Pasado, presente y futuro de las vacunas

REVISIONES Pasado, presente y futuro de las vacunas L. Salleras Catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública. Director general de Salud Pública de la Generalidad de Cataluña.

Introducción La inmunización activa ha tenido en el pasado, tiene en el presente y tendrá aún más en el futuro un papel fundamental en la prevención de las enfermedades infecciosas transmisibles. En la actualidad están disponibles más de 40 vacunas para la prevención de más de 25 enfermedades infecciosas de los humanos1. La investigación en este campo avanza con gran rapidez, por lo que es de prever que el número de vacunas disponibles y de enfermedades prevenidas se ampliará sustancialmente en un futuro próximo2,3. Las vacunas constituyen uno de los instrumentos más importantes de la medicina preventiva y salud pública1. Aplicadas a la población en forma de programas de vacunaciones sistemáticas han reducido de forma muy significativa la incidencia de enfermedades que sólo hace unos decenios constituían importantísimos problemas de salud pública4. Algunas de ellas ya han sido erradicadas (la viruela en el año 1977) o lo serán próximamente (se espera declarar oficialmente erradicada la poliomielitis del mundo en el año 2005). Otras ya han sido eliminadas de amplias zonas geográficas (difteria, sarampión, tétanos neonatal, etc.)4. Para la mayoría de enfermedades la forma más efectiva de inmunidad específica es la que se desarrolla después de padecer la infección clínica o inaparente1. Para muchas de las enfermedades propias de la infancia (p. ej., sarampión, rubéola, parotiditis, varicela, etc.) esta inmunidad desarrollada de forma natural persiste durante toda la vida1. Para otras (p. ej., infecciones neumocócicas) la inmunidad conferida sólo protege contra el serotipo específico causante de la infección, pudiendo el individuo ser infectado posteriormente por cualquiera de los otros serotipos del mismo germen1. Por último, para algunas (tétanos, gonococia) el padecimiento de la enfermedad no implica la adquisición de inmunidad, por lo que puede volver a padecerse en el futuro1. El objetivo de la vacunación es precisamente desarrollar en el huésped que la recibe una inmunidad adquirida activa similar a la conferida por la infección natural clínica o inaparente pero sin presentar el cuadro clínico y sin molestias o reacciones o, por lo me-

nos, con unas molestias o reacciones suficientemente débiles para que sean aceptables por el individuo vacunado1. Para conseguirlo se administran al huésped susceptible productos inmunizantes obtenidos mediante las diferentes tecnologías de producción de vacunas, con el fin de estimular una respuesta inmunitaria específica de tipo humoral, celular o de ambos tipos según la infección, que le proteja frente al agente infeccioso específico en el futuro1,5.

Tecnologías clásicas y modernas de producción de vacunas Ellis clasifica las tecnologías de producción de vacunas en clásicas y modernas6 . Las tecnologías clásicas utilizan como productos inmunizantes agentes infecciosos de otras especies no patógenos para el hombre pero con inmunidad cruzada frente al agente causante de la enfermedad humana que se pretende prevenir, microorganismos enteros (o sus fracciones inmunógenas) inactivados, o microorganismos vivos atenuados por pases sucesivos en medios de cultivo (bacterias) o cultivos celulares (virus)5,7. Las tecnologías modernas producen proteínas inmunizantes obtenidas por recombinación genética o síntesis química de péptidos o consiguen patógenos atenuados por diferentes procedimientos (atenuación molecular, selección de mutantes sensibles a la temperatura, recombinación [reassortment] de virus, etc.)6,8. De gran interés son también las nuevas técnicas de conjugación covalente de proteínas con los polisacáridos capsulares de las bacterias encapsuladas causantes de enfermedades invasivas con el fin de convertirlos en T dependientes y despertar memoria inmunológica9. En los últimos 10 años se han puesto muchas esperanzas en las llamadas vacunas genéticas o, mejor dicho, génicas (vacunas de vectores vivos de genes, vacunas de ADN y vacunas comestibles)10-18. En estas vacunas no se administran al huésped los antígenos inmunizantes sino los genes que los codifican. Los antígenos inmunizantes son sintetizados por las células del huésped bajo la

Correspondencia: Dr. L. Salleras. Dirección General de Salud Pública. Departamento de Sanidad y Seguridad Social. Travessera de les Corts, 131-159. 08028 Barcelona.

