- Email: [email protected]
Importancia de la vitamina D en la práctica clínica diaria
Terapéutica en APS Importancia de la vitamina D en la práctica clínica diaria Pilar Orozco López CAP Gòtic. Departamento de Medicina. Universidad de Barcelona. Barcelona. España.
Puntos clave ● La vitamina D interviene en la homeostasis del calcio y
también en la mejora de la sensibilidad a la insulina, disminuyendo la renina y mejorando la inmunidad. ● Los niveles de vitamina D disminuyen con la edad, pero la
eficacia de la dosis oral no varía. ● Las personas de piel oscura tienen concentraciones de
calcidiol inferior a los de la raza caucásica. ● El mejor indicador clínico para medir el estatus de la
vitamina D es mesurar el calcidiol en sangre.
● Para compensar un déficit de forma rápida, es útil dar
16.000 UI/semanal de calcidiol oral durante 4 semanas. ● La dosis de mantenimiento es igual de eficaz con vitamina
D3 que con calcidiol, pero la eficacia varía con la adherencia al tratamiento. ● Las personas que evitan el sol (no les gusta) suelen tener
niveles de calcidiol más bajos. ● Tomar el sol unos minutos es un tratamiento eficaz para
compensar el déficit de vitamina D. También lo puede ser tomar aceite de hígado de bacalao.
● El nivel de calcidiol aconsejable es 75 nmol/l (30 ng/ml).
Se aconseja no sobrepasar los 375 nmol/l (150 ng/ml). ● La prescripción de 100 Ul/día de vitamina D3 produce un
aumento del calcidiol sanguíneo de 1 ng/ml (2,5 nmol/l). Palabras clave: Vitamina D • Calcidiol • Hipovitaminosis D • Osteoporosis • Déficit vitamina D.
C
lásicamente, el déficit severo de vitamina D se ha asociado a raquitismo y osteomalacia1. Estudios ecológicos han observado que la prevalencia de algunas enfermedades como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, algunas neoplasias, la esclerosis múltiple, la diabetes mellitus y la osteoporosis muestran variaciones geográficas con un aumento de su prevalencia en las zonas norte y sur del planeta. Estas observaciones han sugerido que un déficit de vitamina D podría estar implicado en la etiopatogenia. Tanto en nuestro país como en estudios internacionales, se ha observado una tendencia a la hipovitaminosis, debido en parte a los nuevos niveles aconsejados y a los cambios de estilos de vida que ocasionan una menor exposición solar2. Se ha publicado que en población fracturada, casi el 100% presenta niveles de calcidiol por debajo de lo aconsejado3,4, y que en población mayor de 65 años, el porcentaje de déficit de vitamina D es cercano al 80%5. En una revisión de niveles 428
FMC. 2012;19(7):428-33
de vitamina D en nuestro país, se observa una alta prevalencia de niveles de calcidiol inferiores a 20 ng/ml (50 nmol/l) que llega a alcanzar entre el 50-80% de la población, tanto adulta como anciana, y en estudios más recientes, con un punto de corte de 30 ng/ml (75 nmol/l), del 63%6.
Fisiopatología de la vitamina D El 90% de la vitamina D de nuestro organismo proviene de la transformación del 7-dihidrocolesterol de la piel en previtamina D3 y, posteriormente, en vitamina D3 (colecalciferol) por la acción de los rayos ultravioletas beta de 290-315 nm. No existe una intoxicación por exceso de sol, dado que el exceso sintetizado se degrada en la misma piel a metabolitos inactivos. El resto de la vitamina D depende de la dieta natural, de los alimentos enriquecidos y de los suplementos. Después de la síntesis por la piel o la ingesta a través de la dieta, la vitamina D3 es almacenada en el hígado, tejido adi-
Orozco López P. Importancia de la vitamina D en la práctica clínica diaria
Piel Sol Lumisterol 7-dihidrocolesterol
el uso de protectores solares y otros no modificables como la edad, el color de la piel, la latitud, la altitud, la nubosidad y la polución.
