Paragangliomi laterocervicali



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Paragangliomi laterocervicali P. Céruse, A. Ambrun, A. Cosmidis, C. Dubreuil, P. Feugier I paragangliomi cervicali sono dei tumori rari (meno dello 0,01% dei tumori umani); alcune forme sono di comparsa sporadica, mentre altre sono ereditarie. Le forme ereditarie sono associate a una mutazione del gene che codifica per la succinato deidrogenasi, enzima importante del ciclo di Krebs. La comprensione della fisiopatologia di questi tumori ha permesso di elaborare un modello tumorale originale. La diagnosi deve essere posta grazie ai mezzi di diagnostica per immagini moderna, che associa tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica (RM). Il loro trattamento è medicochirurgico. Esso deve essere pluridisciplinare, associando genetisti, chirurghi e radioterapisti. La chirurgia di exeresi è il solo trattamento radicale, ma le sequele possono essere importanti. La radioterapia è un’alternativa e possono essere presi in considerazione anche l’astensione terapeutica e il monitoraggio. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Paragangliomi; Sistema neuroendocrino diffuso; Neoplasie endocrine multiple; Patologia vascolare; Succinato deidrogenasi

Struttura dell’articolo ■

Introduzione

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Richiami e definizioni

1

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Epidemiologia Incidenza e distribuzione Proporzione delle forme familiari e delle forme sporadiche

2 2 2

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Genetica

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Fisiopatologia

3

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Bilancio e consulenza genetica

3

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Associazione con altre patologie

4

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Presentazione clinica Presentazione clinica

4 4

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Esami complementari Ecografia B-mode e Doppler Agoaspirato Risonanza magnetica TC Angiografia Diagnostica per immagini funzionale Bilancio laboratoristico

5 5 5 5 6 6 7 8

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Trattamento Trattamento dei paragangliomi carotidei

8 8

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Paraganglioma del vago e del simpatico

13

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Paragangliomi maligni

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 Introduzione I paragangliomi cervicali sono dei tumori rari, che ogni chirurgo otorinolaringoiatra (ORL) o vascolare deve saper riconoscere, EMC - Otorinolaringoiatria Volume 13 > n◦ 2 > giugno 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S1639-870X(14)66952-X

prima di prendere in considerazione un’eventuale chirurgia di exeresi. La cervicotomia esplorativa ha lasciato il posto ai mezzi moderni di indagine, che permettono di avere una diagnosi quasi certa prima di un intervento, se questo viene stabilito. La fisiopatologia di questi tumori è, negli ultimi dieci anni, conosciuta molto meglio, e ciò ha portato all’elaborazione di un modello di genesi tumorale unico nel suo genere per un tumore che rimane benigno nella stragrande maggioranza dei casi. Anche la trasmissione genetica è conosciuta meglio, il che ha permesso di affinare lo screening dei pazienti e dei loro familiari. Il loro trattamento deve assolutamente essere pluridisciplinare, associando radiologi, chirurghi ORL, chirurghi vascolari, radioterapisti, genetisti e, talvolta, neurochirurghi. Il trattamento è, prima di tutto, chirurgico, ma si deve tenere a mente che si tratta di tumori a evoluzione lenta, benigni nel 90% dei casi, il che permette di ipotizzare un monitoraggio semplice in caso di controindicazione chirurgica. Il rapporto beneficio-rischio deve essere attentamente valutato e, in caso di sequele neurologiche prevedibili invalidanti o nei soggetti anziani, l’astensione terapeutica con monitoraggio è un’opzione ragionevole.

 Richiami e definizioni I paragangliomi e i feocromocitomi sono dei tumori che hanno origine nei paragangli, costituiti da ammassi di cellule che hanno embriologicamente origine dalla cresta neurale. I paragangli si trovano nell’avventizia dei vasi e dei nervi diffusamente nell’insieme del corpo umano, sotto forma di ammassi cellulari microscopici. I paragangli della testa e del collo sono presenti preferenzialmente nel bulbo carotideo, nel golfo della giugulare, nel ramo timpanico dell’arteria faringea ascendente e nel nervo vago, ed è, quindi, al loro livello che si formerà la maggioranza dei paragangliomi.

1

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A livello carotideo, il paraganglio è una struttura macroscopica di 3-5 mm di diametro e prende il nome di glomo carotideo, detto anche corpuscolo carotideo o ganglio intercarotideo. Sul piano fisiologico, il paraganglio cervicofacciale fa parte del sistema parasimpatico, con un ruolo sensoriale tipo chemiorecettore; i paragangli sono sensibili alle variazioni della pressione parziale in O2 arterioso, della capnia e del pH. Il loro ruolo, più sensoriale che secretorio, spiega la scarsità dei paragangliomi secernenti in ORL. Il paralinfonodo carotideo prende parte alla regolazione emodinamica e la sua vascolarizzazione, che è considerevole (tre volte la gittata cerebrale), è generalmente assicurata da piccole arterie intercarotidee provenienti, il più delle volte, dalla carotide esterna e, più raramente, dalla carotide comune. A livello addominale e toracico, il paraganglio fa, piuttosto, parte del sistema simpatico ed è, il più delle volte, secretore di catecolamine, il che spiega il fatto che la maggior parte dei tumori sia secernente. Le caratteristiche istologiche dei tumori che si sviluppano a spese del paraganglio sono le stesse, qualunque sia la loro localizzazione, mentre i nomi che sono stati loro attribuiti in letteratura sono numerosi (chemodectoma, tumore del corpuscolo carotideo, tumore glomico ecc.), il che può prestarsi a confusione. Attualmente, il termine di feocromocitoma è utilizzato per i tumori che si sviluppano o all’interno stesso delle ghiandole surrenali o al di fuori di queste, nella cavità addominale o toracica. Il termine di paraganglioma è utilizzato per i tumori cervicofacciali, a cui si aggiunge il sito anatomico del tumore: paraganglioma carotideo o paraganglioma timpanogiugulare, per esempio [1] .

 Epidemiologia Incidenza e distribuzione L’incidenza precisa dei tumori paragangliali è difficile da conoscere in assenza di un vero e proprio studio epidemiologico. Si tratta di tumori molto rari, la cui incidenza annuale può essere valutata a 1 su 300 000 [2] . I paragangliomi, dal canto loro, costituiscono soltanto lo 0,01% dei tumori umani, con un’incidenza annuale che sarebbe dell’ordine di 1 su 1 000 000. L’incidenza dei paragangliomi scoperti casualmente in occasione di autopsie è molto più elevata e si situa tra 1/3 860 e 1/13 400; esiste, dunque, una forte percentuale di tumori non sintomatici [2] . L’incidenza dei paragangliomi legati a una mutazione genetica è, dal canto suo, stimata pari a 0,34/1 000 000 [2] . Il rapporto fra i sessi è variabile in funzione della localizzazione; gli uomini sono colpiti più spesso delle donne nelle forme carotidee (2/1), mentre sono le donne a essere più spesso coinvolte nelle forme parasimpatiche. L’ipossia cronica è stata a lungo considerata una causa di paraganglioma, in particolare carotideo. In effetti, l’incidenza di questi tumori è approssimativamente dieci volte più elevata negli abitanti delle regioni a elevate altitudini (> 2000 m), in particolare andine [3, 4] . I risultati di questi studi antichi sono da considerare con cautela. Infatti, alla luce delle attuali conoscenze, non è impossibile che delle mutazioni genetiche possano essere all’origine di questi paragangliomi «da altitudine», come è stato mostrato recentemente [5] , il che non esclude che l’ipossia cronica possa svolgere un ruolo. Viceversa, la forte prevalenza femminile in queste forme (6/1) è più difficile da spiegare ed è stato ipotizzato il suo legame con un ematocrito inferiore nelle donne. L’età mediana di scoperta è di 50 anni, ma i divari sono importanti. Questi tumori sono rari nei bambini. Nelle forme associate a una mutazione genetica, l’età, al momento della scoperta, è inferiore a quella delle forme in cui non è stata evidenziata una mutazione (34 anni/52 anni); analogamente, nelle forme con mutazione, le donne sono meno colpite degli uomini (1/2) mentre, nelle forme sporadiche, esse sono colpite più spesso (4/1) [6] .

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Proporzione delle forme familiari e delle forme sporadiche Esistono delle forme sporadiche, che sono più frequenti, e delle forme familiari, più rare, ma la cui prevalenza è variabile da uno studio all’altro, andando dal 10% [7, 8] al 50% dei casi [9] . Queste cifre sono vecchie e, per alcuni, provengono da rassegne di letteratura o da studi clinici senza ricerche di mutazioni genetiche. Quando sono ricercate, le forme con mutazione genetica corrisponderebbero al 21-42% dei casi [10] . Nelle forme di aspetto sporadico, una mutazione genetica è scoperta nell’8-28% dei casi [6, 11–13] . Neumann et al. riscontrano, in uno studio internazionale molto ampio su 598 pazienti affetti da paraganglioma, che il 30% di essi presenta una mutazione di uno dei tre geni incriminati nella genesi delle forme familiari [14] . I paragangliomi carotidei e del vago sono più spesso legati a una mutazione genetica rispetto ai paragangliomi timpanogiugulari.

