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Parkinsonisme et métabolisme plasmatique de la dihydroxyphénylalanine administrée avec un inhibiteur de la décarboxylase
III
CLINICA CHIMICA ACTA
PARKINSONISME
ET MGTABOLISME
DIHYDROXYPHI?NYLALANINE INHIBITEUR
ADMINISTRfiE
DE LA
AVEC
UN
DE LA DfiCARBOXYLASE
F. GEISSBUHLER, J. CONSTANTINIDIS, G. YANNIOTIS ET R. TISSOT
Clinique Psychiatrique (Rep
PLASMATIQUE
J. J. EISENRING,
M. KRXSSOIEVITCH,
Universitaire de Gen&~e, 1225 Ch&ne-Bouvg, Gentbe (S&se)
*
le 8 dCcembre 1970)
SUMMARY
Parkinson&n
and Metabolism
The fraction
of Dopa in Plasma.
of ingested
Effect of a Decarboxylase
dihydroxyphenylalanine
found
Inhibitor
in plasma
may
be
enhanced by the use of an inhibitor of decarboxylase. The therapeutic plasma concentration of dihydroxyphenylalanine varies from 346 to 2165 ng/ml. There does not seem to be a simple relationship between the plasma concentration of dihydroxyphenylalanine and inhibitor combined. Nevertheless, the total amount of plasma dihydroxyphenylalanine+plasma 3-methoxy-4-hydroxyphenylalanine increases with increasing doses of dihydroxyphenylalanine, inhibitor or both.
Chez l’homme,
des etudes faites a l’aide de L- [2-%]dihydroxyphCnylalanine
(DOPA) (0.1 mg/kg-9.85 mC/mM i.v.; 3 mg/kg-0.31%0.414 mC/mM p.o.) seule ou administree apres l’inhibiteur de la decarboxylase (IDC) Ro 4-4602 (16-24 mg/kg p.o. dans un intervalle de 14 h a 45 min avant l’administration de [%]DOPA) ont permis de montrer les modifications suivantes dans la composition du plasma: le pretraitement au Ro 4-4602 entraine une accentuation de l’elevation du taux de DOPA et d’@mCthyl-DOPA (OMD) pl asmatiques consecutive a l’administration de DOPA et une diminution des acides phenol-carboxyliquesl. Ces faits, par analogie a ce qui a CtC constate chez l’animal, peuvent &tre rapport& a la conception g&i&ale suivante : le Ro 4-4602, aux doses d&rites ci-dessus est pratiquement sans effet sur la decarboxylase (DC) du parenchyme cerebral, mais inhibe puissamment la DC peripherique, notamment au niveau de l’intestinl, de la couche moyenne tubulaire du rein et de l’endothelium capillaire cerCbra12>3. I1 s’en suit que, grace au Ro 4-4602, la DOPA traverse plus aisement la paroi intestinale et, parce que son utilisation dans les organes peripheriques est entravee, s’accumule dans le sang pour y rester plus longtemps; enfin, l’abaissement, par le Ro 4-4602, de la * Directeur:
Professeur
J. de Ajuriaguerra.
Clin. Chim.. A&I,
33
(1971)
III-I
Ij
112
GEISSBtiHLER
barriere
hemato-encephalique,
lui permet de penetrer
plus facilement
et Cd.
