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Patología de la vitamina D
ACTUALIZACIÓN
Patología de la vitamina D J.A. Riancho Moral y C. Valero Díaz de Lamadrid Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. RETICEF
Fuentes y metabolismo de la vitamina D Hay dos formas de vitamina D: D2 y D3. La vitamina D2 se produce a partir del ergosterol, un esteroide presente en plantas y levaduras, y se emplea en la fortificación de los alimentos en algunos países. La vitamina D3 es la forma natural más abundante. Se encuentra en algunos alimentos, como el pescado azul y la yema de huevo. Pero la mayor parte de la vitamina D de nuestro organismo (en torno al 80%) proviene de la síntesis endógena. En la piel el 7-dehidrocolesterol es convertido en previtamina D3 por acción de las radiaciones ultravioleta tipo B1. Después la previtamina D3 se convierte de manera espontánea en vitamina D3. La vitamina D3 se emplea también para enriquecer algunos alimentos, como la leche. La vitamina D (D2 o D3), proveniente de la dieta o de la síntesis cutánea, se almacena en el tejido adiposo y circula en la sangre unida a una proteína transportadora (vitamin D binding protein). La vitamina D es metabolizada en el hígado en posición 25, para dar lugar a la 25-hidroxivitamina D (25[OH]D) o calcidiol, en una reacción catalizada por la enzima 25-hidroxilasa, cuya actividad no está regulada hormonalmente. Por tanto, la producción de 25(OH)D depende únicamente de la disponibilidad de sustrato (vitamina D) y del parénquima hepático funcionante. De ahí que los niveles de 25(OH)D sean los que mejor reflejan la dotación de vitamina D del individuo. Los niveles séricos de 25(OH)D varían a lo largo del año, en relación con la radiación solar. Al final del verano y comienzos del otoño son 2-3 veces superiores a los encontrados en el invierno. Hay cierta controversia respecto a cuáles son los niveles ideales de 25(OH)D, pero se tiende a pensar que están entre 25 y 60 ng/ml2-4. Entre 10 y 25 ng/ml se consideran como niveles “insuficientes” y los inferiores a 10 ng/ml se consideran como francamente deficientes. La “insuficiencia” de vitamina D es muy frecuente en nuestro medio, sobre todo en ancianos y otras personas con pobre exposición al sol.
PUNTOS CLAVE Metabolismo de la vitamina D. La fuente principal de vitamina D es la síntesis cutánea inducida por las radiaciones ultravioleta • La 1,25(OH)2D es la forma más activa, pero la 25(OH)D es más abundante en el suero y refleja mejor la dotación de vitamina D del individuo. Los niveles normales de 25(OH)D están en torno a 25-60 ng/ml. Raquitismo. Osteomalacia. La deficiencia grave de vitamina D da lugar a raquitismo en los niños y osteomalacia en los adultos, trastornos caracterizados por una inadecuada mineralización del hueso. Las deficiencias menos graves favorecen el desarrollo de osteoporosis • La falta de exposición al sol, los síndromes de malabsorción y el tratamiento con antiepilépticos son las causas más frecuentes de osteomalacia y raquitismo • Hay formas raras de raquitismo hereditario por mutaciones del gen de la 1alfahidroxilasa o del receptor de vitamina D. Exceso de vitamina D. La intoxicación por vitamina D exógena y las enfermedades que cursan con hiperproducción de 1,25(OH)2D (granulomatosis, linfomas) dan lugar a hipercalcemia.
La 25-hidroxivitamina D, producida en el hígado, es posteriormente hidroxilada en el riñón para dar lugar a otros metabolitos, de los cuales el más importante es la 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D] o calcitriol, que se forma tras la adición de un grupo hidroxilo en posición 1alfa (fig. 1). Esta reacción es catalizada por la 25-hidroxivitamina D1alfa-hidroxilasa o CYP27B1. La actividad de esta enzima se ve aumentada por la hormona paratiroidea (PTH), el IGF-I, la hipofosfatemia y la hipocalcemia, mientras que reducen su actividad la hiperfosfatemia y el FGF23. Lógicamente, cuando hay una disminución del parénquima renal funcionante, como ocurre en la insuficiencia renal avanzada, también disminuye la síntesis de 1,25(OH)2D.
Acciones de la vitamina D Mecanismos moleculares Se acepta de manera general que la mayor parte de los efectos biológicos de la vitamina D, si no todos, están mediados Medicine. 2008;10(16):1051-6
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Vitamina D piel
Vitamina D dieta
jación de los heterodímeros 1,25(OH)2D -VDR-RXR a los VDRE provoca, tras la unión de otros factores de transcripción y coactivadores, la transcripción de los genes mediadores de la respuesta a la vitamina D.
Intestino 25OHD
1,25(OH)2D
Células diana
Unión a receptor (VDR)
Complejo 1,25(OH)2D-VDR-RXR
Unión a ADN
Efectos biológicos en hueso, intestino, etc.
Fig. 1. Esquema del metabolismo de la vitamina D.
a través de la actuación de su metabolito más activo, la 1,25(OH)2D. Algunos estudios sugieren que otros metabolitos, como la 25(OH)D o la 24,25-dihidroxivitamina D, también son biológicamente activos, pero ésta es una cuestión debatida. El mecanismo general de actuación de la 1,25(OH)2D implica su fijación al llamado receptor de la vitamina D (VDR) y la interacción posterior del complejo 1,25(OH)2D VDR con elementos del ADN que regulan la expresión de diversos genes. No obstante, algunos datos experimentales sugieren que, si bien éste es el mecanismo más importante, la 1,25(OH)2D tiene también efectos no genómicos, mediados a través de su interacción con elementos de la membrana citoplasmática y que implican cambios en la concentración intracelular de calcio y activación de la proteína-cinasa C. Pero la importancia real de estas acciones no genómicas es aún desconocida. El receptor de la vitamina D se encuentra en el núcleo. La unión de la 1,25(OH)2D a este receptor provoca un cambio conformacional del mismo y conduce a la fosforilación en ciertas serinas. El complejo 1,25(OH)2D -VDR forma entonces heterodímeros con el receptor X de los retinoides (RXR) que se unen a secuencias específicas presentes en las regiones promotoras de la transcripción de los genes regulados por la 1,25(OH)2D. A estas regiones se las conoce como “elementos respondedores a la vitamina D” o VDRE. La fi1052
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Efectos sobre el metabolismo fosfocálcico Intestino La 1,25(OH)2D estimula la absorción intestinal de calcio y fósforo. Ello permite que exista una disponibilidad adecuada de estos elementos para la mineralización del hueso. Los mecanismos implicados incluyen el aumento de la expresión de proteínas relacionadas con el transporte de calcio a través de las células de la mucosa intestinal, como los canales epiteliales de calcio, la calbindina y la calmodulina. Paratiroides El aumento de la absorción de calcio tiende a incrementar sus niveles plasmáticos, lo que secundariamente reduce la secreción de PTH. Además, la secreción de PTH disminuye también por un efecto directo de la 1,25(OH)2D sobre las paratiroides. Hueso La 1,25(OH)2D ejerce efectos directos sobre las células óseas, favoreciendo algunas funciones de los osteoblastos, como la síntesis de fosfatasa alcalina y osteocalcina. También aumenta la expresión de RANKL, lo que favorece la diferenciación de los precursores de los osteoclastos. En consecuencia, el efecto de la 1,25(OH)2D sobre el remodelado óseo es complejo. Por un lado, incrementa la formación de osteoide y su mineralización por mecanismos directos e indirectos. En cuanto a la resorción, tiende a aumentar por un efecto directo y a disminuir por un efecto indirecto (la reducción de la PTH). En vivo, en concentraciones normales, predomina el efecto inhibidor de la resorción, mientras que a concentraciones elevadas puede predominar el efecto estimulador directo.