 Genetica Le prime forme familiari di paragangliomi carotidei sono state pubblicate nel 1933. Negli anni  60, le forme familiari sono definitivamente considerate come entità a parte, nelle quali si ritrovano le forme multiple [10] . Solo negli anni  90, un’equipe olandese ha identificato il locus cromosomico all’origine delle forme familiari [15] . Si tratta di una mutazione sul cromosoma 11 (banda 11 q23); esso è chiamato «paraganglioma locus 1» PGL1; altri loci mutati sono stati descritti in seguito: PGL2, PGL3 e PGL4 [10] . La trasmissione avviene in modalità autosomica dominante con, per la forma PGL1, la più frequente, una trasmissione autosomica dominante, ma con un effetto «genitore di origine»: la malattia è espressa solo se è il padre a trasmettere la mutazione, il che spiega alcune forme apparentemente sporadiche che riflettono, in realtà, soltanto un salto di generazione. È stato, tuttavia, descritto un caso di trasmissione materna della forma PGL1 in un bambino molto piccolo [16] . Solo nel 2000, Baysal et al. hanno dimostrato che è una mutazione del gene della subunità D della succinato deidrogenasi (SDHD) a essere responsabile di questi paragangliomi familiari (forma PGL1) [17] . La succinato deidrogenasi (SDH) è un enzima mitocondriale formato da quattro subunità proteiche (A, B, C, D). Essa svolge un ruolo importante nel ciclo di Krebs e, quindi, nella produzione di energia cellulare sotto forma di adenosina trifosfato (ATP). Altri studi hanno, in seguito, mostrato che una mutazione di due delle altre tre subunità del complesso mitocondriale II era responsabile delle altre forme familiari PGL 3 e PLG4. Queste corrisponderebbero a una mutazione rispettivamente dei geni SDHC e SDHB. Il gene responsabile delle forme PGL2 è stato evidenziato del tutto recentemente; esso codifica per una proteina, il succinato deidrogenasi complex assembly factor 2 (SDHAF2), che svolge un ruolo importante nell’assemblaggio delle subunità, formando il complesso della SDH. Il SDHAF2 è responsabile della flavinazione della subunità A della SDH, che perde le sue proprietà, se non è flavinata [18] . Un caso unico di mutazione di SDHA è stato descritto molto recentemente in letteratura e questa rarità è poco spiegata [19] . Queste ultime due mutazioni devono essere ricercate solo nei casi in cui le altre mutazioni non siano state ritrovate in un paziente con un’elevata probabilità di forma ereditaria, tenuto conto della loro estrema rarità. La trasmissione di queste mutazioni è autosomica dominante, eccetto per SDHA e SDHFA2 per cui la trasmissione è autosomica recessiva [20] . La mutazione di SDHD è quella riscontrata con maggiore frequenza, in particolare in Olanda e in Germania. In Europa centrale e negli Stati Uniti, le mutazioni SDHD e SDHB sono riscontrate in proporzioni uguali. La mutazione SDHC è, dal canto suo, molto EMC - Otorinolaringoiatria

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più rara. Le mutazioni di SDHD sono riscontrate più spesso nelle forme sporadiche, mentre SHDB e SHDC sono riscontrate più spesso nelle forme familiari [13] .

 Fisiopatologia La fisiopatologia di questi tumori legati a una mutazione di SDH inizia a essere conosciuta [10] . Due meccanismi eziopatogenetici sembrano essere all’origine dei paragangliomi familiari, che sono legati alle funzioni chemiorecettoriali dei paragangli. Si sa da lungo tempo che un’ipossiemia cronica legata o a una patologia (insufficienza respiratoria cronica) o alle condizioni esterne (altitudine) può provocare un’ipertrofia dei paragangli carotidei [4, 21] . L’inattivazione della SDH provoca un aumento dei tassi intracellulari del succinato, che è associato a un’inibizione dell’attività dell’enzima (propile idrossilasi), che idrolizza i fattori indotti dall’ipossiemia (HIF1), conducendo a un aumento delle loro concentrazioni che, a sua volta, porta a una stimolazione inadeguata dei fattori di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) e dell’eritropoietina. Questo aumento dei bersagli dei fattori indotti dall’ipossiemia, tra cui il vascular endothelial growth factor (VEGF), è ben ritrovato nelle forme ereditarie associate a una mutazione della SDH. Una seconda eziologia di questi tumori è una perdita delle capacità di apoptosi. Si sa da lungo tempo che i paragangli extrasurrenalici fetali sono responsabili della sintesi di catecolamine, e questa funzione scompare alla nascita grazie a un’involuzione dei paragangli indotta da una riduzione dei fattori di crescita nervosa (NGF), che conduce a un’apoptosi delle cellule bersaglio. Recentemente, è stato dimostrato che uno dei mediatori dell’apoptosi delle cellule dei paragangli è la propile idrossilasi, responsabile della degradazione degli HIF1, che è inibita dall’accumulo di succinato intracellulare in caso di mutazione della SDH [22] .

Tabella 1. Fattori clinici che hanno una forte probabilità di evidenziare una forma ereditaria di paraganglioma e che richiedono la ricerca di una mutazione genetica in caso di presenza di almeno uno dei segni (secondo Neumann et al. [14] ). Odds ratio (IC 95%)

p

Sesso maschile

3,36 (2,1-5,7)

< 0,001

Età inferiore o uguale a 40 anni

3,99 (2,45-6,53)

< 0,001

Più localizzazioni

10,61 (5,07-22,19)

< 0,001

Precedente di feocromocitoma

10,86 (2,08-56,62)

< 0,005

Precedenti familiari

37,85 (12,57-114,03)

< 0,001

IC: intervallo di confidenza.

Prima fase

Fattori clinici predittivi : – precedenti familiari – precedenti di feocromocitoma – tumori multipli – tumore canceroso – âge ≤ 40 ans – sesso maschile

 Bilancio e consulenza genetica Benché le forme familiari dei paragangliomi non siano le più frequenti, è importante ricercare delle mutazioni della SDH. In effetti, i pazienti portatori di mutazioni di SDHB e SDHD sono suscettibili di sviluppare dei paragangliomi multipli e dei feocromocitomi surrenalici o extrasurrenalici che, a causa delle loro potenziali complicanze, dovrebbero essere diagnosticati il più rapidamente possibile. Tuttavia, non è sempre facile diagnosticare una forma familiare, in particolare quando essa è legata a una mutazione della SDHD, che si può presentare come una forma di aspetto sporadico. In effetti, se sono le donne a essere portatrici del gene, si possono avere uno o più salti di generazione, poiché l’espressione della malattia compare solo al momento della trasmissione paterna del gene. Un consiglio genetico con ricerca di una mutazione della SDH deve essere sistematicamente proposto nelle forme identificate come familiari e nelle forme multiple. Nelle forme di comparsa sporadica in cui una mutazione è riscontrata in meno del 30% dei casi, le cose sono meno chiare. Cinque fattori di rischio clinico sono stati chiaramente identificati come presentanti buoni valori predittivi di mutazione genetica, quando almeno uno di essi è presente in pazienti portatori di un paraganglioma (Tabella 1). Sono, pertanto, questi i pazienti a cui si consiglia di proporre un test genetico [14] . Tuttavia, tenuto conto del costo di questi test, può essere utilizzato un algoritmo decisionale per sapere quale test proporre e a quale paziente (Fig. 1). Per alcune equipe, una ricerca della mutazione genetica deve essere sistematicamente realizzata in tutti i pazienti che presentano un paraganglioma cervicale e il tipo di mutazione da ricercare è orientato da elementi clinici [23] . Quando dei pazienti sono identificati come portatori di una mutazione di SDH, essi devono essere sottoposti a un monitoraggio e a un bilancio, alla ricerca di paragangliomi e di feocromocitomi. Attualmente, la tomografia per emissione di positroni-TC (PET-TC) con fluorina-18 diidrossifenilalanina (F18DOPA) sembra essere l’esame di elezione; la sua sensibilità EMC - Otorinolaringoiatria

Almeno un fattore

Nessun fattore

Seconda fase

Nessuno screening

Numero

Unico

Multiplo

Precedenti familiari Sì No Positivo

SDHB Negativo

SDHD Negativo

Positivo Arresto

Positivo SDHD Negativo

Positivo

Positivo

SDHC

SDHB

Arresto

Negativo SDHC

Positivo

Figura 1. Algoritmo decisionale. Test genetico. SDHB: subunità B della succinato deidrogenasi; SDHC: subunità C della succinato deidrogenasi; SDHD: subunità D della succinato deidrogenasi.

e la sua specificità sono, infatti, superiori a quelle della RM e alle altre metodiche di diagnostica per immagini funzionale [24] , ma essa è difficilmente realizzabile di routine in ogni caso in Francia.