dans le cerveau
pour parvenir aux neurones monoaminergiques oh elle est metabolisee en dopamine, par la DC intracerebrale restee intacte. Les particularit& biochimiques de l’association DOPA-Ro 4-4602 ont conduit a penser qu’elle pourrait se substituer avantageusement au traitement des malades parkinsoniens par la L-DOPA seule1y2, ce que confirment les resultats cliniques6. La presente etude decrit l’effet de doses variables de L-DOPA (1~5-500 mg), combinees en diverses proportions a l’un ou l’autre de deux IDC (Ro 4-4602 : 50-250 mg; Ro 1756: 50 mg) sur le taux plasmatique de DOPA, OMD et HVA chez les patients parkinsoniens, 30 min a 5 h apres la derniere prise p.o. de medicaments. Au moment des prelevements sanguins, les patients suivaient un traitement IDC-DOPA depuis au moins trois jours. PARTIE
EXPFkRIMENTALE
20 rnl de sang veineus, preleves sur 200 unites d’heparine, ont ete centrifuges sans delai; le plasma a Pte immediatement &pare, congele a -72’ et conserve a -3o”,
une semaine au plus. L’OMD a Pte do&e d’apres une methode fluorometrique qui sera d&rite ailleurs et le HVA selon une modification de la technique de Andens, completee par une deproteinisation partielle du plasma, effectuee comme suit : & 2 ml de plasma ont &C ajoutes 5 ml de tampon acetate d’ammonium, 0.1 M, pH 4.5 ; apres centrifugation, la totalite du surnageant a CtC utilisee pour l’analyse. Pour le dosage de la DOPA, on a procede comme suit: I ml de plasma a Cte additionne de 5 ml de tampon citrate de potassium 0.1 M, pH 4.5 ; apres centrifugation, lo surnageant, dont le pH a CtC ajustil a 3 avec HCl I N, a &C passe sur une colonne (80 mm de haut sur 5 mm de diametre) de Dowex 50-w (priralablement recyclee deux fois avec HC13 nT et NaOH 3 N et CquilibrCe avec un tampon citrate de potassium 0.4 M, pH 3). Apres deux lavages avec IO ml de tampon citrate et un avec IO ml HClo.1 X, la DOPA a ete Cluee avec IO ml HC13 N. Le pH de l’eluat a CtC ajuste a 5 avec CO,K, 6 M et son volume a ete complete a 14 ml avec KC1 2 M. Pour la fluorometrie, 2 ml d’eluat ont CtP: addition&s de 0.5 ml d’un tampon acetate de potassium 0.4 M, pH 5 et de 0.1 ml de ferricyanure de potassium a IOO rng% ml d’eau. Apres 7 min d’attente, 0.5 ml de solution ritductrice (2.63 g de SO,Na, dans IO ml d’eau, additionnes ensuite de 90 ml de NaOH 20%) a ete ajoute au melange qui a ete laisse 5 min & temperature ordinaire. Apres adjonction d’un ml HCl 5 N, le tout a et6 mis au bain-marie a 40~ pour 30 min. Apres refroidissement a 15’, les mesures fluorometriques ont et& faites dans une cuvette de quartz, aux longueurs d’onde suivantes: activation 340 nm, fluorescence 380 nm (valeurs non-corrigees de l’appareil: Aminco-Bowman). Le rendement global de cette technique s’est sit& entre 8551000/,. Dans ces conditions, ni l’OMD, ni les catecholamines ou leurs derives methyl& n’ont dCveloppC de fluorescence notable. Ce pro&de permet, en utilisant I ml de plasma, d’estimer correctement des concentrations de l’ordre de 350 ng de DOPA par ml de plasma au mains. RkSULTATS
Les effets du Ro 1756 et du Ro 4-4602 sur le taux plasmatique de DOPA (ramene au mg de DOPA ingeree, compte non tenu de la proportion de DOPA et d’IDC Clin. Chim.