Otros efectos Muchas células expresan receptores de la vitamina D y responden a la 1,25(OH)2D in vitro. Así, se ha demostrado que este metabolito modula la proliferación linfocitaria, la síntesis de citocinas y prostaglandinas por los macrófagos y la diferenciación de las células de la piel y de diversas líneas tumorales. La relevancia fisiológica real de estas acciones es discutida. No obstante, los análogos de la 1,25(OH)2D se utilizan habitualmente en el tratamiento de enfermedades cutáneas como la psoriasis. Y se ha sugerido que unos niveles bajos de vitamina D pueden facilitar la aparición de algunos tumores (colon, próstata), de ciertas enfermedades de base autoinmune (diabetes, esclerosis múltiple) y de algunos trastornos cardiovasculares. Incluso se ha sugerido que puede haber una relación inversa entre los niveles de vitamina D y la mortalidad global5. Sin embargo, aún no disponemos de estudios definitivos que lo confirmen.
PATOLOGÍA DE LA VITAMINA D TABLA 1
Clasificación de los trastornos de la vitamina D
cia de vitamina D el tratamiento con resinas del tipo de la colestiramina, que fijan la vitamina D en la luz intestinal.
Disminución de la actividad de la vitamina D Deficiencia de vitamina D Carencial Secundaria a fármacos o a otras enfermedades
Hepatopatías graves. En ellas disminuye un tanto la capacidad de síntesis de 25(OH)D y además si existe colestasis se puede producir malabsorción de vitamina D.
Alteraciones de la síntesis o actividad de la 1,25(OH)2D Hereditarias Déficit de 1alfa-hidroxilasa
Manifestaciones clínicas
Alteración de los receptores de la vitamina D o de los mecanismos pos-receptor Adquiridas: insuficiencia renal Aumento de actividad de la vitamina D Exceso de vitamina D Exceso de 1,25(OH)2D
Clasificación de los trastornos de la vitamina D Podemos clasificar los trastornos de la vitamina D en los grupos que exponemos en la tabla 1.
Deficiencia de vitamina D: osteomalacia y raquitismo Etiología Carencial La síntesis cutánea inducida por las radiaciones ultravioleta es la fuente principal de vitamina D. Por tanto, la deficiencia de vitamina D suele aparecer en individuos con pobre exposición solar (a menudo, ancianos o con deficiencia mental)6. Una ingesta alimentaria pobre favorece la aparición del trastorno, al comprometerse también el aporte dietético de vitamina D. En nuestro medio el raquitismo carencial es poco frecuente. Afecta preferentemente a lactantes y niños inmigrantes de raza negra o piel oscura, procedentes del África subsahariana y Marruecos, que son alimentados con lactancia materna exclusiva sin seguir suplementación con vitamina D y además tienen una escasa exposición al sol7,8. Otras situaciones que pueden conducir a la deficiencia de vitamina D Especialmente, si además existe una pobre exposición solar, son las siguientes: Tratamientos con antiepilépticos. Aceleran el catabolismo de la vitamina D al inducir la formación de metabolitos polares inactivos en el hígado; además, pueden disminuir la absorción intestinal de calcio por otros mecanismos9. Síndromes de malabsorción intestinal. En ellos no sólo disminuye la absorción de la vitamina D de la dieta, sino que se altera la circulación entero-hepática de metabolitos de la vitamina D que son normalmente excretados en la bilis y reabsorbidos posteriormente. También puede causar deficien-
Cuando no existe suficiente vitamina D o ésta no se metaboliza adecuadamente no es posible la mineralización normal de la matriz ósea, de manera que se acumula osteoide no mineralizado y los huesos se hacen menos resistentes. Aparece así el trastorno conocido como osteomalacia. Cuando ocurre en la infancia se afectan además las placas de crecimiento, que tampoco se calcifican, lo que da lugar a la aparición de raquitismo. Por tanto, raquitismo y osteomalacia son las consecuencias típicas de la deficiencia grave de vitamina D. Cuando la biodisponibilidad de vitamina D está disminuida, pero en menor grado, la mineralización del osteoide puede ser normal, pero la menor absorción intestinal de calcio hace que aumente la secreción de PTH, lo que eleva la tasa de remodelado óseo, y en particular de la resorción ósea, de manera que se favorece el desarrollo de osteoporosis. La menor resistencia de los huesos de los niños raquíticos hace que aparezcan deformidades como genu varo o valgo. Además las uniones costocondrales se hipertrofian, dando lugar al rosario raquítico. A menudo las costillas no soportan bien las tensiones musculares y se curvan hacia adentro, apareciendo signos como el surco de Harrison, tórax en campana y esternón prominente (pectus carinatun). El reblandecimiento del cráneo se manifiesta por deformidades (craneotabes), suturas amplias y retraso en el cierre de las fontanelas. Además hay retraso del crecimiento estatural y alteraciones dentarias. Cuando la deficiencia de vitamina D se produce en un adulto que ya ha finalizado el crecimiento, las manifestaciones son menos aparentes, pues los huesos no suelen deformarse. No obstante, el hueso osteomalácico tiene menor resistencia y está predispuesto a las fracturas, que a veces pueden ser la primera manifestación de la enfermedad. Además, a menudo estos pacientes presentan dolores óseos, aun sin fracturas evidentes. Los síntomas miopáticos, sobre todo la debilidad muscular proximal, son frecuentes como consecuencia de la hipofosfatemia y quizás de la pérdida del efecto trófico directo de los metabolitos de la vitamina D sobre las células musculares. Las manifestaciones típicas incluyen dificultad para levantarse desde la posición de sentado y marcha anserina. Cuando existe hipocalcemia pueden aparecer manifestaciones tetánicas, incluyendo convulsiones, sobre todo en niños (pero ése no es un hallazgo constante y a menudo la calcemia es normal o sólo ligeramente disminuida). A veces pueden aparecer sinovitis o cuadros similares a la distrofia simpática refleja. La hipofosfatemia puede asociarse también a calcificaciones ligamentosas y sacroileítis, que pueden simular una espondilitis anquilosante. Medicine. 2008;10(16):1051-6
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Los síntomas osteomalácicos, a veces acompañados de adelgazamiento, pueden ser la primera manifestación de un síndrome de malabsorción oculto. Esa combinación de dolores óseos múltiples y pérdida de peso puede llevar a sospechar erróneamente la existencia de un tumor con metástasis óseas.
TABLA 2
Características bioquímicas de los diversos tipos de osteomalacia/raquitismo Calcio
Fósforo
25(OH)D
1,25(OH)2D
PTH
F Alc
↓/N
↓ /N
↓↓
V
↑
↑
Tóxicos (flúor, aluminio)
N
N
N
N/↓
V
V
RVDD-I (déficit de 1-hidroxilasa)
↓
↓
N
↓↓
↑
↑
Deficiencia de vitamina D
RVDD-II (alteración receptor vitamina D)
↓
↓
N
↑↑
↑
↑
Raquitismo hipofosfatémico (hereditario o adquirido)
N
↓↓
N
↓/N
N/↑
↑/N
Osteomalacia oncogénica
N
↓↓
N
↓
↑
↑
Hipofosfatasia
N
N
N
N
N
↓
F Alc: fosfatasa alcalina; N: normal; PTH: hormona paratiroidea; RVDD: raquitismo vitamina D-dependiente; V: variable.