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 Associazione con altre patologie I paragangliomi fanno parte, anche se più raramente dei feocromocitomi, dei tumori che possono comparire nel corso dell’evoluzione della sindrome di Von Hippel-Lindau [25] , delle neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) e dei tumori neuroendocrini multipli di tipo 2 (MEN 2) [2, 26, 27] .

 Presentazione clinica Presentazione clinica Circostanze della diagnosi La latenza clinica è la regola e nessun segno clinico è specifico. Il più delle volte, i pazienti si presentano a visita per una massa cervicale indolore, che evolve, in genere, da diversi anni; l’evoluzione dei paragangliomi è, infatti, lenta; essi avrebbero una crescita di 1-5 mm per anno e la loro dimensione raddoppia in 4,2 anni [28] . Il tumore può, talvolta, essere scoperto su una prominenza della parete faringea laterale, in particolare nei casi di paraganglioma del X. Talvolta, la visita è motivata da segni di compressione dei nervi periferici adiacenti. In meno del 3% dei casi, i pazienti possono presentarsi a visita per dei segni in rapporto con una secrezione di catecolamine (sudore, malori, cefalee, ipertensione, diarrea). La prima tappa della diagnosi di un tumore del corpuscolo carotideo è, innanzitutto, pensarci Monroe, 1950. Paragangliomi carotidei Segni funzionali. Il più delle volte, i pazienti si presentano a visita per una massa cervicale, scoperta molto tempo prima mediante autopalpazione, il cui recente aumento di volume li inquieta. Il tumore può anche essere diagnosticato a partire da altre manifestazioni: • dei dolori: cefalee, dolori cervicali semplici o tipo torcicollo e fastidio faringeo in rapporto con un prolungamento parafaringeo. Più raramente, dei segni di compressione per effetto massa, testimonianza di tumori evoluti o multipli; • dei segni di compressione laringea responsabili di una tosse stizzosa, spontanea o provocata dalla palpazione cervicale; • dei segni di compressione faringea: disfagia, odinofagia, rinolalia; • dei segni di stimolazione vagale (accessi di pallore, sudorazione con malessere o, anche, lipotimia) per compressione del seno carotideo, che possono indurre il dubbio di un’autentica triade di Ménard (cefalee, sudori, palpitazioni) evocatrice di una secrezione di catecolamina [29] ; • dei segni neurologici deficitari (Tabella 2): disfonia (per lesione del vago), disturbi della deglutizione (per lesione del vago o dell’ipoglosso), caduta del moncone della spalla (per lesione del nervo accessorio), sindrome di Claude Bernard-Horner (per lesione del simpatico) [30, 31] . Eccezionalmente, il tumore è secernente e può dare: flush vascolare, diarrea, ipertensione arteriosa e lipotimie. Questi segni devono far escludere, prima di tutto, la presenza contemporanea di un feocromocitoma associato. Tabella 2. Varie sindromi neurologiche che possono essere osservate. Nome della sindrome

Lesione neurologica

Sindrome di Collet Sicard

Ultime quattro paia craniche

Sindrome del forame lacero posteriore

IX, X e XI

Sindrome di Villaret

IX, X, XI, XII e catena simpatica (Claude Bernard-Horner)

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Esami clinici. L’esame clinico non è specifico. La palpazione cervicale rileva una massa laterale isolata, dietro l’angolo della mandibola, che può estendersi in alto verso la regione mastoidea e lungo il bordo anteriore dello sterno-cleidomastoideo. Un prolungamento parafaringeo deve essere ricercato con l’esame della faringe. La consistenza del tumore è senza particolarità, dura ma elastica; esso può avere un carattere pulsante che testimonia unicamente la sua vicinanza con l’asse carotideo. Sono stati descritti alcuni segni classici, ma sono, in realtà, presenti raramente. Si citano la mobilità orizzontale contrastante con una fissità verticale e la riduzione del volume tumorale dopo la compressione carotidea con ritorno rapido allo stato iniziale in due o tre saccadi alla rimozione della compressione (segno di Reclusi e Chevassu). All’auscultazione, può essere presente un soffio sistolico senza un vero e proprio fremito. Paragangliomi del nervo vago I paragangliomi sono rari, meno del 10% dei paragangliomi cervicali. Assai pochi sono descritti in letteratura; la serie più importante si riferisce a 46 pazienti e la prevalenza femminile è, qui, netta, tra il 50% e l’80%, secondo gli autori [32] . I segni funzionali e di esame sono gli stessi descritti per i paragangliomi carotidei con, a volte, alcune particolarità che possono distinguerli, in particolare per la loro possibilità di svilupparsi nello spazio parafaringeo o verso la base del cranio, producendo, così, una sintomatologia di tumori parafaringei con una disfagia o una rinolalia. All’esame della faringe, la tonsilla è respinta in avanti e verso l’interno con una prominenza del pilastro posteriore. L’estensione più frequente verso la base del cranio spiega la possibilità di lesioni dei nervi cranici. I paragangliomi vagali sono responsabili di una compressione dei nervi cranici nel 30% dei casi, mentre una lesione nervosa è riscontrata solo nel 2% dei paragangliomi carotidei [33, 34] (Tabella 2). Questa lesione è riscontrata nel 36% dei pazienti, nella serie di Netterville et al., nella quale la lesione del X è la più frequente e quella del VII è la più rara [32] . Possono anche essere associati degli acufeni pulsanti e una tosse riflessa alla mobilizzazione del tumore. Paragangliomi del simpatico I paragangliomi sono eccezionali (solo tre casi sono descritti in letteratura); essi non si distinguono in nulla clinicamente dagli altri paragangliomi se non per il fatto che possono presentarsi con una sindrome di Claude Bernard-Horner [35] . Altri paragangliomi laterali cervicali Gli altri paragangliomi laterali cervicali sono ancora più eccezionali e non presentano alcuna caratteristica clinica che permetta di distinguerli da altri tumori cervicali.

Diagnosi differenziale dei paragangliomi laterocervicali Di fronte a un tumore a semeiologia laterocervicale, si discutono, in particolare: un’adenopatia, una cisti congenita del collo (cisti della seconda fessura branchiale), una tumefazione di natura vascolare davanti al carattere pulsante (aneurisma carotideo, fistola arterovenosa) e un tumore di origine nervosa (neurinoma) o connettiva (lipoma, fibroma, angiofibroma). Per i paragangliomi del vago con localizzazione parafaringea, è possibile discutere: • un voluminoso paraganglioma carotideo, che si presenta come una massa laterocervicale con estensione parafaringea; • un tumore retrofaringeo lateralizzato (adenopatia, lipoma); • un tumore dello spazio prestiloideo che sposta il pilastro anteriore e maschera la tonsilla. L’associazione tra massa parafaringea e deficit neurologico fa discutere un tumore dello spazio sottoparotideo posteriore o retrostiloideo che, oltre alle adenopatiee all’aneurisma della EMC - Otorinolaringoiatria

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carotide interna, è rappresentato soprattutto da un neurinoma degli ultimi nervi cranici (IX, X, XI e XII coppia) o da un tumore del simpatico. Di fronte a una massa cervicale con sospetto paraganglioma, si devono ricercare all’interrogatorio, se non sono presenti fin dall’inizio, le seguenti caratteristiche cliniche: • dei precedenti familiari dello stesso tipo, che fanno sospettare una forma familiare, con le sue conseguenze in termini di screening nei collaterali e nei discendenti; • dei segni di secrezioni endocrine (ipertensione, cefalee, flush, diarrea, sudorazioni e palpitazioni), che imporranno la ricerca di un feocromocitoma; • dei segni di deficit neurologico per lesione degli ultimi nervi cranici o secondario ad autentici accidenti ischemici per occlusione o spasmo carotideo; • dei segni in rapporto con una forma multifocale o metastatica.

 Esami complementari Il bilancio realizzato per un paraganglioma ha lo scopo di confermare la diagnosi, di specificare la sua dimensione e l’invasione locale, di valutare la necessità di resecare la carotide, di ricercare un’aterosclerosi carotidea e delle localizzazioni secondarie ed eventualmente di permettere un’embolizzazione.

Ecografia B-mode e Doppler L’ecografia è spesso il primo esame richiesto in presenza di una massa cervicale a evoluzione progressiva. Utilizzata in modalità brillanza, l’associazione con il Doppler permette di individuare l’ipervascolarizzazione e il flusso ematico e la sua direzione, aiutando, così, nella diagnosi del paraganglioma così come del suo tipo [36] . L’aspetto dei paragangliomi carotidei è quello di una massa omogenea ipoecogena che allarga la biforcazione carotidea, con uno spostamento in avanti dell’arteria carotide esterna mentre quella interna e la vena giugulare sono respinte verso l’indietro [37] . Il Doppler consente una prima diagnosi del sito iniziale, poiché il flusso dei paragangliomi carotidei è diretto, di solito, verso l’alto e quello dei paragangliomi del vago verso il basso [36] . Questo esame è meno preciso per i paragangliomi vagali [38] . La diagnosi differenziale ecografica con altri tumori cervicali, in particolare alcune adenopatie molto vascolarizzate, può essere difficile all’ecografia. È, quindi, un esame che permette un certo grado di orientamento. Ogni tumore cervicale vascolarizzato all’ecografia deve essere esplorato con altri esami di diagnostica per immagini.