Acta,
33 (1971)
III-rrg
PARKINSONISME T.-1BLEAU EFFETS
DOPA
ET
113
PLASMATIQUE
I Ro 1756 ET Ro 4-4602 SUR LES TAUX PLASMATIQUES
DU
Me’dicaments 125-500 rng DOPA 125-300 mg
DE
DOPA
en nglml plasma
1756: DOPA: IO cas
50 mg* 125 mg
4602 : DOPA: 5 cas
50 mgB 125 mg
DOPA: 4 cas 4602 : DOPA: 9 cas 4602 : DOPA: 5 cas 4602 : DOPA: 5 cas
APRBS
DOPA
Combinaisons
j cas 4602 :
8.18 & 5.88 (33 mesures) 9.52 + 6.25 (39 mesures)
de plasmn et
0.4 > P B 0.3
11
TAUX PLASMATIQUES
1756: DOPA:
DOPA
Dopa plasmatique. en nglml par mg de Dopa inge’re’e
Ro 1756 50 mg; DOPA Ro 4-4602 50-250 mg;
TABLEAU
DE
50 mgC
de
995
IS.74
+
7.96
995
24.44
i
3.98
6000 & 2740
24.00
z
IO.gj
5.34
1300 & 828
10.40 & 6.63
2.15
4030 *
2065
32.26
+
16.51
8990
3920
35.92
*
15.67
zk 3.72
1970 *
1118
7.58
zk 4.47
6100
265
7.69
& 1.06
+
1920 +
125 mgE 125 mg
2165 & 667
346 i
‘7.37
en nglml de plasma et par mg de DOPA inge’re’r
8.61
7.97
125 mg” 250 mg
dr
14.80 +
995 & 465
k
+
Ro 1756 ou DE Ro 4+4602
OMD en nglml plasma
IO.13
f
1895
250 m@ 250 mg
~~ ~~ _~ en nglml de plasma ct par mg de DOPA inge’re’e
DE
930
I265
250 III~
250 mgF 125 mg
DIVERSES COMBINAISONS
7.44
269
2.77
*
‘635 ?c 462
6.54
& 1.85
185”
zk ‘075
i
+
administree, ni du laps de temps Ccoule entre la prise de medicaments et le prelevement du sang) sont resumes dans le Tableau I. Les taux plasmatiques de DOPA et d’OMD 45 min apres l’administration de diverses combinaisons de Ro 1756 ou de Ro 4-4602 et de L-DOPA sont report&s dans le Tableau II. En ce qui concerne le HVA, les faits suivants ont CtC constates: Son taux plasmatique est souvent inferieur au seuil de sensibilite de notre methode de dosage, sans qu’il y ait, a cet egard, de difference entre l’effet des deux inhibiteurs (15 cas sur 34 apres Ro 1756 et 18 cas sur 41 apres Ro 4-4602; 0.95 > P > 0.9). Les valeurs moyennes des cas oh le HVA a ete dosable sont les suivantes: (I) sous Ro 1756: ZII & 127 ng/ml de plasma; (2) sous Ro 4-4602: 197 * 164 ng/ml de plasma; 0.8 > P> 0.7. Si l’on calcule le rapport du taux plasmatique du HVA a celui de la DOPA (I) et a celui de 1’OMD (2), on obtient les chiffres en o/0respectifs suivants: (I) : 17.98 & 32.70 et (2) : 3.20 & 2.05 ; 0.05 > P > 0.02.
Clin.
Chim.
Acta,
33 (1971)
III-115
GEISSBOHLER
J-14
et ai.
I3ISCUSSION
Les combinaisons DOPA et IDC utilisCes ici sent dans les limites d’un sch&ma tl~~rapeutiqu~ Ctabli par des &udes cliniques 6. Les taux de DOPA plasmatique qui y sont 12s sont du m&me ordre mais plus rapidement atteints-soit en 45 min-que ceux que Tyce et ~011.7ont mesurCs chez des patients parkinsoniens trait& Q la DOPA seule (857 f 496 ng/ml de plasma r-14 h apr&sla prise de DOPA; 1677 & 957 ng/ml de plasma z-z) h apr&s la prise de DOPA.- CalculC d’aprks TYCE~). En revanche, la proportion de DOPA in&&e qui apparait dans le sang peut &re Clevee jusqu’& dix fois par l’emploi d’un IDC; en effet, on peut calculer, d’aprgs les rtisultats de Tyce?, qu’on retrouve dans le plasma 1.68 i 0.93 ng de DOPA par ml et par mg de DOPA administrke seule, alors qu’avec un IDC, le chiffre atteint 17.34 IfI: 5.34 ng/ml/mg de DOPA (cf. Tableau II, lettre E). D’aprks le Tableau I, il semble que, d’une fac;on globale, il n’y ait pas de diffCrence entre le Ro 1756 et le Ro 4-4602 dans leur effet sur la DOPA circulante. De plus, la comparaison des resultats consign& dans le Tableau II sous les lettre A et B d’une part et C et D d’autre part, confirme l’impression qu’aux m&mesdoses pondkrales, le Ro 1756 et le Ro 4-4602 ont la m&ne influence sur la DOPA et 1’OMD plasmatiques; en effet, les diffkrences entre ces divers groupes de moyennes ne sont pas statistiquement significatives. 11en va de m&me pour le HVA plasmatique. Des diverses combinaisons DOPA-IDC d&rites dans le Tableau II, on peut dCduire ce qui suit : le rapport DOPAIIDC I : I est trks favorable & l’accumulation de DOPA plasmatique, pour des doses de DOPA ing&Ce faibles (cf. lettre E); quand on Cl&e les doses de DOPA ingCrCe,le taux de DOPA plasmatique rCgresse (cf. lettre G). Enfin, quand le rapport DOPA-IDC est abaisse & 0.5, le taux de DOPA plasmatique est t&s nettement dimin&, relativement aux autrts combinaisons.