Diagnóstico En la osteomalacia por deficiencia de vitamina D, que es la causa más frecuente, suelen existir: niveles séricos de calcio bajos o normales-bajos, hipocalciuria, hipofosfatemia (consecuencia de la deficiencia vitamínica y de la elevación de la PTH secundaria a la tendencia a hipocalcemia) y aumento de fosfatasa alcalina y de la PTH. Los niveles de 25(OH)D, que son los que mejor reflejan la dotación de vitamina D, están también bajos, pero los de 1,25(OH)2D son variables y carecen de valor diagnóstico en esta situación (en la tabla 2 se exponen las características bioquímicas de los diversos tipos de osteomalacia y raquitismo). La radiología suele mostrar hallazgos inespecíficos, como osteopenia o pérdida de altura de los cuerpos vertebrales. Algunos pacientes presentan signos más característicos de osteomalacia, como las pseudofracturas o líneas de Looser-Milkman, que aparecen como líneas radiolucentes que atraviesan la cortical, sobre todo en las ramas pélvicas y el borde interno del fémur (fig. 2). En los niños raquíticos son típicas las alteraciones de las metáfisis, que están ensanchadas e irregulares. En las gammagrafías aparecen focos hipercaptadores múltiples, que no deben confundirse con las metástasis. El diagnóstico definitivo de osteomalacia requiere la realización de una biopsia ósea, con estudio histomorfométrico, previa administración de tetraciclinas que se fijan en los lugares que están siendo mineralizados. Se observa así un aumento de la superficie osteoides que llega a recubrir la mayor parte de las trabéculas (fig. 3). Además, el grosor del osteoide está también aumentado (más de 4 laminillas o 15 micras). En consecuencia, el volumen total de osteoide está aumentado, siendo superior al 10% del hueso. Las superficies marcadas con tetraciclinas están disminuidas y a menudo con una disposición anormal. El estudio histomorfométrico pone de manifiesto también un retraso de la mineralización (que se hace superior a 100 días). En los casos menos avanzados hay signos de aumento de la actividad osteoclástica, como reflejo del hiperparatiroidismo secundario acompañante. En ausencia de biopsia ósea se puede establecer un diagnóstico de presunción de osteomalacia o raquitismo por deficiencia de vitamina D ante un cuadro clínico compatible acompañado por los siguientes datos: a) hipocalcemia, hipofosfatemia, aumento de fosfatasa alcalina o signos radiológicos (pseudofracturas, alteraciones epifisarias típicas); b) junto a aumento de PTH o disminución de 25(OH)D; c) en ausencia de insuficiencia renal, y d) resolución tras tratamiento con vitamina D. 1054
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Fig. 2. Pseudofracturas en la osteomalacia.
Fig. 3. Aumento de osteoide en la osteomalacia. Biopsia ósea en la que el hueso mineralizado se tiñe en verde y el osteoide no mineralizado en rojo.
Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial debe establecerse con otros procesos causantes de osteomalacia o raquitismo10. Éstos suelen ser: 1. Adquiridos: intoxicación por aluminio, tratamientos prolongados con etidronato, osteomalacia oncogénica (en relación con tumores que producen un factor causante de hi-
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posfatemia) y deficiencia grave de calcio. La intoxicación por flúor produce una alteración compleja del hueso, con aumento de remodelado, mineralización anormal y aumento de la densidad radiológica. 2. Hereditarios: en general se manifiestan como raquitismo, pero a veces se presentan en la edad adulta, como osteomalacia, algunos casos leves de procesos hereditarios que cursan con hipofosfatemia (ver abajo).
Tratamiento Las necesidades diarias de vitamina D están en torno a 800 U/día. En caso de raquitismo u osteomalacia por deficiencia de vitamina D se deben administrar cantidades mucho mayores, equivalentes a unas 5.000-15.000 unidades diarias, durante varios meses. Esta dosis puede administrarse diariamente o a intervalos mayores, especialmente si así se garantiza el cumplimiento (por ejemplo, 50.000-100.000 unidades semanales). En zonas subdesarrolladas puede ser preferible garantizar un aporte suficiente administrando una dosis intramuscular única de 600.000 unidades, que puede repetirse al cabo de 6 meses. Si existe malabsorción es necesario administrar dosis algo mayores, de unas 200.000 unidades semanales. También se pueden utilizar los metabolitos hidroxilados de la vitamina D. Éstos son preferibles a la vitamina D en presencia de malabsorción o colestasis, pues al ser más polares se absorben más fácilmente. El calcidiol [25(OH)D] se utiliza en dosis de 50150 g/día; el calcitriol [1,25(OH)2D], en dosis de 0,5 -1 g/día11. Algunos autores recomiendan asociar 25(OH)D o vitamina D al calcitriol para asegurar la biodisponibilidad de otros metabolitos. Sin embargo, la respuesta individual es difícilmente predecible, por lo que se deben controlar periódicamente los niveles de calcio sérico y urinario, fosfato y fosfatasa alcalina, con el fin de comprobar la mejoría progresiva de las alteraciones previas y evitar la aparición de hipercalcemia o hipercalciuria. Es necesario asegurar además un aporte suficiente de calcio que haga posible la mineralización del hueso, especialmente en las fases iniciales. Para ello se pueden administrar suplementos de 500-1.000 mg/día (en niños, 50 mg/kg/día). Una vez corregido el trastorno, que suele necesitar de un periodo de tiempo promedio de unos 6 meses, se mantiene la administración de vitamina D a dosis fisiológicas, en torno a 800 U/día en caso de hipovitaminosis de tipo carencial. Pero si persiste un síndrome de malabsorción o tratamiento antiepiléptico las dosis deben ser mayores a las habituales (equivalentes a unas 2.000 U/día).
vación de la PTH, va a producir una serie de alteraciones en la homeostasis mineral y en el esqueleto que constituyen la llamada “osteodistrofia renal” propia de los pacientes con insuficiencia renal crónica grave. Existen también alteraciones congénitas de la síntesis y la actividad de la 1,25(OH)2D. Se trata de cuadros hereditarios que se manifiestan generalmente como raquitismo, pero ocasionalmente hay casos leves que pueden llegar a la edad adulta sin diagnóstico y presentarse entonces como osteomalacia. Son poco frecuentes. Los raquitismos hereditarios se suelen clasificar en dos grupos: 1. “Raquitismos dependientes de la vitamina D”. Se deben a alteraciones en el metabolismo de la vitamina D o sus receptores. 2. “Raquitismos resistentes a la vitamina D”. La denominación es un tanto confusa, pues no se deben a una alteración primaria del metabolismo de la vitamina D, sino a pérdidas renales de fosfato que producen hipofosfatemia (ver la Actualización Trastornos del fosfato).
Raquitismo dependiente de la vitamina D tipo I (RVDD-I) Se debe a una ausencia de 1-alfa-hidroxilasa renal, enzima que convierte la 25(OH)D en 1,25(OH)2D por la mutación del gen que la codifica. Se transmite con herencia autosómica recesiva. Suele manifestarse en los dos primeros años de vida. Se corrige con la administración de dosis fisiológicas de 1,25(OH)2D12.