Pre D3 Taquisterol
Alimentos Vitamina D3, Vitamina D2
Vitamina D3
Hígado
Calcidiol
Riñón
Calcitriol
Figura 1. Metabolismo de la vitamina D.
poso y músculo. En el hígado, sufre una hidroxilación y se convierte en 25(OH)D (calcidiol) con concentraciones elevadas y una vida media larga de dos o tres semanas. Posteriormente, en el riñón, se vuelve a hidroxilar a la forma activa 1,25(OH)2D (calcitriol). La vitamina D2 (ergocalciferol) sigue el mismo camino que la D3 pero es menos activa (fig. 1). Las acciones de la vitamina D son diversas, algunas de ellas conocidas y otras en estudio. En el intestino, favorece la absorción del calcio. Cuando hay un déficit de vitamina D, la absorción del calcio se reduce en un 15% y la del fósforo hasta un 60%, disminuyendo el calcio ionizado en sangre, lo cual activa los sensores de la paratiroides, activando la secreción de paratohormona (PTH), que estimula la producción de osteoclastos a través del sistema RANK-RANKL y, por tanto, de la resorción ósea para nivelar los niveles de calcio y fósforo en sangre. También es necesaria para que se produzca una mineralización correcta del hueso7. Además de las acciones endocrinas en el hueso, se han encontrado receptores de vitamina D (VDR: vitamin D receptor) y enzimas activadores de la 25(OH)D en tejidos como el músculo, el corazón, los vasos sanguíneos, el cerebro, la mama, el colon, la próstata, el páncreas, la piel y el sistema inmune que no son reguladas por la PTH como el riñón7. Estudios recientes sugieren que interviene en la regulación del crecimiento y maduración celular, inhibe la producción de renina e incrementa la secreción de insulina y la sensibilidad de la misma, modulando la función del los linfocitos T y B activados3,7. La producción de vitamina D por la piel varía según la exposición a los rayos ultravioleta beta, y depende de factores modificables como el tiempo de exposición, la vestimenta,
Niveles de vitamina D, etnia y latitud En un reciente metaanálisis de 394 estudios a nivel mundial con 33.266 personas autóctonas de ambos sexos y de raza caucásica y no caucásica8, se observó que no existía una correlación entre la latitud y los niveles de calcidiol, inclusive tras ser ajustado por edad y sexo. Al estratificarlo por edad, se observó que los niveles de calcidiol eran mayores entre los niños y menores entre los mayores de 66 años, manteniéndose estas diferencias en todas las latitudes. Al tener en cuenta la etnia, se observó que los no caucásicos presentaban niveles inferiores de calcidiol sin relación con la latitud, mientras que los caucásicos presentaban niveles superiores, pero que disminuían al aumentar la latitud. Todo lo anteriormente expuesto son datos a nivel mundial, pero cuando lo analizamos por continentes y países se observa que en Europa los habitantes de la zona norte tenían mayores niveles de calcidiol que los de la zona sur, a pesar de tener menos horas de sol, probablemente debido a diferencias en los hábitos y estilos de vida, como evitar el sol en países con altas temperaturas, ir muy tapado por razones culturales, tomar alimentos suplementados con vitamina D, etc.2. A través de los siglos, la raza humana se ha adaptado de forma natural a los requerimientos de vitamina D. Los habitantes cercanos al ecuador tenían la piel oscura para protegerse del sol. Al desplazarse a latitudes más al norte, su piel se aclaró para poder sintetizar la vitamina D, y al llegar a latitudes donde las horas de insolación eran inexistentes en invierno, su piel se volvió blanca y se adaptaron consumiendo alimentos ricos en vitamina D. Sin embargo, en los últimos años, los movimientos migratorios han sido tan rápidos que no ha dado tiempo a que la naturaleza haya hecho compensaciones, de forma que los individuos de piel oscura que se han ido a vivir a latitudes mayores tienen unos niveles