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dirección de los genes introducidos en el organismo humano, desencadenándose la correspondiente respuesta inmunitaria frente a dichos antígenos. En las vacunas de ADN los genes que codifican el antígeno vacunal se insertan en un plásmido que se puede administrar por vía intramuscular o transcutánea (pistola génica)10,11. En las vacunas de vectores vivos de genes, el gen se inserta en el genoma de virus o bacterias vivas atenuadas que se administran por la vía que habitualmente utiliza el vector para infectar al huésped (aérea en los adenovirus, digestiva en las salmonelas, etc.)12,13. En las vacunas comestibles o edibles, el gen que codifica la proteína inmunizante se inserta en el genoma de plantas comestibles y el producto inmunizante se administra por vía oral14-18. En la tabla 1 se resumen los principales procedimientos clásicos y modernos de producción de vacunas. También se enumeran ejemplos de vacunas ya comercializadas obtenidas por unos u otros procedimientos y de vacunas en fase de investigación mediante las tecnologías modernas. Todas las vacunas clásicas citadas en la tabla 1 han sido comercializadas. De las vacunas producidas con tecnologías modernas sólo han sido comercializadas algunas de polisacáridos capsulares conjugadas con proteínas (Haemophilus influenzae tipo b, meningococo C, neumocócica 7-valente), de proteínas inmunizantes obtenidas por recombinación genética (hepatitis B) y de virus atenuados obtenidos por recombinación (rotavirus). En la tabla 2 se comparan las principales características de los productos vacunales obtenidos con las principales tecnologías, clásicas y modernas, de producción de vacunas. A la vista de los nuevos avances en las tecnologías de preparación de vacunas, Plotkin y Orenstein consideran que la definición clásica de vacuna –«una preparación de microorganismos muertos o vivos atenuados administrada a un huésped susceptible para pro-

ducir o incrementar artificialmente la inmunidad específica frente a un microorganismo determinado»– está ya ampliamente superada. Proponen como actual la siguiente definición: «Las vacunas son proteínas, polisacáridos o ácidos nucleicos de los microorganismos patógenos que son suministradas al sistema inmunitario como entidades simples, como partes de partículas complejas o por agentes infecciosos vivos atenuados o vectores con el objeto de inducir respuestas inmunitarias específicas que inactiven, destruyan o supriman al agente infeccioso patógeno»19.

El pasado de las vacunaciones preventivas Desde la obtención por Jenner, en el año 1796, de la primera vacuna de aplicación en humanos, la vacuna de la viruela, hasta que en 1885 Pasteur obtuvo la siguiente, la de la rabia, transcurrieron cerca de 100 años19-21 (tabla 3). Tuvieron que transcurrir casi otros 100 hasta que la viruela fuera declarada oficialmente erradicada del mundo por la Organización Mundial de la Salud en 197921,22. El problema de salud pública ocasionado por la viruela en la época prevacunal era de una magnitud extraordinaria. Se estima que a finales del siglo XVIII morían cada año en Europa unas 400.000 personas, la mayoría niños, a causa de esta enfermedad, y un tercio de los afectados supervivientes quedaban ciegos22. A finales de ese siglo, una de cada 10 personas muertas en las ciudades de Londres y Estocolmo lo eran a causa de la viruela22. En el año 1796, el del descubrimiento por Jenner de la vacuna de la viruela, murieron en Londres 3.000 personas, y en el conjun-

TABLA 1 Tecnologías de producción de vacunas Clásicas

Vacunas inactivadas Inactivación por calor, formaldehído β-propiolactona o timerosal de bacterias o virus enteros Tifoidea, cólera, polio tipo Salk, gripe inactivada Inactivación por calor y formaldehído de antígenos secretados (toxinas) Difteria Tétanos

Modernas

Vacunas inactivadas Conjugación de polisacáridos capsulares con proteínas Haemophilus influenzae tipo b, neumocócica, meningocócica Obtención de antígenos inmunizantes por recombinación genética Hepatitis B recombinante Obtención de antígenos inmunizantes por síntesis química (vacunas peptídicas) Malaria

Obtención de fracciones inmunizantes virales o bacterianas naturales AgHBs (hepatitis B plasmática) Subunidades virales (gripe) Polisacáridos capsulares (Haemophilus influenzae tipo b, meningococo A-C, neumococo) Fracciones antigénicas de bacterias (tos ferina) Vacunas vivas atenuadas Virus patógenos en animales que no lo son para el hombre Viruela, rotavirus

Vacunas vivas atenuadas Obtención de variedades cold adapted Gripe

Pases sucesivos en medios de cultivo (bacterias) o cultivos celulares (virus), hasta la obtención de la atenuación BCG Sarampión, rubéola, parotiditis, varicela

Virus recombinados (reassorted virus) Rotavirus, gripe Atenuación molecular de los patógenos Tuberculosis, Salmonella, Shigella Vacunas génicas Vectores vivos atenuados de genes, virales (poxvirus, adenovirus) o bacterianos (BCG, Salmonella) Hepatitis B, gripe, herpes simple, polio, tuberculosis, VIH, E. coli enteropatógena Vacunas de ADN (plásmidos) Malaria, sida, gripe, hepatitis B, herpes simple Vacunas edibles (plantas comestibles) E. coli enterotoxigénica, hepatitis A