Agoaspirato Tipicamente, l’agoaspirato nei paragangliomi è controindicato a causa del rischio teorico di emorragia, di accidente vascolare cerebrale o di danno carotideo, ma questo rischio sembra molto sopravvalutato e numerosi autori propongono di realizzare un agoaspirato, in particolare in caso di diagnosi difficili (spazio parafaringeo). Esistono, tuttavia, numerose diagnosi differenziali difficili e le più frequenti sembrano essere i tumori tiroidei, gli adenocarcinomi e i sarcomi. L’unica complicanza riportata è stata un accidente tromboembolico [39–41] .

Risonanza magnetica È l’esame di elezione. Essa dimostra l’ipervascolarizzazione dei tumori grazie a delle sequenze di angiografia in sezioni multiplanari. Le sequenze abituali devono comprendere T1 in echo-spin, T2 in echo-turbospin, T2 con eliminazione del grasso e T1 con gadolinio con eliminazione del grasso e un’angiografia 3D in tempo di volo. EMC - Otorinolaringoiatria

Figura 2. Risonanza magnetica di un paraganglioma carotideo: aspetto tipico «sale e pepe».

Tabella 3. Classificazione dei tumori della carotide secondo Shamblin [47] . Stadio

Localizzazione

I

Situato sulla biforcazione carotidea, facilmente clivabile dall’avventizia

II

Inguaina tutta l’arteria carotide interna o una sua parte, ma clivabile mediante dissecazione sottoavventiziale

III

Racchiude l’asse carotideo e richiede una resezione carotidea

Il paraganglioma è iso- o ipointenso in T1 e iso- o iperintenso in T2. Si possono osservare numerose zone serpiginose iperintense, che conferiscono l’aspetto classico sale e pepe. L’aspetto «sale» è legato a un basso flusso o a un’emorragia, mentre l’aspetto «pepe» è legato a un flusso ematico rapido (Fig. 2) [42] . In angiografia 3D, le zone iperintense sono reperibili più facilmente che con delle sequenze in echo-spin standard [43] . Così, la sensibilità della RM permette di scoprire dei tumori di 10 mm [44] . Più recentemente, è stato dimostrato che delle sequenze di angio-RM 3D con iniezione di mezzo di contrasto avevano ottime sensibilità e specificità. Il vantaggio di queste sequenze, rispetto alle sequenze in tempo di volo, è il volume di acquisizione più importante e la rapidità delle sequenze. Così, esse avrebbero un’utilità nella diagnosi dei paragangliomi in associazione con le sequenze standard [45] . La RM è l’esame che sembra a più alto rendimento per il bilancio di estensione del tumore, ma permette anche di stimare la lesione dell’asse carotideo e di valutare preoperatoriamente la possibilità di dover eseguire una resezione carotidea. Arya et al. [46] pongono in relazione l’angolo di contatto tumorale con l’asse carotideo e la classificazione di Shamblin et al. [47] (Tabella 3), permettendo, in questa serie di pochi pazienti, buoni valori predittivi della necessità di realizzare una resezione dell’asse carotideo. I tumori il cui angolo è inferiore a 180◦ corrispondono a uno stadio I di Shamblin; la probabilità di dover resecare la carotide è bassa e la dissecazione è facile per via sopra-avventiziale. Gli stadi intermedi II corrispondono ai tumori che hanno un angolo compreso tra 180◦ e meno di 270◦ ; la dissecazione può essere, in genere, realizzata per via sottoavventiziale. Oltre i 270◦ , essi corrispondono a uno stadio III di Shamblin, con una probabilità elevata di invasione della parete carotidea e la necessità di eseguire una resezione carotidea (Figg. 3, 4) [46, 48] .

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1

2

2

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Tipo I

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Tipo II

2

2

1

Tipo III

Tipo IIIb

A

2

2

3

a 1

a

1

C

B

Figura 3. Correlazione tra i dati della risonanza magnetica e la classificazione di Shamblin modificata [46, 48] . 1. Arteria carotide interna; 2. arteria carotide esterna. 3. paraganglioma. A. Classificazione di Shamblin modificata. B. Tumore di tipo I: angolo di contatto (a) < 180◦ . C. Tumori di tipo II o III: angolo di contatto = 360◦ −a.

Le immagini coronali permettono di valutare un’eventuale invasione della base del cranio.

TC Alla TC, i paragangliomi sono omogenei se sono di piccole dimensioni, mentre divengono eterogenei ingrandendosi (Fig. 5) [49] . Il carattere ipervascolare è dimostrato dall’assunzione di contrasto e la TC permette di valutare più finemente una lesione ossea della base del cranio [43] . La direzione dello spostamento della carotide interna ed esterna e della giugulare interna da parte del tumore può aiutare nella diagnosi differenziale del tipo di paraganglioma. Quando il tumore allarga la biforcazione carotidea, ciò è fortemente suggestivo di un paraganglioma carotideo (Fig. 6), mentre i paragangliomi del

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vago spostano l’arteria carotide esterna e interna in avanti e verso l’interno, separando la vena giugulare interna dall’asse carotideo. I paragangliomi del simpatico tendono a spostare l’asse carotideo in avanti e all’esterno, mentre la giugulare interna rimane a contatto con le arterie [35] . Anche l’angio-TC è utile per valutare la qualità della parete carotidea e le difficoltà di dissecazione, benché la RM sembri da privilegiare.

Angiografia Sempre meno utilizzata [50] , essa è eseguita per le rare indicazioni di embolizzazione e di test di clampaggio (che si esegue ormai raramente), nei tumori voluminosi e nelle forme multifocali [51] . Essa permette di mappare meglio la vascolarizzazione dei paragangliomi in vista di un’eventuale embolizzazione [26] . EMC - Otorinolaringoiatria

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XII

XI X IX

XII

XI X

IX

XI

XI

IX

IX

XII

XII

A

X

XII

X

B

Figura 4. Classificazione dei paragangliomi del vago secondo Netterville in funzione della lesione della base del cranio [32] . A. Il tumore è limitato alla regione cervicale, a distanza dal forame giugulare. B. Il tumore è a contatto con la base del cranio e con il forame giugulare. C. Il tumore si estende attraverso il forame giugulare. Esiste spesso un’estensione intracranica.

IX XI X

XI IX

XII X

C

L’aspetto tipico è quello di una massa ipervascolare che sposta la carotide interna ed esterna, conferendo un aspetto a lira che è dovuto alla presenza di un blush intratumorale all’allargamento tra carotide esterna e interna (Fig. 6).

Diagnostica per immagini funzionale Basata sull’utilizzo di una molecola radiomarcata e specificamente assorbita dal tumore, essa permette di completare il bilancio diagnostico. Tuttavia, la letteratura non è univoca sul protocollo da privilegiare. Ciò è legato alla dimensione delle casistiche, alla scarsità dei confronti diretti tra esami e alle variazioni di captazione dei marcatori secondo il genotipo. La meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG) è un analogo della noradrenalina captato a livello dei paragangliomi. La scintigrafia con MIBG marcata con iodio 131 è utilizzata da molti anni. La sensibilità di questo esame è compresa tra il 77% e il 90%, con una specificità del 95-100%. La sensibilità è meno buona nelle forme EMC - Otorinolaringoiatria

familiari, dove la captazione della noradrenalina è minore [52–55] . La scintigrafia con MIBG marcata con iodio 123 ha migliori specificità (95-100%) e sensibilità (83-100%) rispetto alla marcatura con iodio 131, benché quest’ultimo sia più facilmente disponibile e meno costoso [54] . Come per la maggior parte dei tumori neuroendocrini, la somatostatina o analogo (octreotide marcato con In 111) può essere utilizzata per visualizzare questi tumori. La scintigrafia all’octreoscan è, tuttavia, un esame che ha una sensibilità inferiore a quella della MIBG; è, quindi, da proporre solo a complemento della scintigrafia con MIBG in pazienti in cui si sospettano delle metastasi [56] . Attualmente, sono preferiti dei nuovi marcatori captati meglio dai paragangliomi rispetto alla MIBG, che migliorano i valori predittivi. Essi possono essere accoppiati a una PET, permettendo una migliore risoluzione spaziale e una riduzione delle dosi di irradiazione. Numerosi marcatori sono stati utilizzati in queste tecniche: 18FDOPA, 18 fluorodopamina (18-FDA) e 18 fluorodesossiglucosio (18FDG).