--
50
100 mg
150 de
260
250
4-4602
160 mg
150
260
de
Dopo
250
Fig. I. Effet d’un IDC (Ro 4-4602) sur la somme des taux pIasmatiques (rapport& au mg de DOP,4 in&&e), & dose constante de DOPA. 0-0 i?-----c? 250 mg de DOPA.
DOPA et d’OMD 125 mg de DOPA;
de
Fig. 2. Effet de 2 IDC (Ro 4-4602 et Ro 1756) sur la s~mme des taux plasmatiques d’OMD (rapport& au mg de DOPA ing&Ce), B dose constante d’inhibiteur. O--O Ro 4-4602; a-----A 50 mg de Ro 1756; c----o 250 mg de Ro 4-4602.
Clin. Chim.
A&z, 33 (1971) 111-115
de DOPA et 50 mg de
PARKINSONISME
ET
DOPA
PLASMATIQUE
115
D’apres le Tableau II, le taux plasmatique de DOPA varie dune facon qui nest done pas directement proportionnelle Q la dose de DOPA ingeree, ni a la composition de l’association DOPA-IDC. En revanche, si l’on tient compte de la somme de la concentration plasmatique de DOPA et de celle de 1’OMD (ramenee au poids moldculaire de la DOPA), il semble que, pour une m&me dose de DOPA, cette somme augmente avec l’augme~tation de la dose d’inhibiteur ; ce ph~nom~ne-quand on exprime la DOPA et I’OMD plasmatiques en nmole/m.l et par mg de DOPA ingeree-semble s’inscrire sur une droite ne passant pas par l’origine et se deplacant B peu pres parallelement ?I elles-m&me vers le haut du quadrant xy, quand on Cl&e la dose de DOPA, dans le domaine de valeurs CtudiC ici (Fig. I; la Fig. z represente le m&me phenomene, a dose constante d’inhibiteur). En bref, l’apparition d’acides amines dans le sang est favorisee par l’augmentation, soit de la dose de DOPA, soit de celle de l’inhibiteur, soit des deux. La faTon dont le rapport DOPAjOMD varie selon la posologie ne peut 6tre eclair&e par les experiences d&rites ici. 11 semble pourtant possible de manipuler ce rapport, ce qui, Ctant don& la valeur therapeutique de l’OMD*, peut &tre utile dans la conduite du traitement du parkinsonisme. Enfin, les resultats acquis sur le HVA presentent un inter& theorique; si le HVA represente une proportion plus constante de 1’OMD que la de DOPA, c’est peut-&tre qu’il est lie plus directement au metabolisme de I’OMD qu’a celui de la DOPA. Ce qui reviendrait a dire qu’il pourrait &re form6 aux d&pens de I’OMD sans passer par la DOPA et la Dopamine, mais, apres transamination de 1’OMD provenir de la decarboxylation de l’acide 3-methoxy-4-hydroxy-phCnylpyruvique ainsi form?‘.
A. PLETSCHER, Arch. Neural., ~(1969) 187. G. BARTHOLIXI, R. TISSOT ET A. PLETSCHER, Helv. Physiol. Acta, 25 (1967)
I R. TISSOT, G. BARTHOLINIET
2 J.
CONST.~~~T~~IDIS,
CR 41’. 3 J. CONSTANTINIDIS, J. C. DE LA TORRE,R.TISSOTETF.