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TABLA 2 Características de las vacunas comercializadas y en fase de investigación obtenidas con tecnologías clásicas y modernas de producción de vacunas Vacunas comercializadas

Virus atenuados*

Vacunas en fase de investigación

Proteínas recombinantes**

Inactivadas*

Péptidos sintéticos**

Vectores vivos de genes**

Vacunas de ADN**

Tecnología de producción de la vacuna

El agente patógeno es El agente patógeno El gen que codifica la Se sintetizan péptidos cultivado en virulento es inactivado proteína inmunizante que incluyen los condiciones anormales con productos es expresado en epítopos B y T hasta obtener cepas no químicos o radiaciones levaduras, bacterias o inmunodominantes virulentas células de mamíferos. Han de administrarse con adyuvantes

Los genes que codifican los antígenos inmunizantes se insertan en el genoma de bacterias o virus atenuados

Los genes que codifican el antígeno inmunizante son insertados en un plásmido que actúa de vector

Necesidad de dosis de refuerzo

No

Sí

Sí

Sí

Sí

Posiblemente

Estabilidad relativa

No muy estable

Estable

Estable

Estable

No muy estable

Muy estable (incluso a elevada temperatura)

Tipo de respuesta inmunitaria

Humoral y celular

Principalmente respuestas humorales

Principalmente respuestas humorales

Principalmente respuestas Humoral y celular humorales

Humoral y celular

Reversión

Puede revertir la forma virulenta

No reversión

No reversión

No reversión

El vector puede revertir a la forma virulenta

No reversión

Adyuvantes

No

Sí

Sí

Sí

Usualmente no

No

Vacunación neonatal

No

No

No

No

No

Sí

*Vacunas obtenidas con tecnologías clásicas. **Vacunas obtenidas con tecnologías modernas.

TABLA 3 Cronología del desarrollo de las vacunas de aplicación en humanos Tipo de vacuna Período Vivas atenuadas

Enteras inactivadas

Toxoides, proteínas purificadas, fracciones inmunógenas proteicas

Siglo XVIII

Viruela, 1796

Siglo XIX

Rabia, 1885

Tifoidea, 1896 Cólera, 1896 Peste, 1897

Siglo XX Antes de la segunda Guerra Mundial

BCG, 1927 Fiebre amarilla, 1935

Tos ferina, 1926 (celulares enteras) Gripe, 1936

Difteria, 1923 Tétanos, 1927

Poliomielitis oral (OPV), 1961 Sarampión, 1963 Parotiditis, 1967 Rubéola, 1969 Adenovirus, 1980 Tifoidea (Ty 21a),1989 Varicela, 1983 Rotavirus, 1999 Hepatitis A, 1994

Polio inactivada (IPV), 1955 Rabia de células diploides humanas, 1980 Encefalitis japonesa, 1974 Hepatitis A, 1994 Cólera (CTB) Poliomielitis inactivada de inmunogenicidad incrementada,1987

Hepatitis B (plasmática), 1979 Encefalitis centroeuropea, 1980 Pertusis acelular, 1993

Después de la segunda Guerra Mundial

to de Inglaterra, 35.000 como consecuencia de la enfermedad. Jenner publicó su descubrimiento en 1798 y el año siguiente la vacuna se extendió por toda Europa19,22. A España llegó en el año 1800 de la mano del médico catalán Francesc Piguillem23. La vacunación redujo la incidencia de la enfermedad, pero no acabó con ella, ni mucho menos, y los brotes epidémicos continuaron. En aquella época, las vacunaciones se hacían inoculando secreciones de las pústulas de niño a niño, lo cual limitaba mucho la

Polisacáridos capsulares

Neumocócica 14-valente, 1977 Meningocócica A+C, 1972 Meningocócica 4-valente, 1981 Neumocócica 23-valente, 1983 Haemophilus influenzae tipo b, 1984 Haemophilus influenzae tipo b conjugada, 1987 Meningococo C conjugada, 2000 Neumocócica 7-valente conjugada, 2000 Tifoidea Vi, 1992 Tifoidea Vi conjugada, 2001

Obtenidas por recombinación genética

Hepatitis recombinante B, 1986 Cólera (toxina B), 1990 Toxina pertúsica, 1996 Enfermedad de Lyme, 1998

difusión de la vacuna. Además, se consideraba que la duración de la protección vacunal era de por vida, igual que la proporcionada por la infección natural, y, por tanto, no se recomendaban las revacunaciones. Todo esto, junto con los movimientos antivacuna que existían en aquellos tiempos, muy fuertes por ejemplo en Inglaterra, hicieron que el impacto de la vacuna fuera relativamente limitado22. Las cosas mejoraron cuando se decidió vacunar a los niños a partir de las pústulas de vacas inoculadas artificialmente y, sobre 103