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Anche la 18FDOPA è molto sensibile e più specifica del 18FDG, ma è difficilmente disponibile in Francia, attualmente. La sua sensibilità è meno buona per i paragangliomi metastatici [54, 56] .

“ Punto importante La PET-TC, in particolare con F18DOPA, sembra l’esame da privilegiare nello screening delle forme multiple dei paragangliomi e dovrebbe essere portata a sostituire le scintigrafie convenzionali. In caso di indisponibilità della F18DOPA, è raccomandata una PET con 18FDG.

Bilancio laboratoristico

Figura 5. TC di un paraganglioma carotideo: tumore molto vascolare eterogeneo.

I paragangliomi cervicali molto raramente secernono catecolamine. In due rassegne della letteratura, su 600 paragangliomi carotidei pubblicati nel 1998, solo 13 erano funzionali (2%) e, fra essi, alcuni, ancora più rari, secernevano della dopamina. Queste cifre antiche sembrano sovrastimare l’incidenza dei paragangliomi cervicali funzionali che è, tuttavia, inferiore al 3%, sapendo che i dati della letteratura sono scarsi su questo soggetto [31] . Noi non abbiamo trovato alcun dato in letteratura sulla possibilità di un dosaggio sistematico delle catecolamine urinarie o sieriche in pazienti portatori di paragangliomi cervicali. Nelle casistiche più importanti, gli autori propongono, in genere, un dosaggio urinario e sierico delle catecolamine e dei loro derivati, in caso di segni clinici [30, 31, 57–60] . I segni clinici che sono riscontrati in caso di paragangliomi funzionali sono dei segni: • cardiologici (ipertensione arteriosa, palpitazioni, tachicardia); • neurologici (sincopi, crisi «epilettiche», cefalee, accidenti vascolari cerebrali); • generali (flush cutaneo, febbre). È imperativo ricercare, attraverso l’interrogatorio, la presenza di questi segni e, al minimo dubbio, proporre un bilancio biologico, se si decide di non realizzarlo in modo sistematico. È, infatti, importante scoprire l’esistenza di un paraganglioma funzionale se è proposta una chirurgia, per evitare delle complicanze intraoperatorie e trattare preventivamente i pazienti con betabloccanti non selettivi. In caso di segni clinici o laboratoristici di tumore secernente, occorre ricercare un feocromocitoma, tenuto conto della rarità dei paragangliomi funzionali.

 Trattamento Trattamento dei paragangliomi carotidei Trattamento chirurgico (Figg. 7-11)

Angio-TC di un paraganglioma carotideo: aspetto tipico a

Il trattamento chirurgico ha come obiettivo l’exeresi completa del tumore. Esso si basa, quindi, su un’analisi precisa del bilancio preoperatorio. Questo deve far ipotizzare o un’exeresi tumorale che rispetti la vascolarizzazione carotidea e cerebrale o la necessità di un clampaggio e di un ripristino carotideo nello stesso tempo.

La 18-FDA è molto sensibile, ma è difficile da produrre. Inoltre, pochi studi hanno valutato il suo utilizzo per i paragangliomi cervicali. Il 18FDG è molto utilizzato, facilmente disponibile, ma poco specifico. Infatti, il glucosio sarà captato da tutte le cellule tumorali o infiammatorie. Diverse equipe raccomandano questo esame per i portatori di una mutazione SDHB metastatica o per quelli il cui bilancio è negativo.

Vie d’accesso e accesso al tumore Il paziente deve essere installato in lieve iperestensione controlaterale della testa, con un sostegno sotto le spalle. L’intubazione nasotracheale deve essere scelta in caso di dissecazione cervicale alta. La preparazione di una coscia, che permette il prelievo di una vena safena, deve essere sistematica. L’incisione ha l’obiettivo di aggredire lo spazio laterocervicale permettendo una dissecazione dei tre assi carotidei e delle strutture nervose. Essa deve permettere anche una possibile estensione verso l’alto.

Figura 6. «lira».

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Figura 7. Accesso cervicale: installazione per un accesso ampio cervicale con preparazione di una coscia per un possibile prelievo venoso di safena. Figura 10. Dissecazione sottoavventiziale: liberazione progressiva, con forbici sottili, del tumore glomico dall’arteria carotide interna.

Figura 8. Accesso cervicale: controllo primario dell’arteria carotide comune in zona sana (laccio giallo). Accesso pregiugulare. Figura 11. Paraganglioma di tipo 1: tumore glomico di piccolo volume. Biforcazione carotidea bassa. Freccia bianca: carotide comune; freccia nera: carotide interna.

Figura 9. Accesso cervicale: la dissecazione è progressivamente ascendente. Dissecazione e controllo del nervo ipoglosso (XII) (laccio blu). La mobilizzazione del XII può essere facilitata dalla sezione dell’arteria occipitale (freccia).

• L’incisione di Sébileau-Carréga è la più comune. Essa si estende dall’apice della mastoide alla parte sottosinfisaria del mento. Può essere estesa secondo una via pretragale o retroauricolare, per un accesso infratemporale; EMC - Otorinolaringoiatria

• incisione verticale lungo il rilievo del bordo anteriore del muscolo sterno-cleido-mastoideo: essa limita l’estensione posteriormente, verso l’apice della mastoide; • incisione di Zanaret e Gersdorff: incisione dall’apice della mastoide alla cricoide [61] ; • incisione di Taillens: incisione che permette di ottenere un lembo trapezoidale a cerniera posteriore. Dopo l’incisione del muscolo pellicciaio del collo, l’aponeurosi cervicale superficiale è aperta. Il muscolo sterno-cleido-mastoideo è reclinato lateralmente con un divaricatore, lasciando apparire l’asse vascolonervoso giugulocarotideo. Esso può essere disinserito a livello dell’apice della mastoide per controllare meglio il ramo esterno del nervo accessorio (XI). La vena giugulare è spostata dal tumore. L’accesso sarà anteriore. La vena giugulare interna è dissecata su tutta la sua lunghezza. Il tronco venoso tireo-linguo-facciale di Farabœuf è sezionato su doppia legatura, permettendo di spostare all’esterno la vena giugulare e di liberare la faccia anteriore del tumore. In caso di presenza di linfonodi, la loro exeresi è eseguita sistematicamente per uno studio anatomopatologico. I nervi cranici (X, XII o, anche, IX) devono essere reperiti. Se sono inglobati dal tumore, essi saranno individuati nella parte bassa dell’incisione per il X e in avanti per il XII. La loro dissecazione completa è fondamentale, se è necessario affrontare la cortina stiloidea su delle forme che si avvicinano alla base del cranio.

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Aspetto macroscopico intraoperatorio del tumore Il tumore di forma ovoidale, incastonato nella biforcazione carotidea, maschera spesso la terminazione dell’arteria carotide comune. Di colore brunastro o, anche, rosso, esso è spesso molto emorragico al tatto, con una rete vascolare molto sviluppata all’interno di una sottile capsula fibrosa. Posizionato nella biforcazione carotidea, il tumore sposta i vasi carotidei interni ed esterni. Più frequentemente di un’estensione posteriore, esso realizza generalmente dei prolungamenti laterali che includono progressivamente i vasi carotidei, prima di circondarli completamente, in particolare per quanto riguarda l’arteria carotide interna. Questa evoluzione complica, allora, notevolmente l’exeresi del tumore. Questa difficoltà tecnica è ancora aumentata dai rapporti stretti o, anche, dall’invasione dei nervi cranici vago (X) e grande ipoglosso (XII). Benché la sua innervazione sensitivoriflessa sia assicurata dal nervo grande ipoglosso, il tumore presenta numerose connessioni con i nervi glossofaringeo (IX), vago (X) e laringeo superiore e simpatico [62] . Exeresi con conservazione dell’asse carotideo Controllo del tripode carotideo. Il problema tecnico essenziale risiede nei rapporti stretti del tumore con i vasi carotidei. La dissecazione inizia con il controllo dell’arteria carotide comune in zona sana, utilizzando dei lacci in Silastic® . Quindi, è esposta la faccia anteriore del tumore, senza iniziarne la dissecazione. Controllo delle arterie carotide interna ed esterna distale. L’obiettivo è di controllare gli assi carotidei e i loro rami a distanza dal tumore. Dei lacci in Silastic® raddoppiati sono utilizzati come reperi e permetteranno di clampare le arterie a valle, se necessario. Il controllo dell’arteria carotide esterna è, il più delle volte, difficile, in quanto l’arteria è spesso circondata dal tumore. Il nervo XII è dissecato anteriormente per legare l’arteria linguale e/o facciale. Alcuni raccomandano la legatura sistematica dell’arteria carotide esterna per facilitare l’esposizione tumorale. A volte semplice, questo tempo di controllo può richiedere una dissecazione alta della carotide interna, dopo sezione della cortina stiloidea, legatura dell’arteria occipitale e mobilizzazione completa del XII [63] . Se il polo superiore del tumore risale a livello del tubercolo dell’atlante, è necessario, allora, prolungare l’incisione con una via preauricolare per controllare lo spazio parafaringeo e il VII. Al termine di questo tempo operatorio, oltre al controllo carotideo, devono essere individuati i nervi X, XI e XII, il laringeo superiore e il simpatico. Dissecazione del tumore: clivaggio sottoavventiziale (linea bianca di Gordon-Taylor). Il tumore si sviluppa a spese dell’avventizia, rispettando, il più delle volte, la media e, ovviamente, l’intima. La dissecazione passa, quindi, nella parete sana. Essa inizia a partire dalla faccia anteriore dell’arteria carotide primitiva. Sono necessarie varie emostasi superficiali con pinza bipolare a livello della capsula. L’incisione verticale del tumore permette di determinare il piano di clivaggio. Questa dissecazione avverrà dal basso verso l’alto, con forbici smusse. Essa può essere aiutata da un’infiltrazione preliminare con Novocaina® . Tenuto conto della progressione naturale tumorale, la dissecazione deve essere effettuata sul bordo laterale dell’arteria carotide interna. Essa permette di progredire lungo l’asse carotideo e di esporre la doccia tumorale fino alla zona sana distale controllata. Ciò permette di controllare i due terzi esterni della circonferenza dell’arteria carotide interna. La dissecazione è, poi, ripresa a partire dall’incisione carotidea comune primaria ed è estesa sulla faccia anteriore dell’arteria carotide esterna. L’arteria tiroidea superiore è liberata e, quindi, la dissecazione progredisce fino alla zona distale sana. Il tumore è, così, peduncolato sulla biforcazione carotidea. Il piano di clivaggio sottoavventiziale è poco emorragico. Tuttavia, può essere necessario realizzare un’emostasi regolare mediante elettrocoagulazione (pinza bipolare) dei vasa vasorum, legando i rami più grandi. L’utilizzo del Ligashure® può essere utile per questo tempo, riducendo il sanguinamento