de calcidiol inferiores a los de la población de piel blanca autóctona de esa latitud debido a una reducción de la producción dérmica que no ha sido compensada con cambios en su dieta. Recientemente, se han publicado casos de raquitismo entre inmigrantes de Palestina, Pakistán, India que se trasladan al norte de Europa o incluso a nuestro país, observándose un déficit severo de vitamina D, miopatía y raquitismo debido a la baja exposición al sol y su baja ingesta de vitamina D. Como consecuencia, en los servicios de pediatría de determinadas zonas con un alto porcentaje de este tipo de población se plantea suplementar de forma rutinaria con vitamina D a los niños2. FMC. 2012;19(7):428-33
429
Orozco López P. Importancia de la vitamina D en la práctica clínica diaria
Vitamina D y función muscular Los metabolitos de la vitamina D actúan sobre el musculo por tres vías: a) transcripción genética; b) vías rápidas que no implican la síntesis del ADN, y c) variantes alélicas del VDR. La fuerza muscular parece estar relacionada con el polimorfismo del VDR. Además del musculo estriado, el musculo liso vascular también es un órgano diana. En una revisión sobre los efectos de la vitamina D sobre la función muscular 9 se ha demostrado una asociación entre la 1,25(OH)2D y la presión arterial en varones normotensos, y una correlación inversa entre el infarto de miocardio y los niveles de calcidiol, así como un incremento de la presión arterial en mujeres ancianas con mayor pérdida de hueso. Tanto la PTH como la 1,25(OH)2D son factores determinantes de la presión arterial, habiéndose constatado una disminución de la presión arterial en mujeres ancianas con déficit de vitamina D a las que se les suplementó, aunque no se sabe si el efecto es por la vitamina D o por la supresión de la PTH asociada al déficit.
Vitamina D y caídas Los miocitos poseen VDR. Estudios prospectivos han observado una asociación entre los niveles bajos de calcidiol y la disminución de la fuerza muscular, tanto en hombres como en mujeres de edad. En ensayos clínicos, se ha observado que suplementos orales de vitamina D con dosis de 700-1.000 UI/día disminuían el riesgo de caídas en un 20%, pero que dosis inferiores no tenían efecto. De estos metaanálisis, se deduce que se deberían conseguir al menos niveles de calcidiol de 60 nmol/l (24 ng/ml), aunque estudios observacionales sugieren que alcanzar niveles superiores podría ser beneficioso, a pesar de que estos datos no han sido contrastados en un ensayo clínico10. En dos recientes metaanálisis de suplementos de vitamina D, se observó una ligera mejoría de la fuerza muscular en aquellos casos que presentaban un calcidiol basal inferior a 25 nmol/l (10 ng/ml), pero no entre los que lo tenían superior11, y que el efecto anticaída sólo era significativo en aquéllos con niveles de calcidiol basal deficiente12.
Eficacia antifractura La eficacia de la vitamina D como tratamiento antifractura es contradictoria dado que los niveles basales de ingesta de calcio, de calcidiol y estatus hormonal difieren según los estudios. El clásico estudio de Chapuy demostró que suplementando con vitamina D se obtenía una reducción de las fracturas de cadera en la población anciana institucionalizada. Investigaciones más recientes en poblaciones diversas han concluido que si se alcanzan niveles de calcidiol cercanos a los 75 nmol/l, existe una ligera reducción del riesgo de fractura de cadera, entre un 20-30%3,13-15. 430
FMC. 2012;19(7):428-33
Se ha demostrado que la eficacia de los fármacos antirresortivos es menor en los casos con depleción de vitamina D16.
¿Cuál es el mejor indicador del nivel de vitamina D? En un reciente posicionamiento de la International Osteoporosis Foundation de 2010, se considera que el calcidiol (25[OH]D) es el mejor indicador clínico para medir el estatus de la vitamina D14.