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todo, a partir de 1850 cuando los científicos alemanes descubrieron que el tratamiento con glicerina esterilizaba y estabilizaba la linfa vacunal obtenida de las vacas. Este hecho, junto con la recomendación de la revacunación cada 7 años, cambió las cosas y la enfermedad comenzó a ser controlada en los países del centro y del norte de Europa a finales del siglo XIX22. De todas maneras, los brotes epidémicos continuaron. De mucha intensidad fue la epidemia que afectó a los ejércitos de Francia y de Prusia durante la guerra francoprusiana de 1871-1872. Ambos ejércitos tenían un contingente aproximado de 800.000 hombres, pero el francés no estaba vacunado, a diferencia del prusiano, que estaba bien vacunado y revacunado cada 7 años. El ejército francés padeció 125.000 casos de viruela con una letalidad del 18,7%, mientras que en el prusiano sólo se produjeron 8.400 casos con una letalidad del 5,4%. Esta epidemia demostró de forma fehaciente la efectividad de la vacuna, que en muchos países se convirtió en obligatoria22. A principios del siglo XX la viruela ya estaba prácticamente eliminada de los países del norte y del centro de Europa. No era así en Rusia, Portugal y España, donde la incidencia era aún importante. De hecho, en nuestro país, la obligatoriedad de la vacuna no se estableció hasta 190623. La primera Guerra Mundial supuso un grave trastorno y se produjeron numerosas epidemias en Rusia que afectaron también a los países del centro y del norte de Europa, donde la enfermedad ya había sido prácticamente eliminada. Después de la guerra la situación se normalizó de nuevo, de forma que a finales de los años veinte la viruela había desaparecido prácticamente de Europa central y del norte. Durante los años treinta se consigue su eliminación de Rusia, y la enfermedad quedó relegada a Portugal y España. De hecho, estos dos países fueron los últimos del continente europeo en eliminar la viruela autóctona, en 1948 España y en 1953 Portugal22. Cuando en 1967 la OMS decidió iniciar el programa de erradicación, la viruela hacía años que había desaparecido como enfermedad endémica de los países desarrollados de Europa y América, pero seguía siendo un importante problema de salud pública en la mayoría de los países pobres de Asia y de África, y en algunos de América22. Se estima que en aquellas fechas, el número de casos anuales de la enfermedad era de unos 2,5 millones, aunque los casos declarados oficialmente en 1966 sólo fueron 131.41822. Casi todos se producían en las zonas endémicas mencionadas, donde vivían unos 1.200 millones de personas. Los países occidentales sólo se veían afectados de vez en cuando por casos importados que originaban pequeños brotes, fácilmente controlados. En estos países, no obstante, eran «relativamente frecuentes» las complicaciones, incluso mortales, de la vacunación22. El programa tuvo éxito rápidamente, de manera que en América el último caso se declaró en Brasil en abril de 1971. En Indonesia, la enfermedad desapareció en 1972. En Asia, el último caso sucedió en Bangladesh en octubre de 1975. En África la enfermedad quedó relegada en los últimos años a la zona más oriental (Etiopía, Somalia, Kenia). El 26 de octubre de 1977 se declaró en Somalia el último caso conocido, no habiendo aparecido ninguno posteriormente22. La erradicación definitiva no se certificó hasta octubre de 1979, ya que la OMS exigió que transcurriese un período mínimo de 2 años desde la detección del último caso para dar como erradicada de manera definitiva la enfermedad22. 104

Vale la pena recordar, y así ha quedado para la historia, que la primera enfermedad infecciosa erradicada del mundo, en 1979, lo fue gracias a la primera vacuna disponible, la de la viruela. La erradicación de esta enfermedad se considera el mayor éxito conseguido por la salud pública y la medicina en toda la historia de la humanidad. En la tabla 3, que presenta la cronología del descubrimiento de las vacunas más importantes de aplicación en humanos, se observa que todas las vacunas hoy en uso han sido descubiertas durante el siglo XX, a partir de los años veinte, década en la que se obtuvieron los toxoides tetánico y diftérico, las vacunas de células enteras de la tos ferina y la BCG19,24. Las vacunas enteras inactivadas obtenidas a finales del siglo XIX, hoy día están en desuso habiendo sido sustituidas por otras vacunas más modernas (cólera, fiebre tifoidea), o ya no se recomiendan para la prevención de la enfermedad (peste).