Raquitismo dependiente de la vitamina D tipo II (RVDD-II) Es una alteración genética del receptor de la vitamina D, necesario para la acción de la 1,25(OH)2D o calcitriol. Por tanto, también se conoce con el término de “raquitismo hereditario resistente al calcitriol”. Se transmite en forma autosómica recesiva. Las manifestaciones suelen aparecer en los dos primeros años de vida, aunque se han descrito casos esporádicos leves de aparición más tardía. Además de las manifestaciones típicas del raquitismo, dos tercios de los pacientes presentan alopecia. El tratamiento requiere dosis muy elevadas de calcio y calcitriol13.
Exceso de vitamina D Etiología
Alteraciones de la síntesis o la actividad de la 1,25(OH)2D La insuficiencia renal avanzada disminuye el parénquima renal funcionante y en consecuencia la síntesis de 1,25(OH)2D. Ello, junto a otros factores, como la hiperfosfatemia y la ele-
La intoxicación por vitamina D es rara en nuestro medio. Siempre es de causa yatrógena, por ingerir suplementos en exceso. Es de destacar que un exceso de exposición al sol nunca llega a producir niveles tóxicos de vitamina D, puesto que las propias radiaciones inactivan el exceso de vitamina D formado en la piel. Medicine. 2008;10(16):1051-6
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Manifestaciones La mayor actividad de vitamina D incrementa la resorción ósea, con lo que se libera calcio del hueso a la sangre. Además aumenta la absorción intestinal de calcio. Ambos mecanismos conducen a la aparición de hipercalcemia. Sus manifestaciones clínicas incluyen: anorexia, estreñimiento, náuseas, vómitos y alteración del estado mental. A veces pueden aparecer dolores inespecíficos y calcificaciones vasculares y renales (que se pueden manifestar por hipertensión, insuficiencia renal, etc.). En la analítica aparecen hipercalcemia y niveles elevados de 25(OH)D en general por encima de 150 ng/ml, pero los de 1,25(OH)2D suelen mantenerse dentro del intervalo normal o sólo ligeramente elevados. Es de señalar que en realidad los niveles de 1,25(OH)2D libre se encuentran claramente elevados (pues el exceso de 25[OH] desplaza a la 1,2[OH]2D de sus lugares de unión a la DBP), pero en la práctica habitual no suelen medirse. La concentración de PTH está disminuida, pues la hipercalcemia inhibe su secreción. El tratamiento se basa en la administración de líquidos abundantes, glucocorticoides y bisfosfonatos por vía oral (por ejemplo, alendronato) o intravenosa (pamidronato, zoledronato)14. La vitamina D se almacena en el tejido adiposo, por lo que una vez suspendido el aporte exógeno pueden pasar de dos a tres meses hasta que se normalizan los niveles.
Exceso de 1,25(OH)2D Etiología Puede tener origen exógeno o endógeno. En el primer caso suele ser de causa yatrógena, por administración de dosis excesivas de 1,25(OH)2D. Ésta se emplea en el tratamiento de pacientes con osteoporosis, insuficiencia renal terminal o hipocalcemia. Como se ha dicho, los niveles de 1,25(OH)2D libre pueden aumentar en la intoxicación por vitamina D. En ocasiones el exceso de 1,25(OH)2D es de origen endógeno, en relación con una producción excesiva, no regulada, en tejidos ajenos al parénquima renal. Ocurre así en algunos linfomas y en enfermedades granulomatosas, como la sarcoidosis. Se supone que los macrófagos son las células responsables de la síntesis de la 1,25(OH)2D en esas situaciones, pues expresan 1alfa-hidroxilasa, pero sin regulación por la PTH.
calciuria. Puede aparecer nefrocalcinosis, insuficiencia renal, nefrolitiasis y calcificaciones en otros tejidos extraesqueléticos.
Tratamiento El calcitriol tiene una vida media corta, por lo que la hipercalcemia suele mejorar en unos pocos días tras cesar el aporte excesivo. El tratamiento de elección de los casos debidos a linfomas o granulomatosis son los glucocorticoides (40-60 mg/día de prednisona), que reducen la hipercalcemia en 27 días. En casos especialmente graves o que no responden a los corticoides pueden usarse también los bisfosfonatos, que disminuyen la resorción ósea y en consecuencia la hipercalcemia. Como alternativa, en las enfermedades granulomatosas pueden usarse también los antipalúdicos (cloroquina, hidroxicloroquina), cuyo efecto antiinflamatorio disminuye la síntesis extrarrenal de calcitriol, y ketoconozol.
Bibliografía
• Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. Favus MJ. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mine✔ ral metabolism. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2006.
2. • Dawson-Hughes B, Heaney RP, Holick MF, Lips P, Meunier PJ, ✔ Vieth R. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int. 2005;16(7):713-6.
3. Docio S, Riancho JA, Pérez A, Olmos JM, Amado JA, González-Macías ✔ J. Seasonal deficiency of vitamin D in children: a potential target for osteoporosis-preventing strategies? J Bone Miner Res. 1998;13:544-8.
4. Del Campo MT, Aguado P. Vitamina D: en busca de su umbral óptimo. ✔ Med Clin (Barc). 2006;127:651-2. 5. Autier P, Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a ✔ meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2007; 167(16):1730-7.
6. Riancho JA, Napal J, Olmos JM, Amado JA, González Macías J. Osteo✔ patía de la hipovitaminosis D avanzada: espectro clínico y bioquímico. Rev Esp Enf Metabol Oseas. 2000;9:104-8.
7. Yeste D, Carrascosa A. Raquitismo carencial en la infancia; análisis de 62 ✔ casos. Med Clin (Barc). 2003;121:23-7. 8. • Wharton B, Bishop N. Rickets. Lancet. 2003;362:1389-400. ✔ 9. Petty SJ, O’Brien TJ, Wark JD. Anti-epileptic medication and bone he✔ alth. Osteoporos Int. 2007;18:129-42. 10. Riancho JA, González-Macías J. Manual práctico de osteoporosis y en✔ fermedades del metabolismo mineral. Madrid: Jarpyo; 2004. 11. Riancho JA. Osteomalacia. En: Ramos MA, editor. Enfermedades autoin✔ munes, sistémicas y reumatológicas. Barcelona: Masson; 2005. p. 505-11. 12. Wang JT, Lin CJ, Burridge SM, Fu GK, Labuda M, Portale AA, et al. ✔ Genetics of vitamin D1alpha-hydroxylase deficiency in 17 families. Am J Human Genet. 1998;63:1694-702.
Manifestaciones El exceso de 1,25(OH)2D aumenta la absorción intestinal de calcio y la resorción ósea. Ambos mecanismos conducen a la aparición de hipercalcemia. Las manifestaciones son las propias de la hipercalcemia. Los niveles de 1,25(OH)2D están, lógicamente, elevados y los de 25(OH)D son normales. La hipercalcemia suprime la secreción de PTH, y en consecuencia sus niveles séricos son bajos. A menudo existe hiper1056
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13. • Malloy PJ, Pike JW, Feldman D. The vitamin D receptor and the ✔ syndrome of hereditary 1,25-dihydroxyvitamin D-resistant rickets. Endocr Rev. 1999;20:156-88.
14. Barrueto F Jr, Wang-Flores HH, Howland MA, Hoffman RS, Nelson LS. ✔ Acute vitamin D intoxication in a child. Pediatrics. 2005;116:e453-e6.
Páginas web departamentos.unican.es/med&psiq/MI/Indice.html www.endotext.org/parathyroid/parathyroid3/parathyroidframe3.htm www.endotext.org/parathyroid/parathyroid8/parathyroidframe8.htm. www.emedicine.com/radio/TOPIC610.HTM. www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/encyclopedia.html.