¿Cuál es el nivel de calcidiol recomendado? Hasta el momento, se consideraba que el nivel óptimo de calcidiol era aquél que mantenía frenada la PTH, estableciéndose un nivel alrededor de 32-50 nmol/l (12,8-20 ng/ml) y 68-75 nmol/l (27,2-30 ng/ml), dependiendo del kit utilizado. En estudios en nuestro país, se encontró que niveles de calcidiol por debajo de 15 ng/ml influían en la densidad mineral ósea, y que por encima de 15 ng/ml, lo que más influía era la PTH17. Existen diversos métodos para cuantificar el calcidiol, y desde hace unos años se suele utilizar un método RIA, aunque los valores de normalidad difieren según la marca del kit18. Durante mucho tiempo, no existió consenso sobre cuáles eran los niveles óptimos desde un punto de vista de salud. Algunos estudios en adultos observaron que con niveles de calcidiol de 75 nmol/l (30 ng/ml) se conseguía una mayor absorción del calcio intestinal y a la vez un nivel menor de la PTH3. Sin embargo, en estudios realizados en sujetos sanos y jóvenes que están muchas horas expuestos al sol y están bronceados, cerca del 50% tienen niveles de calcidiol inferior a los aconsejados19, lo que hace que algunos autores consideren que la cifra de 75 nmol/l no sea un punto de corte alcanzable para la población general2. No se conocen datos en niños, pero se extrapolan los resultados. En las tablas 1 y 2, se definen por consenso los siguientes niveles de vitamina D3,15. Parece existir un consenso en que es deseable tener niveles de calcidiol de al menos 75 nmol/l (30 ng/ml), y que siempre debería ser superior a 50 nmol/l (20 ng/ml). Los criterios de déficit e insuficiencia varían según la sociedad científica. En nuestro país, la Sociedad Española de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral3, al igual que la International Osteoporosis Foundation14, considera un déficit cifras inferiores a 50 nmol/l (20 ng/ml), mientras que la guía canadiense lo cifra en 25 nmol/l. En todos los consensos, se aconseja que los laboratorios usen kits homologados3,14,15.
Orozco López P. Importancia de la vitamina D en la práctica clínica diaria
TABLA 1. Clasificación de los niveles de calcidiol según las directrices del Consejo Asesor Canadiense de Osteoporosis15 Calcidiol nmol/l
ng/ml
Déficit
< 25
< 10
Insuficiencia
25-75
10-30
Normal
> 75
> 30
Potencial efecto adverso
> 250
> 100
TABLA 2. Clasificación de los niveles de calcidiol según la Sociedad Española de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral3 Calcidiol nmol/l
ng/ml
Deficiencia
< 50
< 20
Insuficiencia
50-75
20-30
Nivel suficiente
> 75
> 30
¿Qué tipo de vitamina D utilizar? Existen, básicamente, 3 tipos de fármacos para compensar el déficit de vitamina D: la vitamina D3 (colecalciferol), el calcidiol o calcifediol y el calcitriol (tabla 3). En la mayoría de las guías se recomienda utilizar la vitamina D3 o D2 oral, ya que es la comercializada en la mayoría de países. Se han probado diferentes pautas de administración, como dar 100.000 UI de vitamina D3 oral cada 4 meses, una dosis anual de 300.000 UI de vitamina D2, 800 UI de vitamina D3 oral/día, etc. Parece ser que una dosis intramuscular de 300.000 UI de vitamina D, más un aporte de 400 UI de vitamina D3 oral/día es una combinación utilizada en algunos países13, mientras que en otros se utiliza la pauta de dosis diaria. En un ensayo clínico realizado en nuestro país publicado recientemente, con 165 mujeres osteoporóticas sin insuficiencia renal, con una prevalencia de hipovitaminosis del 50%, se
observó que las dosis de 800-1.000 UI/día de vitamina D3 sólo normalizaba los niveles de calcidiol (75 nmol/l, 30 ng/l) en menos de la mitad de los casos en verano y en el 26% en otoño, y que dosis mayores, entre 1.700-3.086 UI/día (calcidiol + vitamina D3), normalizaban el calcidiol en cerca del 90% de los casos en todas las épocas del año20. En otro estudio, también realizado en nuestro país en población ambulatoria con déficit de vitamina D y con un porcentaje de hiperparatiroidismo secundario del 52%, la dosis de 16.000 UI de calcidiol oral/semanal durante 4 semanas normalizó los niveles de calcidiol en el 96% de los casos y compensó el hiperparatiroidismo secundario