4 5 6 7
8 9
G~~~~~ii~~~~,Psychofiha~macologia,15 (W%) 75. G. BARTHOLINI ET R. TISSOT, Rev. iWt%. Ii&gee, 25 (1969) 59. F.GEIssB~HL~R,C~~~.C~~~. Acta, 26(1970) 231. R.TISSOT,J.M.GAILLARD,M.GUGGISBERG,G.GAUTIIIERETJ.DEAJURIAGUERRA, PresseMCd., 77 (1969) 619. G. M. TYcE, M. D.MUENTERAND C. A. OWEN, Proc. MayoClin., 45 (rg70)438. G. BARTHOLINI, Communication au Symfiosium de Oel-Air,Gelzt%x, "Monoamines et noyauxgris centraw”, 8. paraitre. R.TAKAHASAI,Y.NAYAO, K.TSUCHIYA,M.TAKAYIZAWA,T.KOBAYASHI,M.TORU, K. KOBAYASHI ET T. KARIPA, J. Psychiat. Res., 6 (x968) 185. C&z. Chim. Acta, 33 (1971)
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CLINICA CHIMICA ACTA
PARKINSONISME
ET MGTABOLISME
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F. GEISSBUHLER, J. CONSTANTINIDIS, G. YANNIOTIS ET R. TISSOT
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PLASMATIQUE
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*
le 8 dCcembre 1970)
SUMMARY
Parkinson&n
and Metabolism
The fraction
of Dopa in Plasma.
of ingested
Effect of a Decarboxylase
dihydroxyphenylalanine
found
Inhibitor
in plasma
may
be
enhanced by the use of an inhibitor of decarboxylase. The therapeutic plasma concentration of dihydroxyphenylalanine varies from 346 to 2165 ng/ml. There does not seem to be a simple relationship between the plasma concentration of dihydroxyphenylalanine and inhibitor combined. Nevertheless, the total amount of plasma dihydroxyphenylalanine+plasma 3-methoxy-4-hydroxyphenylalanine increases with increasing doses of dihydroxyphenylalanine, inhibitor or both.
Chez l’homme,
des etudes faites a l’aide de L- [2-%]dihydroxyphCnylalanine
(DOPA) (0.1 mg/kg-9.85 mC/mM i.v.; 3 mg/kg-0.31%0.414 mC/mM p.o.) seule ou administree apres l’inhibiteur de la decarboxylase (IDC) Ro 4-4602 (16-24 mg/kg p.o. dans un intervalle de 14 h a 45 min avant l’administration de [%]DOPA) ont permis de montrer les modifications suivantes dans la composition du plasma: le pretraitement au Ro 4-4602 entraine une accentuation de l’elevation du taux de DOPA et d’@mCthyl-DOPA (OMD) pl asmatiques consecutive a l’administration de DOPA et une diminution des acides phenol-carboxyliquesl. Ces faits, par analogie a ce qui a CtC constate chez l’animal, peuvent &tre rapport& a la conception g&i&ale suivante : le Ro 4-4602, aux doses d&rites ci-dessus est pratiquement sans effet sur la decarboxylase (DC) du parenchyme cerebral, mais inhibe puissamment la DC peripherique, notamment au niveau de l’intestinl, de la couche moyenne tubulaire du rein et de l’endothelium capillaire cerCbra12>3. I1 s’en suit que, grace au Ro 4-4602, la DOPA traverse plus aisement la paroi intestinale et, parce que son utilisation dans les organes peripheriques est entravee, s’accumule dans le sang pour y rester plus longtemps; enfin, l’abaissement, par le Ro 4-4602, de la * Directeur:
Professeur
J. de Ajuriaguerra.
Clin. Chim.. A&I,
33
(1971)
III-I
Ij
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barriere
hemato-encephalique,
lui permet de penetrer
plus facilement
et Cd.