El presente de las vacunaciones preventivas Los toxoides diftérico y tetánico vienen utilizándose desde hace más de 70 años con muy buenos resultados25-28. La difteria ha sido eliminada de la mayoría de países desarrollados y los casos de tétanos han desaparecido en la población infantil de los países con coberturas vacunales en la infancia elevadas, y sólo ocurren contados casos (unos cinco al año en Cataluña) en personas mayores no vacunadas. Precisamente la vacunación sistemática con la vacuna Td es uno de los retos pendientes de la salud pública de nuestro país, al que sin duda habrá que dar respuesta mediante el estricto cumplimiento de los protocolos de vacunación de la población adulta por parte de los equipos de atención primaria28. La vacuna de la tos ferina de células enteras lleva también más de 70 años comercializada29. Esta vacuna ha proporcionado excelentes resultados, habiendo disminuido de forma espectacular la incidencia y mortalidad por tos ferina en los países que han alcanzado elevadas cotas de cobertura vacunal y las han mantenido de forma continuada30. En cambio, en aquellos países en los que las noticias sobre las complicaciones vacunales han sido tratadas de forma sensacionalista, sin contrastar los posibles efectos negativos de la vacuna con los beneficios epidemiológicos de la vacunación, las coberturas vacunales han bajado espectacularmente, lo cual ha sido seguido de un importante incremento en el número de casos de la enfermedad y de complicaciones, incluso mortales, que sin duda han superado ampliamente los efectos sanitarios y económicos de las complicaciones vacunales31. La disponibilidad desde mediados de los años noventa de las nuevas vacunas acelulares, de eficacia similar a las de celulas enteras pero menos reactógenas, ha puesto fin al debate32-34. Estas vacunas serán, con toda seguridad, fundamentales para el control de la enfermedad en el futuro. La puesta a punto en los años cincuenta de los cultivos celulares de virus marcó el comienzo de la edad de oro de la vacunología, ya que permitió la obtención de vacunas vivas atenuadas frente a la poliomielitis, el sarampión, la rubéola y la parotiditis19. Incorporadas al calendario de vacunaciones sistemáticas (las tres últimas combinadas en la vacuna triple vírica), han conseguido un

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éxito espectacular en la reducción de las enfermedades que previenen19,23. La primera vacuna antipoliomielítica disponible, la inactivada tipo Salk, se puso en el mercado en el año 1955, seguida en el año 1961 por la vacuna atenuada tipo Sabin. En la actualidad, esta enfermedad ya ha sido eliminada de América, Europa y Asia oriental, y sólo persisten algunos focos en África central y el sur de Asia35. Si los esfuerzos que está llevando a cabo la OMS en estas áreas geográficas tienen éxito, es probable que en los próximos años, hacia 2005, se certifique la erradicación global de la enfermedad. Habrán transcurrido poco más de 40 años desde la introducción de la vacuna hasta la erradicación de la enfermedad, todo un éxito, si se compara con la viruela que tardó cerca de 200 años en ser erradicada desde el descubrimiento de la vacuna. Espectacular ha sido también el éxito conseguido por la vacuna triple vírica. El sarampión autóctono ha sido eliminado ya de los Estados Unidos36 y es probable que muy pronto lo sea de todo el continente americano37. En Europa los programas de eliminación llevan un cierto retraso, en comparación con América, aunque en algunas áreas geográficas (Finlandia38 y Cataluña39) la eliminación ya ha sido conseguida. Pero es mucho todavía lo que queda por hacer en los países subdesarrollados en los que las coberturas vacunales todavía no han alcanzado los niveles óptimos y en los que la OMS estima que todavía mueren cada año más de un millón de niños a causa de esta enfermedad40. La reducción de la rubéola y de la parotiditis ha sido también espectacular, de tal forma que algunos países se plantean ya la eliminación de estas enfermedades, especialmente de la rubéola41,42. La primera vacuna de virus vivos atenuados frente al virus de la varicela-zoster fue desarrollada en Japón a principios de los años setenta por Takahashi43. Al principio sólo fue autorizada para uso en pacientes inmunodeprimidos. Más adelante, a partir de 1988 se autorizó también para la vacunación sistemática de los niños sanos de este país. En Europa fue introducida a mediados de los ochenta para uso exclusivo en pacientes inmunodeprimidos44,45. En los Estados Unidos fue autorizada en 1995 para la vacunación sistemática de los niños sanos y los adultos susceptibles46,47. Los resultados preliminares de la vacunación universal en los EE.UU. son prometedores y la vacuna está demostrando ser efectiva y segura48-58. Como señalan Shapiro y La Russa, con la vacuna de la varicela ha llegado la hora de dejar de polemizar51. Lo que hay que hacer es aplicarla (just do it), adoptando estrategias vacunales que minimicen los posibles problemas futuros. En España, esta vacuna todavía no ha sido comercializada para su uso sistemático. Éste es sin duda uno de los retos pendientes de nuestra sanidad. El año 1981 vio nacer la primera vacuna frente a la hepatitis B, la plasmática, a base de partículas de antígeno HBs obtenidas del plasma de individuos infectados de forma crónica por el virus59. A pesar de que los rigurosos controles garantizaban la seguridad de la vacuna, la eclosión del sida y la limitada disponibilidad de plasma humano para la producción de la vacuna hizo que su difusión fuera muy limitada. En el año 1985 se obtuvo la vacuna antihepatitis B recombinante completamente segura, igual de eficaz que la plasmática y de disponibilidad ilimitada60. Esta vacuna ha sido introducida ya en los calendarios de vacunaciones de 103 países (Norteamérica, cier-