Patología de la vitamina D J.A. Riancho Moral y C. Valero Díaz de Lamadrid Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. RETICEF
Fuentes y metabolismo de la vitamina D Hay dos formas de vitamina D: D2 y D3. La vitamina D2 se produce a partir del ergosterol, un esteroide presente en plantas y levaduras, y se emplea en la fortificación de los alimentos en algunos países. La vitamina D3 es la forma natural más abundante. Se encuentra en algunos alimentos, como el pescado azul y la yema de huevo. Pero la mayor parte de la vitamina D de nuestro organismo (en torno al 80%) proviene de la síntesis endógena. En la piel el 7-dehidrocolesterol es convertido en previtamina D3 por acción de las radiaciones ultravioleta tipo B1. Después la previtamina D3 se convierte de manera espontánea en vitamina D3. La vitamina D3 se emplea también para enriquecer algunos alimentos, como la leche. La vitamina D (D2 o D3), proveniente de la dieta o de la síntesis cutánea, se almacena en el tejido adiposo y circula en la sangre unida a una proteína transportadora (vitamin D binding protein). La vitamina D es metabolizada en el hígado en posición 25, para dar lugar a la 25-hidroxivitamina D (25[OH]D) o calcidiol, en una reacción catalizada por la enzima 25-hidroxilasa, cuya actividad no está regulada hormonalmente. Por tanto, la producción de 25(OH)D depende únicamente de la disponibilidad de sustrato (vitamina D) y del parénquima hepático funcionante. De ahí que los niveles de 25(OH)D sean los que mejor reflejan la dotación de vitamina D del individuo. Los niveles séricos de 25(OH)D varían a lo largo del año, en relación con la radiación solar. Al final del verano y comienzos del otoño son 2-3 veces superiores a los encontrados en el invierno. Hay cierta controversia respecto a cuáles son los niveles ideales de 25(OH)D, pero se tiende a pensar que están entre 25 y 60 ng/ml2-4. Entre 10 y 25 ng/ml se consideran como niveles “insuficientes” y los inferiores a 10 ng/ml se consideran como francamente deficientes. La “insuficiencia” de vitamina D es muy frecuente en nuestro medio, sobre todo en ancianos y otras personas con pobre exposición al sol.
PUNTOS CLAVE Metabolismo de la vitamina D. La fuente principal de vitamina D es la síntesis cutánea inducida por las radiaciones ultravioleta • La 1,25(OH)2D es la forma más activa, pero la 25(OH)D es más abundante en el suero y refleja mejor la dotación de vitamina D del individuo. Los niveles normales de 25(OH)D están en torno a 25-60 ng/ml. Raquitismo. Osteomalacia. La deficiencia grave de vitamina D da lugar a raquitismo en los niños y osteomalacia en los adultos, trastornos caracterizados por una inadecuada mineralización del hueso. Las deficiencias menos graves favorecen el desarrollo de osteoporosis • La falta de exposición al sol, los síndromes de malabsorción y el tratamiento con antiepilépticos son las causas más frecuentes de osteomalacia y raquitismo • Hay formas raras de raquitismo hereditario por mutaciones del gen de la 1alfahidroxilasa o del receptor de vitamina D. Exceso de vitamina D. La intoxicación por vitamina D exógena y las enfermedades que cursan con hiperproducción de 1,25(OH)2D (granulomatosis, linfomas) dan lugar a hipercalcemia.
La 25-hidroxivitamina D, producida en el hígado, es posteriormente hidroxilada en el riñón para dar lugar a otros metabolitos, de los cuales el más importante es la 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D] o calcitriol, que se forma tras la adición de un grupo hidroxilo en posición 1alfa (fig. 1). Esta reacción es catalizada por la 25-hidroxivitamina D1alfa-hidroxilasa o CYP27B1. La actividad de esta enzima se ve aumentada por la hormona paratiroidea (PTH), el IGF-I, la hipofosfatemia y la hipocalcemia, mientras que reducen su actividad la hiperfosfatemia y el FGF23. Lógicamente, cuando hay una disminución del parénquima renal funcionante, como ocurre en la insuficiencia renal avanzada, también disminuye la síntesis de 1,25(OH)2D.
Acciones de la vitamina D Mecanismos moleculares Se acepta de manera general que la mayor parte de los efectos biológicos de la vitamina D, si no todos, están mediados Medicine. 2008;10(16):1051-6
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Vitamina D piel
Vitamina D dieta
jación de los heterodímeros 1,25(OH)2D -VDR-RXR a los VDRE provoca, tras la unión de otros factores de transcripción y coactivadores, la transcripción de los genes mediadores de la respuesta a la vitamina D.
Intestino 25OHD
1,25(OH)2D
Células diana
Unión a receptor (VDR)
Complejo 1,25(OH)2D-VDR-RXR
Unión a ADN
Efectos biológicos en hueso, intestino, etc.
Fig. 1. Esquema del metabolismo de la vitamina D.
a través de la actuación de su metabolito más activo, la 1,25(OH)2D. Algunos estudios sugieren que otros metabolitos, como la 25(OH)D o la 24,25-dihidroxivitamina D, también son biológicamente activos, pero ésta es una cuestión debatida. El mecanismo general de actuación de la 1,25(OH)2D implica su fijación al llamado receptor de la vitamina D (VDR) y la interacción posterior del complejo 1,25(OH)2D VDR con elementos del ADN que regulan la expresión de diversos genes. No obstante, algunos datos experimentales sugieren que, si bien éste es el mecanismo más importante, la 1,25(OH)2D tiene también efectos no genómicos, mediados a través de su interacción con elementos de la membrana citoplasmática y que implican cambios en la concentración intracelular de calcio y activación de la proteína-cinasa C. Pero la importancia real de estas acciones no genómicas es aún desconocida. El receptor de la vitamina D se encuentra en el núcleo. La unión de la 1,25(OH)2D a este receptor provoca un cambio conformacional del mismo y conduce a la fosforilación en ciertas serinas. El complejo 1,25(OH)2D -VDR forma entonces heterodímeros con el receptor X de los retinoides (RXR) que se unen a secuencias específicas presentes en las regiones promotoras de la transcripción de los genes regulados por la 1,25(OH)2D. A estas regiones se las conoce como “elementos respondedores a la vitamina D” o VDRE. La fi1052
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Efectos sobre el metabolismo fosfocálcico Intestino La 1,25(OH)2D estimula la absorción intestinal de calcio y fósforo. Ello permite que exista una disponibilidad adecuada de estos elementos para la mineralización del hueso. Los mecanismos implicados incluyen el aumento de la expresión de proteínas relacionadas con el transporte de calcio a través de las células de la mucosa intestinal, como los canales epiteliales de calcio, la calbindina y la calmodulina. Paratiroides El aumento de la absorción de calcio tiende a incrementar sus niveles plasmáticos, lo que secundariamente reduce la secreción de PTH. Además, la secreción de PTH disminuye también por un efecto directo de la 1,25(OH)2D sobre las paratiroides. Hueso La 1,25(OH)2D ejerce efectos directos sobre las células óseas, favoreciendo algunas funciones de los osteoblastos, como la síntesis de fosfatasa alcalina y osteocalcina. También aumenta la expresión de RANKL, lo que favorece la diferenciación de los precursores de los osteoclastos. En consecuencia, el efecto de la 1,25(OH)2D sobre el remodelado óseo es complejo. Por un lado, incrementa la formación de osteoide y su mineralización por mecanismos directos e indirectos. En cuanto a la resorción, tiende a aumentar por un efecto directo y a disminuir por un efecto indirecto (la reducción de la PTH). En vivo, en concentraciones normales, predomina el efecto inhibidor de la resorción, mientras que a concentraciones elevadas puede predominar el efecto estimulador directo.
