausal women for the risk of osteoporotic fractures, based on clinical risk factors and bone mineral density measurements. © 2004 Elsevier SAS. Tous droits r6serv4s. Mots clds : Ost6oporose ' Fracture ; Traltement hormonal ; Bisphosphonate : SERM Keywords : Osteoporosis; Fracture; Hormone replacement therapy: Bisphosphonate; SERM
L'ost6oporose est un important enjeu de sant6 du fait de sa fr6quence et des cons6quences potentiellement graves des fractures dont elle augmente le risque. Plusieurs traitements ont montrd leur efficacit6 dans le traitement des femmes m6nopaus6es ost6oporotiques, c'est-~-dire leur capacit6 diminuer le risque de fracture. Ces preuves ont 6t~ 6tablies dans des populations d6finies par une diminution de la densits osseuse et/ou l'existence d'une fracture vert6brale pr6valente. La mesure de la densit6 osseuse est faite de mani~re courante par absorptiom6trie biphotonique ~ rayons X, au rachis et ~ l ' e x t r 6 m i t 6 sup6rieure du f6mur. L a densit6 osseuse s'exprime en T-score, qui mesure la diff6rence en 6cart type entre la valeur du sujet et la valeur th6orique de l'adulte jeune. L'ost6oporose associe une r6duction quantitative de l'os ?t des anomalies qualitatives du tissu, y compris de sa micro-architecture, mais 1' Organisation mondiale de la Adresse e-ma;l : [email protected] (C. Roux).
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sant6 a propos6 une d6finition opdrationnelle de l'ostdoporose, fond4e sur la densitom6trie, et le T-score (T < -2,5). L'ost6oporose peut provoquer une fracture de t o u s l e s os du squelette, ~ l'exception du crfine, du rachis cervical, des mains et des orteils. Les fractures caract6ristiques sont bien stir celles de l'extr4mit6 inf6rieure du radius, les fractures vert6brales, et la fracture de l ' e x t r 6 m i t 4 sup6rieure du f6mur. Celle-ci est la plus grave en terme de morbidit6 et de mortalit6. Les fractures vert6brales sont souvent sous-estim6es car un tiers d'entre elles seulement sont symptomatiques. Elles repr6sentent pourtant une fracture typique de la fragilit6 osseuse et rendent compte de la faillite du systhme squelettique de soutien. La d6couverte d ' u n e d6formation vert6brale radiologique doit 8tre assimil6e h une fracture, m ~ m e lors d ' u n e d 6 c o u v e r t e s y s t 6 m a t i q u e , c h e z une patiente asymptomatique. C ' e s t en effet, dans cette population que le risque de survenue d'autres fractures, y compris du col f4moral, est le plus grand.
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Envisager le traitement de 1' ost6oporose, c'est mettre en route des moyens non-pharmacologiques (6radication des facteurs de risques lorsque c'est possible, traitement d'une 6ventuelle carence vitamino-calcique, pr6vention des chutes et de leurs consdquences) puis discuter un traitement pharmacologique (qui repose actuellement sur raloxifbne, bisphosphonates). Les strat6gies ont 6t6 r6cemment modifides, du fait des al6as du traitement hormonal substitutif (voir article d'A. Tamborini) et seront certainement optimis6es dans un proche avenir, du fait de la mise ~i disposition de nouveaux traitements, en particulier anabolisants (voir article de R. Chapurlat).