tas áreas de Brasil, sur y centro de Europa, Oriente medio, sudeste de Asia y sur de África). Quedan todavía muchas zonas endémicas de América Latina, África central y sur de Asia que todavía no han incorporado esta vacuna en el calendario vacunal. El potencial preventivo de la vacuna antihepatitis B es extraordinario. Se estima que si los 145 millones de niños nacidos en el mundo en el año 1991 hubieran sido vacunados se habrían evitado 7,5 millones de portadores crónicos y 1,8 millones de muertos61. Para dar respuesta a los brotes de meningitis meningocócica que afectaban a los reclutas de nueva incorporación en los cuarteles de los Estados Unidos, los investigadores del Walter Reed Institute del Ejército de dicho país pusieron a punto a mediados de los años setenta las primeras vacunas de polisacáridos capsulares frente a los meningococos C y A. La vacuna del serogrupo C demostró su eficacia en ensayos clínicos controlados efectuados en reclutas de los Estados Unidos e Italia62-64. Desde entonces, la vacuna antimeningocócica del serogrupo C se administra sistemáticamente a todos los jóvenes que ingresan en el ejército de los Estados Unidos. La evaluación de la eficacia protectora de la vacuna del serogrupo C en la población de San Pablo, durante un brote de la enfermedad, fue negativa en los menores de 36 meses y de eficacia limitada en los niños más mayores65. Estudios observacionales, efectuados posteriormente en Quebec y Texas, demostraron buenos niveles de protección en los niños de más de 2 años y en los jóvenes66,67. En España la vacuna antimeningocócica A-C, aplicada de forma masiva a la población entre 18 meses y 19 años, ha proporcionado excelentes resultados en el control de la hiperendemia de enfermedad meningocócica por serogrupo C ocurrida en los años 1996 y 1997 en nuestro país68,69. La del serogrupo A se evaluó mediante ensayos clínicos controlados efectuados en poblaciones de alto riesgo de Finlandia70,71 y África72,73 con muy buenos resultados. Desde entonces se aplica a los viajeros internacionales a países endémicos, y para el control de los brotes de meningitis menigocócica, producidos por este serogrupo, que ocurren periódicamente en estos países. La vacuna antineumocócica 14-valente fue comercializada en 1977, y la 23-valente, en 1981. Los ensayos clínicos controlados efectuados en grupos de riesgo y población anciana para la evaluación de la eficacia de esta vacuna no fueron concluyentes74. Estudios observacionales efectuados posteriormente han demostrado que esta vacuna es efectiva en la prevención de la enfermedad invasiva en los ancianos no inmunodeprimidos75,76. En 1985 se comercializó la primera vacuna de polisacáridos capsulares frente a Haemophilus influenzae tipo b77. Ensayos efectuados en Finlandia y los Estados Unidos demostraron que la vacuna no era eficaz en los menores de 2 años, los más expuestos a la enfermedad invasiva por este germen y de eficacia limitada en los preescolares. Además, esta vacuna no confiere memoria inmunológica por ser los polisacáridos capsulares de los antígenos T-independientes77. Para subsanar estos inconvenientes se iniciaron investigaciones para conseguir la conjugación de los polisacáridos capsulares con proteínas y convertirlos en T-dependientes78. La primera vacuna conjugada obtenida fue la de Haemophilus influenzae tipo b en el año 1987. El antígeno capsular (PRP) se conjugó con toxoide diftérico, proteínas de la membrana externa del meningococo o toxoide tetánico según los laboratorios fabricantes y el producto vacunal obtenido resultó ser inmunógeno en los niños menores de 18 105