Otros efectos Muchas células expresan receptores de la vitamina D y responden a la 1,25(OH)2D in vitro. Así, se ha demostrado que este metabolito modula la proliferación linfocitaria, la síntesis de citocinas y prostaglandinas por los macrófagos y la diferenciación de las células de la piel y de diversas líneas tumorales. La relevancia fisiológica real de estas acciones es discutida. No obstante, los análogos de la 1,25(OH)2D se utilizan habitualmente en el tratamiento de enfermedades cutáneas como la psoriasis. Y se ha sugerido que unos niveles bajos de vitamina D pueden facilitar la aparición de algunos tumores (colon, próstata), de ciertas enfermedades de base autoinmune (diabetes, esclerosis múltiple) y de algunos trastornos cardiovasculares. Incluso se ha sugerido que puede haber una relación inversa entre los niveles de vitamina D y la mortalidad global5. Sin embargo, aún no disponemos de estudios definitivos que lo confirmen.
PATOLOGÍA DE LA VITAMINA D TABLA 1
Clasificación de los trastornos de la vitamina D
cia de vitamina D el tratamiento con resinas del tipo de la colestiramina, que fijan la vitamina D en la luz intestinal.
Disminución de la actividad de la vitamina D Deficiencia de vitamina D Carencial Secundaria a fármacos o a otras enfermedades
Hepatopatías graves. En ellas disminuye un tanto la capacidad de síntesis de 25(OH)D y además si existe colestasis se puede producir malabsorción de vitamina D.
Alteraciones de la síntesis o actividad de la 1,25(OH)2D Hereditarias Déficit de 1alfa-hidroxilasa
Manifestaciones clínicas
Alteración de los receptores de la vitamina D o de los mecanismos pos-receptor Adquiridas: insuficiencia renal Aumento de actividad de la vitamina D Exceso de vitamina D Exceso de 1,25(OH)2D
Clasificación de los trastornos de la vitamina D Podemos clasificar los trastornos de la vitamina D en los grupos que exponemos en la tabla 1.
Deficiencia de vitamina D: osteomalacia y raquitismo Etiología Carencial La síntesis cutánea inducida por las radiaciones ultravioleta es la fuente principal de vitamina D. Por tanto, la deficiencia de vitamina D suele aparecer en individuos con pobre exposición solar (a menudo, ancianos o con deficiencia mental)6. Una ingesta alimentaria pobre favorece la aparición del trastorno, al comprometerse también el aporte dietético de vitamina D. En nuestro medio el raquitismo carencial es poco frecuente. Afecta preferentemente a lactantes y niños inmigrantes de raza negra o piel oscura, procedentes del África subsahariana y Marruecos, que son alimentados con lactancia materna exclusiva sin seguir suplementación con vitamina D y además tienen una escasa exposición al sol7,8. Otras situaciones que pueden conducir a la deficiencia de vitamina D Especialmente, si además existe una pobre exposición solar, son las siguientes: Tratamientos con antiepilépticos. Aceleran el catabolismo de la vitamina D al inducir la formación de metabolitos polares inactivos en el hígado; además, pueden disminuir la absorción intestinal de calcio por otros mecanismos9. Síndromes de malabsorción intestinal. En ellos no sólo disminuye la absorción de la vitamina D de la dieta, sino que se altera la circulación entero-hepática de metabolitos de la vitamina D que son normalmente excretados en la bilis y reabsorbidos posteriormente. También puede causar deficien-
Cuando no existe suficiente vitamina D o ésta no se metaboliza adecuadamente no es posible la mineralización normal de la matriz ósea, de manera que se acumula osteoide no mineralizado y los huesos se hacen menos resistentes. Aparece así el trastorno conocido como osteomalacia. Cuando ocurre en la infancia se afectan además las placas de crecimiento, que tampoco se calcifican, lo que da lugar a la aparición de raquitismo. Por tanto, raquitismo y osteomalacia son las consecuencias típicas de la deficiencia grave de vitamina D. Cuando la biodisponibilidad de vitamina D está disminuida, pero en menor grado, la mineralización del osteoide puede ser normal, pero la menor absorción intestinal de calcio hace que aumente la secreción de PTH, lo que eleva la tasa de remodelado óseo, y en particular de la resorción ósea, de manera que se favorece el desarrollo de osteoporosis. La menor resistencia de los huesos de los niños raquíticos hace que aparezcan deformidades como genu varo o valgo. Además las uniones costocondrales se hipertrofian, dando lugar al rosario raquítico. A menudo las costillas no soportan bien las tensiones musculares y se curvan hacia adentro, apareciendo signos como el surco de Harrison, tórax en campana y esternón prominente (pectus carinatun). El reblandecimiento del cráneo se manifiesta por deformidades (craneotabes), suturas amplias y retraso en el cierre de las fontanelas. Además hay retraso del crecimiento estatural y alteraciones dentarias. Cuando la deficiencia de vitamina D se produce en un adulto que ya ha finalizado el crecimiento, las manifestaciones son menos aparentes, pues los huesos no suelen deformarse. No obstante, el hueso osteomalácico tiene menor resistencia y está predispuesto a las fracturas, que a veces pueden ser la primera manifestación de la enfermedad. Además, a menudo estos pacientes presentan dolores óseos, aun sin fracturas evidentes. Los síntomas miopáticos, sobre todo la debilidad muscular proximal, son frecuentes como consecuencia de la hipofosfatemia y quizás de la pérdida del efecto trófico directo de los metabolitos de la vitamina D sobre las células musculares. Las manifestaciones típicas incluyen dificultad para levantarse desde la posición de sentado y marcha anserina. Cuando existe hipocalcemia pueden aparecer manifestaciones tetánicas, incluyendo convulsiones, sobre todo en niños (pero ése no es un hallazgo constante y a menudo la calcemia es normal o sólo ligeramente disminuida). A veces pueden aparecer sinovitis o cuadros similares a la distrofia simpática refleja. La hipofosfatemia puede asociarse también a calcificaciones ligamentosas y sacroileítis, que pueden simular una espondilitis anquilosante. Medicine. 2008;10(16):1051-6
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Los síntomas osteomalácicos, a veces acompañados de adelgazamiento, pueden ser la primera manifestación de un síndrome de malabsorción oculto. Esa combinación de dolores óseos múltiples y pérdida de peso puede llevar a sospechar erróneamente la existencia de un tumor con metástasis óseas.
TABLA 2
Características bioquímicas de los diversos tipos de osteomalacia/raquitismo Calcio
Fósforo
25(OH)D
1,25(OH)2D
PTH
F Alc
↓/N
↓ /N
↓↓
V
↑
↑
Tóxicos (flúor, aluminio)
N
N
N
N/↓
V
V
RVDD-I (déficit de 1-hidroxilasa)
↓
↓
N
↓↓
↑
↑
Deficiencia de vitamina D
RVDD-II (alteración receptor vitamina D)
↓
↓
N
↑↑
↑
↑
Raquitismo hipofosfatémico (hereditario o adquirido)
N
↓↓
N
↓/N
N/↑
↑/N
Osteomalacia oncogénica
N
↓↓
N
↓
↑
↑
Hipofosfatasia
N
N
N
N
N
↓
F Alc: fosfatasa alcalina; N: normal; PTH: hormona paratiroidea; RVDD: raquitismo vitamina D-dependiente; V: variable.