1. Calcium et vitamine D Les apports recommand6s en calcium doivent toujours ~tre assur6s tout le long de la vie, si possible par l'alimentation. Ils sont de 1200 ~ 1500 mg/j chez les adolescents, 1 g/j chez les adultes jusqu'~ 65 ans, et 1500 mg/j chez les fernrues m6nopaus6es et les sujets de plus de 65 arts [1]. Le niveau de preuve d'un 6ventuel effet anti-fracturaire du calcium est tr~s faible [2] ; il est possible qu'il existe un seuil (400 mg d'apport spontan6/j) en dessous duquel le bdn6fice osseux d'un apport peut ~tre mesur6, au plan densitom6trique [3]. La vitamine D, d'origine essentiellement cutan6e, est essentielle pour l'absorption intestinale du calcium, et les apports physiologiques recommand6s sont de l'ordre de 400 800 unitds/j. L'association vitamino-calcique est importante pour pr6venir et traiter les hyperparathyroYdies secondaires, en particulier chez le sujet ~g6, causes essentielles de fragilisation du fdmur [4,5]. Chez les femmes de plus de 80 ans et institutionnalisdes, l'association de 1200 mg/j de calcium et 800 unitds/j de vitamine D diminue de pros de 30 % le risque de fracture de l'extr6mit6 sup6rieure du f6mur [6]. Ces r6sultats n'ont pas 6t6 confirmds dans une 6tude conduite chez des sujets ~g6s moins carenc6s [7]. Les d6riv6es alphacalcidol et calcitriol n'ont pas d'indication dans le traitement de l'ostdoporose. Ces traitements sont habituellement bien tol6r6s, en dehors d'une hypercalciurie possible, lors d'apport supdrieur fi 2 g ; cette situation se rencontre en clinique lors de l'ajout systdmatique d'une suppl6mentation m6dicamenteuse chez des sujets ayant des apports spontan6s abondants, dont l'6valuation, par un simple questionnaire est indispensable.
2. Exereice physique L'exercice musculaire est un des 616ments de la physiologic du squelette, comme le montrent certaines situations caricaturales : diminution de la masse osseuse en apesanteur, augmentation de la masse osseuse de l'avant bras du joueur de tennis... Toutefois l'6valuation de cet effet au
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cours de l'ostdoporose est difficile compte-tenu de tr6s nombreux facteurs confondants. La pratique de l'exercice physique doit atre encourag6e, d'une part en raison du maintien de la souplesse, de la force musculaire et de l'6quilibre, d'autre part pour des raisons th6oriques de l'effet b6n6fique des contraintes m6caniques sur le remodelage osseux. I1 n'existe pas de preuve d'un effet anti-fracturaire de l'exercice physique [8,9]. Chez les sujets ~g6s, la pr6vention des chutes est importante : adaptation de l'environnement, traitement des pathologies inductrices de chutes, surveillance de mddicaments hypotenseurs ou hypnotiques... En cas de grande fragilit6, en particulier de troubles orthop6diques et neurologiques des membres inf6rieurs, et de chutes ~ r6p6tition, les protecteurs externes de hanche sont des moyens simples et efficaces de pr6vention sp6cifique de la fracture de l'extrdmit6 sup6rieure du f6mur. Leur compliance n'est toutefois pas meilleure que celle de la plupart des traitements m6dicamenteux [10].