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meses y conferir memoria inmunológica de larga duración. Estas vacunas se han usado ampliamente en los países en los que la enfermedad invasiva por Haemophilus influenzae tipo b constituía un problema de salud pública con muy buenos resultados. De hecho, en algunas zonas la enfermedad no sólo ha sido controlada sino que ha sido prácticamente eliminada79. La vacuna conjugada frente al meningococo C se comercializó en Inglaterra en 1999 para dar respuesta al brote de enfermedad meningocócica del serogrupo C que azotaba aquel país como había ocurrido dos años antes en España80. En nuestro país fue introducida en el año 2000. Por último, la primera vacuna conjugada antineumocócica, la 7-valente, se aprobó el año 2000 en los Estados Unidos, después de que los resultados de los ensayos preventivos efectuados en California y Finlandia demostraran de forma fehaciente su papel protector frente a la enfermedad neumocócica invasiva y la otitis media neumocócica en niños81,82. Muy recientemente, se ha conseguido desarrollar la cuarta vacuna de polisacáridos capsulares conjugados con proteínas, la del polisacárido Vi de Salmonella typhi conjugado con la exotoxina A no tóxica de Pseudomonas aeruginosa obtenida mediante tecnología recombinante (Vi-r EPA). Esta vacuna ha sido ensayada en un área de endemia elevada de fiebre tifoidea en Vietnam, y ha demostrado una eficacia protectora del 88% en la prevención de las fiebres tifoideas diagnosticadas mediante hemocultivo83,84. Desde el año 1995 se dispone de una vacuna antihepatitis A inactivada de elevada inmunogenicidad y eficacia protectora. Esta vacuna se ha aplicado a los grupos de alto riesgo de padecer la enfermedad o de transmitir la infección a otras personas85. Igual que ocurrió con la vacuna antihepatitis B, esta estrategia tiene un problema de prevención de casos muy limitado. En Cataluña, se estima que la vacunación de los viajeros internacionales, del personal que trabaja en guarderías infantiles y de los homosexuales varones, podría conseguir, en el mejor de los casos, una reducción del 16% en la incidencia de la enfermedad86. A la vista de ello, el comité de expertos en vacunaciones del Departament de Sanitat de la Generalitat de Catalunya recomendó en 1998 la puesta en marcha de un programa piloto de vacunación universal de los preadolescentes de 12 años en las escuelas, sustituyendo la vacuna simple antihepatitis B por la combinada antihepatitis A+B en el programa de vacunación universal antihepatitis B en las escuelas, iniciado en 199186,87.

También se ha avanzado mucho los últimos años en la investigación de nuevas vacunas de la gripe. Una nueva vacuna inactivada elaborada con un nuevo adyuvante (MF59) ha sido recientemente comercializada en algunos países. Esta vacuna ha demostrado ser más inmunógena y proporciona inmunidad protectora de más duración que las vacunas inactivadas clásicas88,89. En Suiza ha sido desarrollada una nueva vacuna antigripal inactivada trivalente reconstituida con virosomas (liposomas) de administración inhalada por vía intranasal90,91. Los estudios de seguridad e inmunogenicidad de la vacuna así formulada y de la que contiene además la toxina termolábil de E. coli como adyuvante de la immunidad de las mucosas han dado buenos resultados y la vacuna ha sido comercializada en Suiza90,91. También están muy avanzadas las investigaciones para la producción de una vacuna viva atenuada de la gripe administrada por vía intranasal en aerosol89,90. Esta vacuna proporciona buenos niveles de inmunidad local de la mucosa respiratoria y sistémica y ha demostrado ser eficaz en la prevención de la infección gripal en niños (un 93% de eficacia protectora frente a las cepas incluidas en la vacuna)92,93. En la tabla 4 se puede observar que en el primer calendario oficial de vacunaciones sistemáticas establecido en nuestro país –el promovido por el profesor Agustín Pumarola en 1973 desde el Instituto Municipal de Higiene para la ciudad de Barcelona con el apoyo de la Sociedad Catalana de Pediatría– incluía 7 vacunas (difteria, tétanos, tos ferina, polio, sarampión, rubéola y viruela)94,95. El calendario actualmente vigente en Cataluña, establecido por el Departamento de Sanidad y Seguridad Social de la Generalidad de Cataluña, contiene 10 vacunas. Ha desaparecido la vacuna de la viruela (en el año 1979) pero se han incluido 4 vacunas más (parotiditis, hepatitis B, Haemophilus influenzae tipo b conjugada y hepatitis A)96. El calendario vigente en los Estados Unidos97 incluye 11 vacunas. La hepatitis A no se administra de forma sistemática a toda la población infantil como ocurre en Cataluña, donde existe un programa piloto de 5 años de duración, pero en cambio los americanos ya han introducido en su calendario la vacuna de la varicela y la neumocócica conjugada hexavalente, excelentes vacunas que próximamente deberán ser también incorporadas a nuestros calendarios vacunales.

El futuro de las vacunas La mayoría de las vacunas actualmente comercializadas ejercen su acción preventiva a través de los anticuerpos98,99. En cambio, no

TABLA 4 Vacunas incluidas en el calendario de vacunaciones sistemáticas (Barcelona, 1973; Cataluña, 2001; Estados Unidos, 2001)

Instituto Municipal de Higiene de Barcelona (1973)

Difteria Tétanos Tos ferina (células enteras) Polio oral Sarampión Rubéola (niñas) Viruela

CDC: Centers for Disease Control and Prevention; AAP: American Academy of Pediatrics.