Diagnóstico En la osteomalacia por deficiencia de vitamina D, que es la causa más frecuente, suelen existir: niveles séricos de calcio bajos o normales-bajos, hipocalciuria, hipofosfatemia (consecuencia de la deficiencia vitamínica y de la elevación de la PTH secundaria a la tendencia a hipocalcemia) y aumento de fosfatasa alcalina y de la PTH. Los niveles de 25(OH)D, que son los que mejor reflejan la dotación de vitamina D, están también bajos, pero los de 1,25(OH)2D son variables y carecen de valor diagnóstico en esta situación (en la tabla 2 se exponen las características bioquímicas de los diversos tipos de osteomalacia y raquitismo). La radiología suele mostrar hallazgos inespecíficos, como osteopenia o pérdida de altura de los cuerpos vertebrales. Algunos pacientes presentan signos más característicos de osteomalacia, como las pseudofracturas o líneas de Looser-Milkman, que aparecen como líneas radiolucentes que atraviesan la cortical, sobre todo en las ramas pélvicas y el borde interno del fémur (fig. 2). En los niños raquíticos son típicas las alteraciones de las metáfisis, que están ensanchadas e irregulares. En las gammagrafías aparecen focos hipercaptadores múltiples, que no deben confundirse con las metástasis. El diagnóstico definitivo de osteomalacia requiere la realización de una biopsia ósea, con estudio histomorfométrico, previa administración de tetraciclinas que se fijan en los lugares que están siendo mineralizados. Se observa así un aumento de la superficie osteoides que llega a recubrir la mayor parte de las trabéculas (fig. 3). Además, el grosor del osteoide está también aumentado (más de 4 laminillas o 15 micras). En consecuencia, el volumen total de osteoide está aumentado, siendo superior al 10% del hueso. Las superficies marcadas con tetraciclinas están disminuidas y a menudo con una disposición anormal. El estudio histomorfométrico pone de manifiesto también un retraso de la mineralización (que se hace superior a 100 días). En los casos menos avanzados hay signos de aumento de la actividad osteoclástica, como reflejo del hiperparatiroidismo secundario acompañante. En ausencia de biopsia ósea se puede establecer un diagnóstico de presunción de osteomalacia o raquitismo por deficiencia de vitamina D ante un cuadro clínico compatible acompañado por los siguientes datos: a) hipocalcemia, hipofosfatemia, aumento de fosfatasa alcalina o signos radiológicos (pseudofracturas, alteraciones epifisarias típicas); b) junto a aumento de PTH o disminución de 25(OH)D; c) en ausencia de insuficiencia renal, y d) resolución tras tratamiento con vitamina D. 1054
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Fig. 2. Pseudofracturas en la osteomalacia.
Fig. 3. Aumento de osteoide en la osteomalacia. Biopsia ósea en la que el hueso mineralizado se tiñe en verde y el osteoide no mineralizado en rojo.
Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial debe establecerse con otros procesos causantes de osteomalacia o raquitismo10. Éstos suelen ser: 1. Adquiridos: intoxicación por aluminio, tratamientos prolongados con etidronato, osteomalacia oncogénica (en relación con tumores que producen un factor causante de hi-
PATOLOGÍA DE LA VITAMINA D
posfatemia) y deficiencia grave de calcio. La intoxicación por flúor produce una alteración compleja del hueso, con aumento de remodelado, mineralización anormal y aumento de la densidad radiológica. 2. Hereditarios: en general se manifiestan como raquitismo, pero a veces se presentan en la edad adulta, como osteomalacia, algunos casos leves de procesos hereditarios que cursan con hipofosfatemia (ver abajo).
Tratamiento Las necesidades diarias de vitamina D están en torno a 800 U/día. En caso de raquitismo u osteomalacia por deficiencia de vitamina D se deben administrar cantidades mucho mayores, equivalentes a unas 5.000-15.000 unidades diarias, durante varios meses. Esta dosis puede administrarse diariamente o a intervalos mayores, especialmente si así se garantiza el cumplimiento (por ejemplo, 50.000-100.000 unidades semanales). En zonas subdesarrolladas puede ser preferible garantizar un aporte suficiente administrando una dosis intramuscular única de 600.000 unidades, que puede repetirse al cabo de 6 meses. Si existe malabsorción es necesario administrar dosis algo mayores, de unas 200.000 unidades semanales. También se pueden utilizar los metabolitos hidroxilados de la vitamina D. Éstos son preferibles a la vitamina D en presencia de malabsorción o colestasis, pues al ser más polares se absorben más fácilmente. El calcidiol [25(OH)D] se utiliza en dosis de 50150 g/día; el calcitriol [1,25(OH)2D], en dosis de 0,5 -1 g/día11. Algunos autores recomiendan asociar 25(OH)D o vitamina D al calcitriol para asegurar la biodisponibilidad de otros metabolitos. Sin embargo, la respuesta individual es difícilmente predecible, por lo que se deben controlar periódicamente los niveles de calcio sérico y urinario, fosfato y fosfatasa alcalina, con el fin de comprobar la mejoría progresiva de las alteraciones previas y evitar la aparición de hipercalcemia o hipercalciuria. Es necesario asegurar además un aporte suficiente de calcio que haga posible la mineralización del hueso, especialmente en las fases iniciales. Para ello se pueden administrar suplementos de 500-1.000 mg/día (en niños, 50 mg/kg/día). Una vez corregido el trastorno, que suele necesitar de un periodo de tiempo promedio de unos 6 meses, se mantiene la administración de vitamina D a dosis fisiológicas, en torno a 800 U/día en caso de hipovitaminosis de tipo carencial. Pero si persiste un síndrome de malabsorción o tratamiento antiepiléptico las dosis deben ser mayores a las habituales (equivalentes a unas 2.000 U/día).
vación de la PTH, va a producir una serie de alteraciones en la homeostasis mineral y en el esqueleto que constituyen la llamada “osteodistrofia renal” propia de los pacientes con insuficiencia renal crónica grave. Existen también alteraciones congénitas de la síntesis y la actividad de la 1,25(OH)2D. Se trata de cuadros hereditarios que se manifiestan generalmente como raquitismo, pero ocasionalmente hay casos leves que pueden llegar a la edad adulta sin diagnóstico y presentarse entonces como osteomalacia. Son poco frecuentes. Los raquitismos hereditarios se suelen clasificar en dos grupos: 1. “Raquitismos dependientes de la vitamina D”. Se deben a alteraciones en el metabolismo de la vitamina D o sus receptores. 2. “Raquitismos resistentes a la vitamina D”. La denominación es un tanto confusa, pues no se deben a una alteración primaria del metabolismo de la vitamina D, sino a pérdidas renales de fosfato que producen hipofosfatemia (ver la Actualización Trastornos del fosfato).
Raquitismo dependiente de la vitamina D tipo I (RVDD-I) Se debe a una ausencia de 1-alfa-hidroxilasa renal, enzima que convierte la 25(OH)D en 1,25(OH)2D por la mutación del gen que la codifica. Se transmite con herencia autosómica recesiva. Suele manifestarse en los dos primeros años de vida. Se corrige con la administración de dosis fisiológicas de 1,25(OH)2D12.