3. Traitement m6dicamenteux Une fois trait6e l'6ventuelle carence vitamino-calcique, un traitement anti-ost6oporotique peut atre discut6. 3.1. Les bisphosphonates
Les bisphosphonates sont des analogues structuraux du pyrophosphate, caract6ris6s par une structure P - C - P avec insertion sur le carbone central de chaines lat6rales responsables d'une part de l'affinit6 pour le tissu osseux, d'autre part de l'effet biologique. Ce sont des traitements anti-ost6oclastiques, qui diminuent la r6sorption osseuse. Diffdrentes classifications existent, en particulier en <
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3.1.1. L'alendronate
L'alendronate est disponible en comprim6 quotidien 5 mg dans la pr6vention de l'ostdoporose, en comprim6 quotidien ?~10 mg et hebdomadaire ~ 70 mg dans le traitement. Chez les femmes r6cemment m6nopausdes, 1' alendronate prdvient la perte osseuse, et la proportion de femmes b6n6ficiant du traitement (jug6 sur le r6sultat densitom6trique) est comparable avec l'alendronate et le traitement hormonal substitutif associant les estrog~nes conjugu6s et l'ac6tate de mddroxyprogest6rone [11]. Chez les femmes mdnopaus6es ostdoporotiques (T < - 2 , 5 ~ l'extr6mit6 sup6rieure du f6mur) l'alendronate augmente la densit6 osseuse : la diff6rence avec le groupe placebo est de l'ordre de 6 % au rachis et 4 % ?~l'extr6mit6 sup6rieure du f6mur. Surtout, la r6duction du risque de fracture est de 50 % pour les fractures vert6brales et non-vert6brales y compris de l'extr6mit6 sup6rieure du fdmur [12,13] ; l'effet est net surtout chez les femmes ayant d6j~ souffert d'une fracture vertdbrale : dans une telle population, suivie trois arts, 8 % des femmes trait6es par alendronate ont une nouvelle fracture comparde ?a 15 % chez celles recevant le placebo (RR = 0,53 ; 0,41-68). Dans cette population, le risque de fracture vert6brale incidente multiple est r6duit de 90 %. L'alendronate 70 mg par semaine provoque un gain densitomdtrique et une rdduction du remodelage osseux comparables ~ ceux obtenus par l'alendronate 10 mg par jour [14]. Les effets de dix arts de traitement out 6t6 rdcemment publi6s [15] : le gain densitomdtrique est de l'ordre de 15 % au rachis lombaire ; la m6thologie de cette 6tude de suivi ne permet pas de conclure quant ~ l'efficacit6 anti-fracturaire. Mais il est tr~s important de noter qu'il n'existe pas d'augmentation de l'incidence des fractures p~riph6riques au cours de cette 6tude, ce qui permet de conclure ?~l'absence de toxicit6 osseuse des traitements prolong6s par bisphosphonates puissants. L'alendronate est caractdris6 par une tr6s forte affinit6 osseuse, ce qui explique son effet r6manent : apr~s cinq ans de traitement, la densit6 rachidienne reste stable, et les marqueurs biologiques du remodelage augmentent d'environ 20 %, atteignant ainsi un nouveau plateau, inf6rieur aux valeurs observ6es avant traitement. Cet effet r6manent doit ~tre pris en compte darts la strat6gie th6rapeutique, en sachant qu'il est incertain h l'extr6mit6 sup6rieure du f6mur, site qui par consdquent peut nEcessiter une surveillance particulibre. 3.1.2. Le ris~dronate
Le ris6dronate est disponible en comprim6 ~t 5 mg par jour ou 35 mg hebdomadaire. I1 est efficace dans la prdvention de la perte osseuse postm6nopausique pr6coce, et deux larges 6tudes out compar6 ses effets ~ un placebo chez les femmes mfinopaus6es ost6oporotiques ayant des fractures v e r t 6 b r a l e s p r 6 v a l e n t e s . Dans la p r e m i e r e 6tude, 2458 femmes ont 6t6 suivies pendant trois ans; l'incidence des fractures vert6brales a 6t6 de 11,3 % darts le groupe trait6 contre 16,3 % dans le groupe placebo, soit une r6duction de 4 1 % [16]. Dans cette 6tude l'incidence des fractures p6riph6riques a 6t6 r6duite de manibre significative de 39 %.