dans le cerveau
pour parvenir aux neurones monoaminergiques oh elle est metabolisee en dopamine, par la DC intracerebrale restee intacte. Les particularit& biochimiques de l’association DOPA-Ro 4-4602 ont conduit a penser qu’elle pourrait se substituer avantageusement au traitement des malades parkinsoniens par la L-DOPA seule1y2, ce que confirment les resultats cliniques6. La presente etude decrit l’effet de doses variables de L-DOPA (1~5-500 mg), combinees en diverses proportions a l’un ou l’autre de deux IDC (Ro 4-4602 : 50-250 mg; Ro 1756: 50 mg) sur le taux plasmatique de DOPA, OMD et HVA chez les patients parkinsoniens, 30 min a 5 h apres la derniere prise p.o. de medicaments. Au moment des prelevements sanguins, les patients suivaient un traitement IDC-DOPA depuis au moins trois jours. PARTIE
EXPFkRIMENTALE
20 rnl de sang veineus, preleves sur 200 unites d’heparine, ont ete centrifuges sans delai; le plasma a Pte immediatement &pare, congele a -72’ et conserve a -3o”,
une semaine au plus. L’OMD a Pte do&e d’apres une methode fluorometrique qui sera d&rite ailleurs et le HVA selon une modification de la technique de Andens, completee par une deproteinisation partielle du plasma, effectuee comme suit : & 2 ml de plasma ont &C ajoutes 5 ml de tampon acetate d’ammonium, 0.1 M, pH 4.5 ; apres centrifugation, la totalite du surnageant a CtC utilisee pour l’analyse. Pour le dosage de la DOPA, on a procede comme suit: I ml de plasma a Cte additionne de 5 ml de tampon citrate de potassium 0.1 M, pH 4.5 ; apres centrifugation, lo surnageant, dont le pH a CtC ajustil a 3 avec HCl I N, a &C passe sur une colonne (80 mm de haut sur 5 mm de diametre) de Dowex 50-w (priralablement recyclee deux fois avec HC13 nT et NaOH 3 N et CquilibrCe avec un tampon citrate de potassium 0.4 M, pH 3). Apres deux lavages avec IO ml de tampon citrate et un avec IO ml HClo.1 X, la DOPA a ete Cluee avec IO ml HC13 N. Le pH de l’eluat a CtC ajuste a 5 avec CO,K, 6 M et son volume a ete complete a 14 ml avec KC1 2 M. Pour la fluorometrie, 2 ml d’eluat ont CtP: addition&s de 0.5 ml d’un tampon acetate de potassium 0.4 M, pH 5 et de 0.1 ml de ferricyanure de potassium a IOO rng% ml d’eau. Apres 7 min d’attente, 0.5 ml de solution ritductrice (2.63 g de SO,Na, dans IO ml d’eau, additionnes ensuite de 90 ml de NaOH 20%) a ete ajoute au melange qui a ete laisse 5 min & temperature ordinaire. Apres adjonction d’un ml HCl 5 N, le tout a et6 mis au bain-marie a 40~ pour 30 min. Apres refroidissement a 15’, les mesures fluorometriques ont et& faites dans une cuvette de quartz, aux longueurs d’onde suivantes: activation 340 nm, fluorescence 380 nm (valeurs non-corrigees de l’appareil: Aminco-Bowman). Le rendement global de cette technique s’est sit& entre 8551000/,. Dans ces conditions, ni l’OMD, ni les catecholamines ou leurs derives methyl& n’ont dCveloppC de fluorescence notable. Ce pro&de permet, en utilisant I ml de plasma, d’estimer correctement des concentrations de l’ordre de 350 ng de DOPA par ml de plasma au mains. RkSULTATS
Les effets du Ro 1756 et du Ro 4-4602 sur le taux plasmatique de DOPA (ramene au mg de DOPA ingeree, compte non tenu de la proportion de DOPA et d’IDC Clin. Chim.