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intraoperatorio [64] . Con il progredire della dissecazione e della legatura dei suoi principali rami, il volume tumorale si riduce, il che facilita la dissecazione del polo superiore. Se, nonostante una dissecazione accurata, si causa una ferita arteriosa, sarà realizzata un’emostasi a punti staccati in monofilamento non riassorbibile. I punti devono essere realizzati sotto copertura di un clampaggio temporaneo dell’asse carotideo dopo un’eparinizzazione generale (50 unità internazionali (UI)/kg). Essi dovranno essere ampi a causa della fragilità della parete arteriosa dissecata e in senso longitudinale evitando, così, ogni effetto stenosante. A causa del ruolo fisiologico del glomo carotideo (chemiorecettore), la sua stimolazione con delle manipolazioni intempestive durante l’intervento può avere delle ripercussioni sulla regolazione della frequenza ventilatoria, sulla frequenza cardiaca e sulla pressione arteriosa. A questo stadio, il tumore è mantenuto unicamente dalle sue inserzioni a livello della biforcazione carotidea e del glomo. È a questo livello che i peduncoli arteriosi nutritizi sono più importanti. Si individualizza l’arteria del glomo, che nasce, il più delle volte, all’origine dell’arteria carotide esterna. Si realizza la sua sezione dopo l’emostasi. Si termina, in seguito, la dissecazione del tumore liberando la faccia posteriore dei vasi carotidei. Il clivaggio del tumore si finalizza con la liberazione in monoblocco del tumore con il piano profondo. È fondamentale proseguire la dissecazione nel piano della capsula tumorale, dato il rischio di ledere i nervi vicini. Abitualmente, il tumore non ha aderenze con il piano profondo. Controllo carotideo. La dissecazione sottoavventiziale estensiva degli assi arteriosi carotidei può avere due conseguenze, che è opportuno verificare prima della chiusura della ferita operatoria: • può persistere una piccola ferita carotidea, passata inosservata. La sua riparazione si farà immediatamente con punti staccati in monofilamento 7 o 6/0; • la dissecazione sottoavventiziale può provocare uno spasmo arterioso a volte importante, in particolare a livello della porzione distale dell’arteria carotide interna. La presenza di uno spasmo, confermata dalla verifica del calibro arterioso, obbliga, a volte, a riscaldare l’arteria, applicarvi localmente un anestetico non adrenalinato (per esempio, Xilocaina® 1%) o, anche, un vasodilatatore (per esempio, papaverina, soluzione fisiologica calda). È raro dover ricalibrare chirurgicamente l’arteria carotide interna, con il passaggio di dilatatori sotto una breve arteriotomia al bulbo. Nella grande maggioranza dei casi, il trattamento dell’eccesso di lunghezza dell’arteria carotide interna non è necessario. È opportuno, tuttavia, verificare l’assenza di una plicatura indotta. Chiusura del sito operatorio. La chiusura si esegue su un drenaggio in aspirazione, che potrà essere rimosso dopo 24 ore di controllo. Il muscolo pellicciaio del collo è suturato e la cute è richiusa secondo le modalità del servizio. Gesti tecnici complementari Exeresi tumorali sotto shunt carotideo (Fig. 12). È possibile eseguire la dissecazione tumorale sotto shunt carotideo (shunt di Javid, di Brenner). Lo shunt è impiantato dopo aver controllato le arterie carotidi. Questa tecnica facilita la dissecazione, sembra ridurre l’emorragia. Essa deve essere realizzata sotto eparinoterapia. Questa procedura sembra indicata solo se la dissecazione tumorale si rivela difficile o se sembra necessaria una sostituzione arteriosa. Tuttavia, il suo utilizzo non è anodino. Il posizionamento di shunt è stato incriminato nella comparsa di complicanze neurologiche, perfino di decessi postoperatori [65, 66] . Exeresi tumorali e sacrificio dell’arteria carotide esterna. Per facilitare la dissecazione della faccia posteriore del tumore è, a volte, auspicabile sezionare l’arteria carotide esterna e/o i suoi rami di divisione controllati in una zona sana. Questo procedimento permette una migliore mobilizzazione del tumore intorno all’asse carotideo interno [67] . È preferibile, in seguito, rianastomizzare l’arteria sezionata. EMC - Otorinolaringoiatria

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La sola indicazione a una «resezione arteriosa associata senza rivascolarizzazione» che può essere conservata è il caso eccezionale di un paraganglioma associato a una trombosi carotidea interna. Non vi è alcun motivo neppure di realizzare una resezione tumorale parziale, lasciando in sede del tessuto tumorale a contatto con le arterie carotidi.

Figura 12. Shunt provvisorio in caso di pressione residua intraoperatoria insufficiente e livello della carotide interna.

Accesso alla parte alta dell’arteria carotide cervicale Accesso allo spazio retrostiloideo. Nei casi di sviluppo alto, è necessario, dopo l’analisi del bilancio morfologico, aggredire lo spazio retrostiloideo e l’arteria carotide interna al suo ingresso nel forame carotideo. Questo accesso richiede più tempi operatori: • l’estensione dell’incisione cervicale davanti al trago, aggirando la base dell’impianto del lobulo dell’orecchio; • il nervo faciale VII intraparotideo è reperito e deviato, permettendo la resezione dell’apofisi stiloidea e l’apertura della cortina stiloidea. Il suo ramo cervicofacciale e il suo ramo mentoniero saranno identificati sistematicamente; • la parotide è divaricata in alto e in avanti; • l’apice della mastoide può essere resecato, disinserendo il muscolo sterno-cleido-mastoideo dalla sua inserzione ossea. Accessi infratemporali anteriori al canale carotideo. Descriveremo solo succintamente alcuni principi di questi accessi. La via di Pech permette, al prezzo di una sezione del condotto uditivo esterno (CUE) e di una lussazione dell’articolazione temporomandibolare, di accedere allo spazio inter-giugulo-carotideo alto [68] . Essa richiede un’esposizione completa del nervo faciale nel suo segmento parotideo. Dopo la fresatura della faccia posteriore del canale, può essere esposta la porzione verticale del canale carotideo. Liberata per alcuni millimetri, l’arteria carotide interna può essere clampata. La porzione alta dell’arteria carotide interna extracranica può anche essere aggredita per via transfaringea transmandibolare. La mandibola è sezionata a livello della sinfisi e del suo angolo. Questa via rispetta il CUE e l’orecchio medio. Il reperimento dei nervi cranici misti ne è facilitato. La gestione di un’estensione tumorale intracanalare richiede una via infratemporale di Fisch [69] . Exeresi con ripristino dell’asse carotideo In caso di invasione carotidea, o quando la dissecazione tumorale si complica con numerose ferite arteriose, è necessario realizzare un’exeresi completa della biforcazione carotidea, associata al ripristino della vascolarizzazione carotidea interna [70] . In effetti, non vi è più alcun motivo di ipotizzare la sola resezione della biforcazione carotidea, associata a una tripla legatura carotidea. Questo atteggiamento è responsabile di un tasso di morbimortalità neurologica importante (30-50%). Le procedure di clampaggio progressivo dell’asse carotideo interno non hanno alcuna utilità in questa indicazione. EMC - Otorinolaringoiatria