Dans la deuxibme 6tude, 1226 femmes ont 6t6 suivies pendant trois ans ; la rdduction du risque de fracture vert6brale est de 49 % [17]. La m6thodologie de cette 6tude a permis de connaltre l'effet pr6coce du produit : rdduction significative du risque de fracture de 61% au cours de la premi6re ann6e, et r6duction du risque de fracture vert6brale clinique dbs les six premiers mois [18, 19]. Le ris6dronate prdvient la survenue de la premibre fracture vert6brale chez des femmes ayant une ost6oporose densitom6trique [20]. Le ris6dronate a 6t6 dtudi6 darts l'indication spdcifique de la prdvention de la fracture de l'extr6mit6 sup6rieure du f6mur (ESF), dans une tr6s large population de femmes gg6es de plus de 70 ans ; 5445 femmes fig6es de 70 ~ 79 ans, ayant une diminution importante de la densit6 osseuse f6morale ont 6t6 6tudi6es, de marne que 3896 femmes ~g6es de plus de 80 ans, ayant des facteurs cliniques de risque de fracture de l'extr6mit6 sup6rieure du f6mur [21 ]. Le produit a 6t6 efficace seulement darts le premier groupe, avec une rdduction du risque de fracture de I'ESF de 30 %. Ce r6sultat est important, indiquant que les facteurs cliniques de risque ne sont pas suffisants pour la raise en route d'un traitement anti-ost6oporotique, et que la mesure de la densit6 osseuse est indispensable. Selon les donndes pharmacodynamiques, l'affinit6 du risddronate pour l'os est inf6rieure ~ celle de l'alendronate, expliquant un effet rdmanent moindre ou absent. L'efficacit6 du ris6dronate a 6t6 d6montr6e sur une p6riode de cinq ans : au cours des quatribme et cinqui~me ann6es de traitement, le risque de nouvelle fracture vert6brale est diminu6 de 59 %, et la densitfi osseuse continue ~t augmenter, pour un gain global au rachis de 9,3 % en 5 ans [22]. La forme 35 mg hebdomadaire a un effet densitom6triqueet biochimique comparable 5 la forme 5 mg quotidien. 3.2. Le raloxifkne
Le raloxif~ne est un SERM (Selective Estrogen Reseptor Modulator), compos6 non st6roidien capable d'exercer des effets agonistes sur l'os et le m6tabolisme lipidique, et antagoniste sur le sein et l'endom~tre. La s61ectivit6 de l'action tissulaire relive du m6canisme d'action complexe des SERM, et ddtermin6e par l'affinit6 et la comp6tition de fixation sur le r6cepteur du 1713 estradiol, la modification conformationnelle du complexe hormone/r6cepteur (en particulier sa capacit6 de dim6risation) et l'interaction avec les facteurs de transcription. Chez des femmes r6cemment m6nopaus~es, dont 55 % d'ost~op6niques, le raloxif~ne pr~vient la perte osseuse, en augmentant la densit6 osseuse de 1 ~t 2 % au rachis et ~t l'extr6mit6 sup6rieure du f6mur, et en rdduisant les marqueurs du remodelage d'environ 30 % [23]. Aprbs deux arts, la diff6rence de densit6 osseuse entre les femmes recevant le placebo et celles recevant le raloxif~ne est de 2,4 %. Dans la m~me 6tude, le cholesterol total et le LDL ont diminu6 de 6 g 10 % ; il n'a pas 6t6 observ6 de variation d'6paisseur de l'endombtre. L'effet fracturaire a 6t6 6valu6 dans 1' 6tude MORE (Multiple Outcomes o f Raloxifen Evaluation) conduite pendant
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4 ans, chez 7705 femmes ost6oporotiques, ~gdes en moyenne de 65 ans [24]. La diminution du risque de fracture vert6brale est de 30 % chez les femmes ayant d6j~ souffert de telles fractures, et de 50 % chez les autres. En revanche, il n'a pas 6t6 ddmontr6 d'effet protecteur contre le risque de fracture p6riph6rique. Dans cette 6tude la r6duction du risque de cancer du sein d6passe 70 % [25] ; ce rdsultat encourageant ne constitue pas une preuve, car les femmes 6taient randomis6es en fonction de leur risque d'ost6oporose, pas de leur risque de cancer du sein. Mais il justifie la mise en route de l'6tude comparative du tamoxifbne et du raloxif~ne (STAR) en cours. Dans l'6tude MORE, il n ' a pas 6t6 observ6 de variation de fr6quence des manifestations vasculaires cliniques [26], et une 6tude spdcifique sur le systOme vasculaire (RUTH) est en cours.