Acta,
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PARKINSONISME T.-1BLEAU EFFETS
DOPA
ET
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PLASMATIQUE
I Ro 1756 ET Ro 4-4602 SUR LES TAUX PLASMATIQUES
DU
Me’dicaments 125-500 rng DOPA 125-300 mg
DE
DOPA
en nglml plasma
1756: DOPA: IO cas
50 mg* 125 mg
4602 : DOPA: 5 cas
50 mgB 125 mg
DOPA: 4 cas 4602 : DOPA: 9 cas 4602 : DOPA: 5 cas 4602 : DOPA: 5 cas
APRBS
DOPA
Combinaisons
j cas 4602 :
8.18 & 5.88 (33 mesures) 9.52 + 6.25 (39 mesures)
de plasmn et
0.4 > P B 0.3
11
TAUX PLASMATIQUES
1756: DOPA:
DOPA
Dopa plasmatique. en nglml par mg de Dopa inge’re’e
Ro 1756 50 mg; DOPA Ro 4-4602 50-250 mg;
TABLEAU
DE
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6000 & 2740
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10.40 & 6.63
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‘7.37
en nglml de plasma et par mg de DOPA inge’re’r
8.61
7.97
125 mg” 250 mg
dr
14.80 +
995 & 465
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Ro 1756 ou DE Ro 4+4602
OMD en nglml plasma
IO.13
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250 m@ 250 mg
~~ ~~ _~ en nglml de plasma ct par mg de DOPA inge’re’e
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DIVERSES COMBINAISONS
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administree, ni du laps de temps Ccoule entre la prise de medicaments et le prelevement du sang) sont resumes dans le Tableau I. Les taux plasmatiques de DOPA et d’OMD 45 min apres l’administration de diverses combinaisons de Ro 1756 ou de Ro 4-4602 et de L-DOPA sont report&s dans le Tableau II. En ce qui concerne le HVA, les faits suivants ont CtC constates: Son taux plasmatique est souvent inferieur au seuil de sensibilite de notre methode de dosage, sans qu’il y ait, a cet egard, de difference entre l’effet des deux inhibiteurs (15 cas sur 34 apres Ro 1756 et 18 cas sur 41 apres Ro 4-4602; 0.95 > P > 0.9). Les valeurs moyennes des cas oh le HVA a ete dosable sont les suivantes: (I) sous Ro 1756: ZII & 127 ng/ml de plasma; (2) sous Ro 4-4602: 197 * 164 ng/ml de plasma; 0.8 > P> 0.7. Si l’on calcule le rapport du taux plasmatique du HVA a celui de la DOPA (I) et a celui de 1’OMD (2), on obtient les chiffres en o/0respectifs suivants: (I) : 17.98 & 32.70 et (2) : 3.20 & 2.05 ; 0.05 > P > 0.02.
Clin.
Chim.
Acta,
33 (1971)
III-115
GEISSBOHLER
J-14
et ai.
I3ISCUSSION
Les combinaisons DOPA et IDC utilisCes ici sent dans les limites d’un sch&ma tl~~rapeutiqu~ Ctabli par des &udes cliniques 6. Les taux de DOPA plasmatique qui y sont 12s sont du m&me ordre mais plus rapidement atteints-soit en 45 min-que ceux que Tyce et ~011.7ont mesurCs chez des patients parkinsoniens trait& Q la DOPA seule (857 f 496 ng/ml de plasma r-14 h apr&sla prise de DOPA; 1677 & 957 ng/ml de plasma z-z) h apr&s la prise de DOPA.- CalculC d’aprks TYCE~). En revanche, la proportion de DOPA in&&e qui apparait dans le sang peut &re Clevee jusqu’& dix fois par l’emploi d’un IDC; en effet, on peut calculer, d’aprgs les rtisultats de Tyce?, qu’on retrouve dans le plasma 1.68 i 0.93 ng de DOPA par ml et par mg de DOPA administrke seule, alors qu’avec un IDC, le chiffre atteint 17.34 IfI: 5.34 ng/ml/mg de DOPA (cf. Tableau II, lettre E). D’aprks le Tableau I, il semble que, d’une fac;on globale, il n’y ait pas de diffCrence entre le Ro 1756 et le Ro 4-4602 dans leur effet sur la DOPA circulante. De plus, la comparaison des resultats consign& dans le Tableau II sous les lettre A et B d’une part et C et D d’autre part, confirme l’impression qu’aux m&mesdoses pondkrales, le Ro 1756 et le Ro 4-4602 ont la m&ne influence sur la DOPA et 1’OMD plasmatiques; en effet, les diffkrences entre ces divers groupes de moyennes ne sont pas statistiquement significatives. 11en va de m&me pour le HVA plasmatique. Des diverses combinaisons DOPA-IDC d&rites dans le Tableau II, on peut dCduire ce qui suit : le rapport DOPAIIDC I : I est trks favorable & l’accumulation de DOPA plasmatique, pour des doses de DOPA ing&Ce faibles (cf. lettre E); quand on Cl&e les doses de DOPA ingCrCe,le taux de DOPA plasmatique rCgresse (cf. lettre G). Enfin, quand le rapport DOPA-IDC est abaisse & 0.5, le taux de DOPA plasmatique est t&s nettement dimin&, relativement aux autrts combinaisons.