Ripristino arterioso mediante resezione-anastomosi carotidea Quando è necessaria una breve resezione carotidea interna (difficoltà di dissecazione, diverse ferite arteriose contigue), può essere interessante rianastomizzare direttamente la parte distale. È possibile realizzare questa procedura per delle perdite di sostanza di 20-30 mm, approfittando, a volte, dell’eccesso di lunghezza arteriosa creato dallo sviluppo tumorale. La resezione si esegue sotto clampaggio carotideo, dopo aver verificato la tolleranza emodinamica neurologica del clampaggio (misurazione della pressione residua a valle, near infrared spectroscopy [NIRS], Doppler transcranico, ecc.). In precedenza, la valutazione della qualità del poligono di Willis su un’arteriografia o su un’angio-TC è un punto fondamentale. Se necessario, può essere posizionato uno shunt interno in polietilene, temporaneo (Fig. 12) (esso richiede obbligatoriamente il controllo della carotide interna distale). La legatura dell’arteria carotide esterna è possibile. La sutura tra i due segmenti è terminoterminale a punti staccati o con un sopraggitto continuo in monofilamento non riassorbibile (7/0 o 8/0). Un’incongruenza di diametro è da prendere in considerazione, ma può essere facilmente trattata con una linea di estensione longitudinale sul segmento a valle. Ripristino arterioso mediante innesto vascolare carotidocarotideo In caso di paraganglioma invasivo o di impossibilità di realizzare un gesto di resezione-anastomosi semplice, è necessario assicurare la vascolarizzazione carotidea interna con un innesto o un bypass [71] . Questo gesto si realizza sotto il clampaggio dei tre assi carotidei, dopo aver eparinizzato il paziente e controllato la tolleranza emodinamica neurologica. L’exeresi tumorale si esegue in blocco. Talvolta, può essere necessario associarvi l’exeresi di adenopatie o di alcuni nervi inglobati nel tumore (X, XI e XII). L’arteria carotide esterna è, il più delle volte, sacrificata con una legatura. L’arteria carotide interna a valle è rivascolarizzata in zona sana attraverso un innesto venoso safeno in posizione invertita, un innesto arterioso femorale superficiale o un biomateriale protesico (Dacron o politetrafluoroetilene [PTFE]; 6 mm). Le anastomosi sono realizzate con monofilamento non riassorbibile in terminoterminale. Oltre al rischio legato al clampaggio carotideo interno, la sutura arteriosa può essere resa estremamente difficile dai tumori invasivi estesi alla base del cranio. Il posizionamento di una clamp è, allora, impossibile da realizzare. Il clampaggio carotideo intraluminale con una sonda di Fogarty occlusiva (calibro no 3 o, anche, 4) o con il palloncino dello shunt permette di guadagnare un segmento necessario e sufficiente per un’anastomosi distale di buona qualità. Analisi anatomopatologica del pezzo operatorio. Essa deve essere sistematica, benché i risultati confermino molto spesso il carattere benigno della lesione, che essi non distinguono dai tumori localmente invasivi. Questo esame è il solo, in effetti, a individuare una trasformazione oncologica locale (3,2-10%).

Embolizzazione Giustificazione La vascolarizzazione dei paragangliomi carotidei è assicurata essenzialmente dall’asse carotideo esterno. L’embolizzazione ha come obiettivo quello di ridurre l’entità del sanguinamento intraoperatorio, ma anche di ridurre il volume del tumore. Questa riduzione di volume può arrivare fino al 50%, secondo alcuni autori [72–74] . In teoria, essa potrebbe facilitare la dissecazione e ridurre le perdite ematiche e migliorare i tassi di conservazione dell’asse carotideo.

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Tecnica L’embolizzazione è realizzata dopo una preparazione comune a tutte le arteriografie. L’accesso è femorale sotto anestesia locale, permettendo una sorveglianza neurologica del paziente al momento del bilancio radiologico e della procedura. Alcuni hanno proposto un’embolizzazione intraoperatoria diretta [75] . Il primo tempo è dedicato a una cartografia completa dell’insieme dei peduncoli sovraortici, che può essere responsabile della vascolarizzazione del paraganglioma. Così, è realizzato un cateterismo selettivo dell’arteria carotide esterna e dei suoi rami (tiroideo superiore, linguale, facciale, laringeo superiore, occipitale, mascellare interno, stilomastoideo, auricolare posteriore, palatino ascendente e faringeo ascendente), dell’arteria succlavia e del tronco tireo-bicervico-scapolare omolaterali. I diversi vasi nutritizi sono reperiti, così come le anastomosi tra questi vasi e le arterie carotide interna e vertebrale. L’embolizzazione è il secondo tempo della procedura, mediante l’utilizzo di diversi tipi di emboli: microcoil, spongel, microsfere, embolizzazione liquida per polimerizzazione e così via [76–78] . L’embolizzazione può anche implicare l’occlusione del tronco dell’arteria carotide esterna. L’arteria carotide interna non è mai cateterizzata, a causa del rischio di embolizzazione o di lesione parietale nel territorio cerebrale carotideo. La procedura deve essere organizzata 24-48 ore prima della chirurgia. L’embolizzazione può essere dolorosa o, anche, essere accompagnata da una piccola reazione infiammatoria al momento della dissecazione. Limiti L’embolizzazione comporta dei rischi intraprocedurali, in particolare il rischio di incidenti embolici neurologici. La loro frequenza è variabile a seconda delle casistiche: dallo 0% al 9% [79, 80] . È anche possibile il rischio di paralisi dei nervi cranici. L’embolizzazione non può essere completa. Al massimo, il volume embolizzato raggiunge il 75%. In effetti, l’insieme dei vasi nutritizi è difficilmente embolizzabile nella sua globalità. Alcune arterie sono, a volte, inaccessibili, come l’arteria del glomo. D’altronde, alcuni vasi nutritizi nascono dall’arteria carotide interna. L’effetto auspicato dell’embolizzazione è temporaneo. Una rivascolarizzazione del tumore si può osservare in funzione del tipo di embolo utilizzato e del tempo. Per questo, la procedura deve essere programmata 24-48 ore prima di un intervento chirurgico. L’embolizzazione preoperatoria è oggetto di controversie; non è, infatti, dimostrato per questa localizzazione che essa permetta di ridurre le perdite ematiche e di rendere la chirurgia meno difficile.

Trattamento mediante radioterapia I tumori paragangliali hanno la reputazione di essere poco radiosensibili. Peraltro, oltre al problema dell’inefficacia, questo trattamento può provocare delle complicanze tissutali e complica l’approccio chirurgico secondario. Nel 40% dei casi, questo trattamento si accompagna a una regressione della massa tumorale con risultati che appaiono mantenersi nel tempo per dei follow-up che vanno da 1 a 19 anni (media: 6,2 anni) [81–83] . La dose di irradiazione deve essere compresa tra 45 e 60 Gy, in genere erogati in 30 sedute. È stata proposta la radiochirurgia stereotassica: essa ha il vantaggio di aumentare la dose erogata riducendo il volume irradiato [84] . I risultati riferiti sul controllo del tumore, senza la comparsa di metastasi né di linfonodi, fanno apparire dei tassi di controllo locali superiori al 90%. La mortalità è nulla e la morbilità è bassa, tenuto conto delle dosi e dei volumi irradiati; si possono ritrovare alcuni casi di iposialia, di osteonecrosi mandibolare o di paralisi di nervi cranici, ma ciò resta eccezionale. Inoltre, le nuove tecniche di radioterapia con intensity-modulated radiation therapy (IMRT) permettono di ridurre ancora le tossicità tardive [85] . Nel caso della gestione di un voluminoso tumore compressivo, l’effetto sulle complicanze compressive non è sistematico [86, 87] . Questo trattamento sembra, quindi, dover essere proposto per indicazioni selezionate:

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• in prima intenzione, nei casi di voluminosi tumori che invadono la base del cranio, nei casi di tumori multipli, nei casi di tumore bilaterale con postumi importanti di un primo intervento e nei casi di controindicazione chirurgica; • in seconda intenzione, per completare, nel periodo postoperatorio, le resezioni chirurgiche parziali, o sistematicamente, al momento della scoperta di una recidiva locale non resecabile; • come adiuvante in caso di metastasi linfonodali.

Trattamento mediante chemioterapia I paragangliomi sono poco o affatto chemiosensibili. Il loro sviluppo lento spiegherebbe questa resistenza [84] . Il trattamento proposto associa una combinazione di molecole antimitotiche. Esso è riservato ai tumori maligni.