Raquitismo dependiente de la vitamina D tipo II (RVDD-II) Es una alteración genética del receptor de la vitamina D, necesario para la acción de la 1,25(OH)2D o calcitriol. Por tanto, también se conoce con el término de “raquitismo hereditario resistente al calcitriol”. Se transmite en forma autosómica recesiva. Las manifestaciones suelen aparecer en los dos primeros años de vida, aunque se han descrito casos esporádicos leves de aparición más tardía. Además de las manifestaciones típicas del raquitismo, dos tercios de los pacientes presentan alopecia. El tratamiento requiere dosis muy elevadas de calcio y calcitriol13.
Exceso de vitamina D Etiología
Alteraciones de la síntesis o la actividad de la 1,25(OH)2D La insuficiencia renal avanzada disminuye el parénquima renal funcionante y en consecuencia la síntesis de 1,25(OH)2D. Ello, junto a otros factores, como la hiperfosfatemia y la ele-
La intoxicación por vitamina D es rara en nuestro medio. Siempre es de causa yatrógena, por ingerir suplementos en exceso. Es de destacar que un exceso de exposición al sol nunca llega a producir niveles tóxicos de vitamina D, puesto que las propias radiaciones inactivan el exceso de vitamina D formado en la piel. Medicine. 2008;10(16):1051-6
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Manifestaciones La mayor actividad de vitamina D incrementa la resorción ósea, con lo que se libera calcio del hueso a la sangre. Además aumenta la absorción intestinal de calcio. Ambos mecanismos conducen a la aparición de hipercalcemia. Sus manifestaciones clínicas incluyen: anorexia, estreñimiento, náuseas, vómitos y alteración del estado mental. A veces pueden aparecer dolores inespecíficos y calcificaciones vasculares y renales (que se pueden manifestar por hipertensión, insuficiencia renal, etc.). En la analítica aparecen hipercalcemia y niveles elevados de 25(OH)D en general por encima de 150 ng/ml, pero los de 1,25(OH)2D suelen mantenerse dentro del intervalo normal o sólo ligeramente elevados. Es de señalar que en realidad los niveles de 1,25(OH)2D libre se encuentran claramente elevados (pues el exceso de 25[OH] desplaza a la 1,2[OH]2D de sus lugares de unión a la DBP), pero en la práctica habitual no suelen medirse. La concentración de PTH está disminuida, pues la hipercalcemia inhibe su secreción. El tratamiento se basa en la administración de líquidos abundantes, glucocorticoides y bisfosfonatos por vía oral (por ejemplo, alendronato) o intravenosa (pamidronato, zoledronato)14. La vitamina D se almacena en el tejido adiposo, por lo que una vez suspendido el aporte exógeno pueden pasar de dos a tres meses hasta que se normalizan los niveles.
Exceso de 1,25(OH)2D Etiología Puede tener origen exógeno o endógeno. En el primer caso suele ser de causa yatrógena, por administración de dosis excesivas de 1,25(OH)2D. Ésta se emplea en el tratamiento de pacientes con osteoporosis, insuficiencia renal terminal o hipocalcemia. Como se ha dicho, los niveles de 1,25(OH)2D libre pueden aumentar en la intoxicación por vitamina D. En ocasiones el exceso de 1,25(OH)2D es de origen endógeno, en relación con una producción excesiva, no regulada, en tejidos ajenos al parénquima renal. Ocurre así en algunos linfomas y en enfermedades granulomatosas, como la sarcoidosis. Se supone que los macrófagos son las células responsables de la síntesis de la 1,25(OH)2D en esas situaciones, pues expresan 1alfa-hidroxilasa, pero sin regulación por la PTH.
calciuria. Puede aparecer nefrocalcinosis, insuficiencia renal, nefrolitiasis y calcificaciones en otros tejidos extraesqueléticos.
Tratamiento El calcitriol tiene una vida media corta, por lo que la hipercalcemia suele mejorar en unos pocos días tras cesar el aporte excesivo. El tratamiento de elección de los casos debidos a linfomas o granulomatosis son los glucocorticoides (40-60 mg/día de prednisona), que reducen la hipercalcemia en 27 días. En casos especialmente graves o que no responden a los corticoides pueden usarse también los bisfosfonatos, que disminuyen la resorción ósea y en consecuencia la hipercalcemia. Como alternativa, en las enfermedades granulomatosas pueden usarse también los antipalúdicos (cloroquina, hidroxicloroquina), cuyo efecto antiinflamatorio disminuye la síntesis extrarrenal de calcitriol, y ketoconozol.
Bibliografía
• Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. Favus MJ. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mine✔ ral metabolism. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2006.
2. • Dawson-Hughes B, Heaney RP, Holick MF, Lips P, Meunier PJ, ✔ Vieth R. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int. 2005;16(7):713-6.
3. Docio S, Riancho JA, Pérez A, Olmos JM, Amado JA, González-Macías ✔ J. Seasonal deficiency of vitamin D in children: a potential target for osteoporosis-preventing strategies? J Bone Miner Res. 1998;13:544-8.
4. Del Campo MT, Aguado P. Vitamina D: en busca de su umbral óptimo. ✔ Med Clin (Barc). 2006;127:651-2. 5. Autier P, Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a ✔ meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2007; 167(16):1730-7.
6. Riancho JA, Napal J, Olmos JM, Amado JA, González Macías J. Osteo✔ patía de la hipovitaminosis D avanzada: espectro clínico y bioquímico. Rev Esp Enf Metabol Oseas. 2000;9:104-8.
7. Yeste D, Carrascosa A. Raquitismo carencial en la infancia; análisis de 62 ✔ casos. Med Clin (Barc). 2003;121:23-7. 8. • Wharton B, Bishop N. Rickets. Lancet. 2003;362:1389-400. ✔ 9. Petty SJ, O’Brien TJ, Wark JD. Anti-epileptic medication and bone he✔ alth. Osteoporos Int. 2007;18:129-42. 10. Riancho JA, González-Macías J. Manual práctico de osteoporosis y en✔ fermedades del metabolismo mineral. Madrid: Jarpyo; 2004. 11. Riancho JA. Osteomalacia. En: Ramos MA, editor. Enfermedades autoin✔ munes, sistémicas y reumatológicas. Barcelona: Masson; 2005. p. 505-11. 12. Wang JT, Lin CJ, Burridge SM, Fu GK, Labuda M, Portale AA, et al. ✔ Genetics of vitamin D1alpha-hydroxylase deficiency in 17 families. Am J Human Genet. 1998;63:1694-702.
Manifestaciones El exceso de 1,25(OH)2D aumenta la absorción intestinal de calcio y la resorción ósea. Ambos mecanismos conducen a la aparición de hipercalcemia. Las manifestaciones son las propias de la hipercalcemia. Los niveles de 1,25(OH)2D están, lógicamente, elevados y los de 25(OH)D son normales. La hipercalcemia suprime la secreción de PTH, y en consecuencia sus niveles séricos son bajos. A menudo existe hiper1056
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13. • Malloy PJ, Pike JW, Feldman D. The vitamin D receptor and the ✔ syndrome of hereditary 1,25-dihydroxyvitamin D-resistant rickets. Endocr Rev. 1999;20:156-88.
14. Barrueto F Jr, Wang-Flores HH, Howland MA, Hoffman RS, Nelson LS. ✔ Acute vitamin D intoxication in a child. Pediatrics. 2005;116:e453-e6.
Páginas web departamentos.unican.es/med&psiq/MI/Indice.html www.endotext.org/parathyroid/parathyroid3/parathyroidframe3.htm www.endotext.org/parathyroid/parathyroid8/parathyroidframe8.htm. www.emedicine.com/radio/TOPIC610.HTM. www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/encyclopedia.html.