--
50
100 mg
150 de
260
250
4-4602
160 mg
150
260
de
Dopo
250
Fig. I. Effet d’un IDC (Ro 4-4602) sur la somme des taux pIasmatiques (rapport& au mg de DOP,4 in&&e), & dose constante de DOPA. 0-0 i?-----c? 250 mg de DOPA.
DOPA et d’OMD 125 mg de DOPA;
de
Fig. 2. Effet de 2 IDC (Ro 4-4602 et Ro 1756) sur la s~mme des taux plasmatiques d’OMD (rapport& au mg de DOPA ing&Ce), B dose constante d’inhibiteur. O--O Ro 4-4602; a-----A 50 mg de Ro 1756; c----o 250 mg de Ro 4-4602.
Clin. Chim.
A&z, 33 (1971) 111-115
de DOPA et 50 mg de
PARKINSONISME
ET
DOPA
PLASMATIQUE
115
D’apres le Tableau II, le taux plasmatique de DOPA varie dune facon qui nest done pas directement proportionnelle Q la dose de DOPA ingeree, ni a la composition de l’association DOPA-IDC. En revanche, si l’on tient compte de la somme de la concentration plasmatique de DOPA et de celle de 1’OMD (ramenee au poids moldculaire de la DOPA), il semble que, pour une m&me dose de DOPA, cette somme augmente avec l’augme~tation de la dose d’inhibiteur ; ce ph~nom~ne-quand on exprime la DOPA et I’OMD plasmatiques en nmole/m.l et par mg de DOPA ingeree-semble s’inscrire sur une droite ne passant pas par l’origine et se deplacant B peu pres parallelement ?I elles-m&me vers le haut du quadrant xy, quand on Cl&e la dose de DOPA, dans le domaine de valeurs CtudiC ici (Fig. I; la Fig. z represente le m&me phenomene, a dose constante d’inhibiteur). En bref, l’apparition d’acides amines dans le sang est favorisee par l’augmentation, soit de la dose de DOPA, soit de celle de l’inhibiteur, soit des deux. La faTon dont le rapport DOPAjOMD varie selon la posologie ne peut 6tre eclair&e par les experiences d&rites ici. 11 semble pourtant possible de manipuler ce rapport, ce qui, Ctant don& la valeur therapeutique de l’OMD*, peut &tre utile dans la conduite du traitement du parkinsonisme. Enfin, les resultats acquis sur le HVA presentent un inter& theorique; si le HVA represente une proportion plus constante de 1’OMD que la de DOPA, c’est peut-&tre qu’il est lie plus directement au metabolisme de I’OMD qu’a celui de la DOPA. Ce qui reviendrait a dire qu’il pourrait &re form6 aux d&pens de I’OMD sans passer par la DOPA et la Dopamine, mais, apres transamination de 1’OMD provenir de la decarboxylation de l’acide 3-methoxy-4-hydroxy-phCnylpyruvique ainsi form?‘.
A. PLETSCHER, Arch. Neural., ~(1969) 187. G. BARTHOLIXI, R. TISSOT ET A. PLETSCHER, Helv. Physiol. Acta, 25 (1967)
I R. TISSOT, G. BARTHOLINIET
2 J.
CONST.~~~T~~IDIS,
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4 5 6 7
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I 11-115