Classificazioni Le classificazioni consentono di orientare la strategia terapeutica e definiscono il rischio di rivascolarizzazione carotidea. In funzione del carattere clivabile, si distinguono le seguenti classificazioni. Classificazione di Thevenet Tipo 1: tumore clivabile, di piccolo volume. Sono i più frequenti. Il gesto proposto con maggiore frequenza è un’exeresi sottoavventiziale con conservazione degli assi carotidei, quando l’invasione vascolare non è circonferenziale. Il gesto è sicuro e la principale complicanza è legata alla lesione nervosa. Tipo 2: tumore voluminoso, vascolare. Il piano di dissecazione sottoavventiziale è rispettato. Tuttavia, il sanguinamento intraoperatorio può richiedere un recupero di sangue intraoperatorio. L’estensione tumorale può anche richiedere un sacrificio vascolare, l’utilizzo di uno shunt e una dissecazione estensiva. Può essere necessaria una procedura chirurgica combinata tra un chirurgo ORL e un chirurgo vascolare. Tipo 3: tumore invasivo. Il tumore è fisso. Esso comprime frequentemente un elemento anatomico vicino o, anche, lo invade, traducendosi in sintomatologie di compressione. Non esiste un piano di dissecazione sottoavventiziale. Un’exeresi ampia, che asporta i vasi, si impone al momento della dissecazione. In queste situazioni, i sacrifici vascolari e nervosi possono essere importanti, con ripercussioni cliniche gravi. Un approccio multidisciplinare e la collaborazione tra le equipe di radiologia, di oncologia e dei chirurghi ORL e vascolari sono fondamentali. Classificazione di Shamblin (Tabella 3) I vari tipi sono: • tipo 1: tumore glomico senza invasione dell’arteria carotide interna; • tipo 2: invasione parziale o emicirconferenziale dell’arteria carotide interna; • tipo 3: inglobamento delle arterie carotidi interna ed esterna;

Indicazioni terapeutiche La chirurgia di un paraganglioma carotideo non deve più essere una scoperta intraoperatoria. Se fosse così, l’astensione dall’exeresi e la realizzazione di una biopsia prudente sembrano legittime. Quindi, è richiesto un bilancio completo di estensione, che permetta di pianificare una nuova procedura. L’indicazione terapeutica deve, idealmente, essere posta dopo una concertazione pluridisciplinare (chirurghi, genetisti, endocrinologi e anestesisti) Il trattamento sarà chirurgico ogni volta che sia possibile; esso è, infatti, il solo trattamento curativo [88–91] , ma non è esente da complicanze e sequele, in particolare neurologiche. La crescita certamente lenta, ma inesorabile, del tumore, che lo può, infine, rendere inestirpabile, così come il suo potenziale maligno rendono legittima l’exeresi chirurgica fin quando essa è possibile. Tutti i paragangliomi carotidei devono essere considerati a rischio di invasione locale, complicanzagrave quanto la EMC - Otorinolaringoiatria

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presenza di metastasi. I paragangliomi legati a una mutazione di SDHB sembrano avere un potenziale più aggressivo con un rischio di malignità elevato [23] . I risultati delle exeresi dei tumori di piccolo volume sono eccellenti, mentre la gestione dei tumori di volume importante è tecnicamente più complessa, in condizioni a volte difficili con rischi di postumi in particolare neurologici: lesione dei nervi cranici e accidenti vascolari. Le sequele neurologiche in caso di exeresi di un paraganglioma del X o del simpatico sono sistematiche e possono coinvolgere la prognosi vitale in caso di exeresi bilaterali. Per tale motivo, la proposta di una chirurgia di exeresi a uno stadio precoce deve essere sistematica, in particolare in caso di tumore unico con un rischio neurologico e operatorio modesto. In caso di rischio elevato di sequele postoperatorie, sarà necessario proporre un’astensione terapeutica o una radioterapia. In caso di tumore recidivante, deve essere discussa un’indicazione di ripresa chirurgica, ma una radioterapia può essere scelta in caso di difficoltà chirurgiche importanti o di rischi importanti di sequele. I pazienti dovranno essere chiaramente informati dei rischi legati all’intervento e delle possibilità di astensione terapeutica o di trattamento con radioterapia esclusiva. Si può ritenere che la chirurgia sia controindicata in un paziente con uno stato generale precario o un’età troppo avanzata, quando esiste un’importante estensione intracranica e in caso di metastasi viscerali a distanza. Deve, allora, essere discusso un trattamento mediante radioterapia. In caso di tumore di piccolo volume non complicato, in un paziente anziano, può essere proposta una sorveglianza semplice, tanto più che esiste un rischio di complicanza neurologica. In caso di tumori bilaterali, si realizzerà, innanzitutto, l’exeresi del tumore a minor rischio di sequele. L’exeresi della seconda lesione sarà realizzata solo in assenza di postumi neurologici indotti dal primo intervento o se questi sono compatibili con delle sequele bilaterali. Un sacrificio dei due X può provocare dei disturbi cardiovascolari e respiratori, che mettono in gioco la prognosi vitale. In questi casi, si discutono una radioterapia o un’astensione terapeutica.

 Paraganglioma del vago e del simpatico La chirurgia di questi paragangliomi obbedisce alle stesse regole della chirurgia dei paragangliomi carotidei. Essa non pone, in genere, difficoltà rilevanti per quanto riguarda l’asse carotideo. Viceversa, si pone il problema della sua estensione alla base del cranio e al forame giugulare o intracranica, con la possibilità di dover eseguire delle vie d’accesso complesse (vie infratemporali, vie transmandibolari). In caso di lesione bilaterale, la chirurgia sarà fonte di sequele importanti e sarà necessario porre una controindicazione e proporre un trattamento medico o un’astensione.

 Paragangliomi maligni Le pubblicazioni sui paragangliomi maligni sono rare e si basano, in genere, su pochi casi [92–94] ; è, quindi, difficile dedurne delle condotte da tenere e, ancora meno, un consenso. Per queste ragioni, noi ci siamo basati sulla pubblicazione che riporta il maggior numero di casi per descrivere questa entità [95] . I criteri di malignità istologici che sono stati descritti non corrispondono all’evoluzione di questi tumori, tanto che si ritiene, attualmente, che un paraganglioma sia maligno quando esistono delle metastasi linfonodali o a distanza. Si stima che meno del 10% dei paragangliomi sia maligno e i paragangliomi del vago sono più spesso cancerosi rispetto agli altri (tra il 16% e il 19%), seguiti dai paragangliomi carotidei (6%) e, poi, dai timpanogiugulari (2-4%). EMC - Otorinolaringoiatria

I pazienti colpiti sono relativamente giovani, con un’età mediana di 44 anni; la distribuzione è equivalente tra i due sessi. Nella maggioranza dei casi, le metastasi restano linfonodali (68%). La prognosi di questi tumori è relativamente buona e la sopravvivenza relativa a cinque anni è del 59%, sommando insieme tutti gli stadi; essa è meno buona quando esistono delle metastasi a distanza (11,8%) e migliore quando esistono delle metastasi unicamente linfonodali (76,8%). Il trattamento chirurgico è, il più delle volte, raccomandato, o isolato o associato a una radioterapia (35% dei casi). L’associazione dei due trattamenti sembra la soluzione che offre le sopravvivenze più lunghe. La radioterapia da sola è proposta raramente, salvo in caso di tumore non resecabile o di controindicazione chirurgica. In assenza di un’invasione linfonodale macroscopicamente evidente, può essere realizzata un’exeresi sistematica dei linfonodi satelliti del tumore quando è proposto un trattamento chirurgico. L’interesse di uno svuotamento linfonodale sistematico resta da dimostrare, ma, in caso di metastasi linfonodali all’esame definitivo, sembra logico proporre la realizzazione di uno svuotamento. Il ruolo della chemioterapia e il tipo restano da definire, poiché la crescita lenta di questi tumori li rende, in genere, poco chemiosensibili. Le associazioni più spesso utilizzate sono a base di agenti alchilanti, ciclofosfamide, vincristina e dacarbazina. Queste chemioterapie sembrano avere un beneficio almeno sulla regressione del tumore e dei sintomi [96, 97] . In caso di tumore che fissa alla scintigrafia con MIBG, è possibile proporre un trattamento con MIBG marcata con iodio 131 o con octreotide marcato (In11) [98] . Le terapie mirate, in particolare anti-VEGF (sunutinib), sono probabilmente delle terapie future che restano da valutare [99] .

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P. Céruse, Professeur des Universités, praticien hospitalier ([email protected]). A. Ambrun, Chef de clinique assistant. A. Cosmidis, Praticien hospitalier. C. Dubreuil, Professeur des Universités, praticien hospitalier. Service d’oto-rhino-laryngologie et de chirurgie cervicofaciale, Centre hospitalier Lyon-Sud, 165, chemin du Grand-Revoyet, 69495 Pierre-Bénite, France. P. Feugier, Professeur des Universités, praticien hospitalier. Service de chirurgie vasculaire, Hôpital Edouard-Herriot, Lyon, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Céruse P, Ambrun A, Cosmidis A, Dubreuil C, Feugier P. Paragangliomi laterocervicali. EMC Otorinolaringoiatria 2014;13(2):1-15 [Articolo I – 20-955-A-10].

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