intrinsbque, et le seuil de variation ?~atteindre pour pr6dire un effet anti-fracturaire d6pend du param~tre et du traitement utilisds. En cas de fracture d'origine ost6oporotique chez une femme m6nopaus6e, le traitement est syst6matique. Le raloxifbne peut atre privil6gi6 chez les femmes les plus jeunes ayant une ost6oporose ?~pr6dominance rachidienne ; les bisphosphonates peuvent ~tre utilis6s dans tous les cas, y compris lorsqu'il existe un risque de fracture de l'extr6mit6 sup6rieure du f6mur. En l'absence de fracture, la d6cision est plus difficile ; un traitement est recommand6 d'autant plus que la densit6 est basse et le nombre de facteurs de risque de fracture est 61ev6.
Le raloxif~ne augmente le risque d'accident thromboembolique ; cette augmentation est du m~me ordre que celle observ6e avec le traitement hormonal substitutif. Le principal problbme ~t son usage est 1' apparition ou 1' aggravation des bouff6es de chaleur, et ce traitement n'est pas un traitement des troubles du climat~re.
5. Conclusion
4. Conduite pratique du traitement Le diagnostic de Fost6oporose (aprbs avoir 61imin6 les autres causes d'ostdopathie fragilisante) repose sur la mesure de la densit6 osseuse. Son r6sultat est n6cessaire mais pas suffisant pour prendre une d6cision thdrapeutique, qui repose plut6t sur une 6valuation multi-factorielle du risque fracturaire. Les d6terminants essentiels sont 1' age, les ant6c6dents fracturaires, et la densitomdtrie : les autres sont l'ant~cddent familial de fracture de l'extrdmit6 sup6rieure du f6mur chez les parents du premier degr6, une corticoth6rapie ancienne ou actuelle, les risques de chutes, et l'augmentation des marqueurs biologiques du remodelage osseux. Des index fracturaires sont en cours d'6valuation, prenant en compte ces diff6rents facteurs de risque, afin d'61aborer des strat6gies thdrapeutiques de l'ostdoporose comparables ~ celles 61abordes dans les autres grands problbmes de sant6 des femmes m6nopaus6es, en particulier dans le domaine cardio-vasculaire. La dur6e des traitements anti-ostdoporotiques n'est pas connue, et affaire d'adaptation individuelle. Mais le traitement de l'ost6oporose, comme de routes les maladies chroniques, n'est efficace qu'en cas d'observance optimale, pour laquelle le suivi clinique seul ne suffit pas toujours. En pratique clinique, la r6p6tition de la mesure de la densit6 ne peut se concevoir avant deux ou trois ans de traitement, pour des raisons de reproductibilit6 de la technique ; surtout la variation densitom6trique des traitements reflbte tr~s imparfaitement leur b6ndfice anti-fracturaire. Les marqueurs du remodelage osseux, parambtres sensibles de l'effet pharmacologique des m6dicaments, sont de plus en plus utilis6s par les spdcialistes. Leur usage courant n6cessite de contr61er leur variabilit6
Les traitements actuels de l'ost6oporose post mdnopausique sont efficaces, et doivent 6tre administr6s aux femmes m6nopaus6es ayant souffert d'une fracture ost6oporotique. Chez les femmes ayant seulement une diminution de la densit6 osseuse, la d6cision thdrapeutique n6cessite une 6valuation multifactorielle du risque. Dans un proche avenir, il sera possible de disposer d'index fracturaires permettant d'estimer des risques absolus de fracture h cinq ou dix ans (ou une sdquence th6rapeutique) et on disposera de nouveaux traitements, en particulier des agents anabolisants, permettant d'affiner les strat6gies thdrapeutiques.
R6f6rences [1] [2]
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