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Departamento de Sanidad y Seguridad Social de la Generalitat de Cataluña (2000)

Difteria Tétanos Tos ferina (acelular) Polio oral Sarampión Rubéola Parotiditis Hepatitis B Hepatitis A Haemophilus influenzae tipo b conjugada

CDC y AAP (EE.UU.) (2001)

Difteria Tétanos Tos ferina (acelular) Polio inactivada Sarampión Rubéola Parotiditis Hepatitis B Haemophilus influenzae tipo b conjugada Varicela Neumocócica heptavalente conjugada

L. SALLERAS — PASADO, PRESENTE Y FUTURO DE LAS VACUNAS

TABLA 5 Niveles de prioridad en el desarrollo de vacunas preventivas contra enfermedades infecciosas en función del coste-efectividad (C-E) presumible del programa de vacunación en los Estados Unidos (1999) Prioridad I C-E < 0

Citomegalovirus Virus de la gripe (inhalada) Estreptococo del grupo B

Prioridad II C-E < 10.000 dólares por AVCG

Prioridad III C-E 10.000-100.000 dólares por AVCG

Prioridad IV C-E > 100.000 dólares por AVCG

Clamidias Helicobacter pylori Hepatitis C Virus del herpes simple Papilomavirus humano Mycobacterium tuberculosis Neisseria gonorrhoeae Virus respiratorio sincitial

Virus parainfluenza Estreptococo del grupo A

Escherichia coli enterotoxigénica Virus de Epstein-Barr Meningococo del serogrupo B Shigella

AVCG: años de calidad de vida ganados. De Stratton KR, Dusch JS, Laurence RS. Vaccines for the 21 th Century. A tool for decision making. Committee to Study Priorities for Vaccine development. Institute of Medicine. National Academy Press, 1999.

se han obtenido hasta el momento vacunas eficaces frente a los microorganismos intracelulares en los cuales el papel de la inmunidad celular es fundamental98,99. La BCG, la única vacuna comercializada para la prevención de la tuberculosis sólo es parcialmente eficaz en la prevención de la tuberculosis primaria y en cualquier caso su valor en la lucha antituberculosa es discutido, por lo menos en los países desarrollados100. En la actualidad, se están llevando a cabo ímprobos esfuerzos para conseguir vacunas eficaces frente a la tuberculosis, el sida y la malaria, en las que la respuesta inmunitaria celular es muy importante101. Estas enfermedades constituyen importantes problemas de salud pública a nivel mundial y hasta el momento no ha sido posible obtener vacunas eficaces para prevenirlas con los procedimientos clásicos de producción de vacunas101-104. Es posible que la solución esté en las nuevas tecnologías de producción de vacunas, y de forma especial en las vacunas genéticas (vacunas a base de vectores vivos de genes y vacunas de ADN)101-104. Es indudable que en el campo de las nuevas vacunas, ya sean producidas con tecnologías clásicas o modernas, deben establecerse prioridades en función de la epidemiología de la enfermedad (que marca la necesidad de la nueva vacuna), la factibilidad de obtención de la vacuna y el coste de las investigaciones necesarias para su desarrollo. Como que los recursos necesarios para la puesta a punto y el lanzamiento de una nueva vacuna son considerables, la administración sanitaria responsable de la asignación de estos recursos debe disponer de criterios objetivos a la hora de evaluar los proyectos de investigación presentados para la obtención de fondos públicos para su financiación. Como es lógico, el criterio principal no ha de ser el interés de los investigadores, sino los beneficios potenciales de los posibles resultados futuros del proyecto en términos de salud o económicos. El ejemplo de las investigaciones para la obtención de nuevas vacunas en los Estados Unidos es muy demostrativo. En 1999 un comité para el estudio de las prioridades en el desarrollo de vacunas, nombrado por el Institute of Medicine de Washington DC, acordó excluir de la lista de prioridades las vacunas frente a enfermedades que disponen ya de medidas preventivas o curativas efectivas para prevenir o curar la enfermedad, aquellas para las que la información científica disponible en la actualidad no permite predecir el desarrollo y registro de una nueva vacuna en los próximos 20 años y las que están destinadas a prevenir una enfermedad que no constituya un problema de salud pública en los Estados Unidos105.

En cuanto a los criterios de inclusión, el único recomendado fue que la razón coste-efectividad presumible de la futura vacunación fuera de niveles aceptables (tabla 4). En la tabla 5 se establecen, además, cuatro niveles de prioridad en función de la razón costeefectividad. Se observa que la vacuna antimeningocócica del serogrupo B, de gran prioridad en nuestro país, figura en la prioridad número 4 al ser la razón coste-efectividad estimada en los Estados Unidos muy elevada (> 100.000 dólares por año de vida de calidad ganado), ya que la incidencia de dicha enfermedad es bastante más baja en los Estados Unidos que en España. Con toda seguridad las prioridades de investigación de nuevas vacunas en Europa serían diferentes a las de los Estados Unidos.

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