en el 80% de los casos al mes21. En este mismo estudio, se objetivo que la dosis de mantenimiento de 16.000 UI de calcidiol oral cada 3 semanas durante un seguimiento de 1 año era más eficaz que la dosis de 800 UI de vitamina D3 oral diaria para normalizar los niveles de calcidiol (100 vs. 81%, p < 0,006). En otro ensayo clínico de este mismo grupo, se comparó la eficacia de 3 pautas: fase inicial común con calcidiol 16.000 UI oral/semana durante 4 semanas y luego seguir alguna de estas pautas: 16.000 UI/cada 2 semanas, o cada 3 semanas o cada 4 semanas durante 28 meses. En el primer control, a los 6 meses, cualquiera de las 3 pautas había normalizado los niveles de calcidiol en todos los casos, y ello se mantuvo en los controles sucesivos. La pauta de cada 2 semanas es la que presentó un mayor porcentaje de casos con niveles de calcidiol por encima del rango del laboratorio, sin ningún caso de hipercalcemia22. Otro tipo de fármaco que se puede utilizar en casos en que no se obtienen resultados por problemas con la síntesis de la vitamina D a nivel renal es el calcitriol. Es un fármaco que precisa ajustar bien las dosis por el riesgo de hipercalcemia, por lo cual no es aconsejable a nivel de uso general como rutina para compensar el déficit de vitamina D si no se está familiarizado con él23. También pueden utilizarse alimentos naturales como el aceite de hígado de bacalao (la dosis varía según el preparado: 1 cucharada de café con leche: 400-1.000 UI), el salmón fresco salvaje (1 ración: 600-1.000 UI), el salmón fresco de piscifactoría (1 ración: 100-250 UI), sardinas en lata (1 lata:
TABLA 3. Fármacos utilizados en nuestro país para el tratamiento del déficit de vitamina D Principio activo
Marca comercial
Dosis
Presentación
Vitamina D3
Combinadas con calcio
800-1.000 UI
Comprimidos, sobres
Calcidiol o calcifediol
Hidroferol ampollas®
16.000 UI/ampolla
10 ampollas orales
Hidroferol gotas®
1 gota = 240 UI
Gotas
180.000 UI/ampolla
1 ampolla
0,25 y 0,50 μg
Comprimidos Precisa visado inspección
Hidroferol Calcitriol
choque®
Rocaltrol®
*No se calculan los costes/dosis debido a que las dosis no son equiparables en eficacia.
FMC. 2012;19(7):428-33
431
Orozco López P. Importancia de la vitamina D en la práctica clínica diaria
250 UI), atún en lata (1 lata pequeña: 100 UI), caballa en lata (1 lata: 200 UI)24.
¿Cómo seleccionar la dosis de vitamina D? Hay varios factores que influyen en la respuesta del calcidiol a una dosis de vitamina D3. Se calcula que una dosis de 100 UI de vitamina D3 oral produce un incremento del calcidiol que oscila de 2,75 nmol/l (1,1 ng/ml) en los casos de niveles basales bajos hasta 1,75 nmol/l (0,7 ng/ml) en los casos de niveles basales cercanos a la normalidad7,25. El aumento del calcidiol a una dosis dada de vitamina D3 oral no varía con la edad y tampoco con la ingesta de calcio de la dieta habitual26. Esto no debe confundirse con que los requerimientos de calcio sean dependientes del estatus de la vitamina D; es decir, que ante niveles de calcidiol bajos se necesite más ingesta de calcio que si los niveles de calcidiol son normales. La dosis variará según las personas y el déficit previo. Una ingesta inferior a 800 UI/día puede ser adecuada en individuos que toman el sol regularmente. La ingesta puede ajustarse hasta 2.000 UI/día en individuos obesos, o con osteoporosis, o que no toman el sol, o con malabsorción o en poblaciones no europeas con alta prevalencia de hipovitaminosis que viven en el norte de Europa. Se aconseja medir los niveles de calcidiol en la población de riesgo (no les gusta el sol, no salen de casa) y en aquéllos con un riesgo individual de serlo (enfermedad hepática, renal, osteoporosis, síndromes de malabsorción, hiperparatiroidismo, tratamiento con corticoides, antifúngicos, población de piel oscura no autóctona, ancianos con caídas o fracturas, embarazadas, etc.)24. La dosis requerida para alcanzar los 75 nmol/l se puede calcular: 100 UI/día de vitamina D3 aumentan el calcidiol en 2,5 nmol/l (1 ng/ml), pero dada la gran variación en la respuesta a los suplementos de vitamina D, se aconseja monitorizar el calcidiol a los 3 meses14, ya que en muchos estudios no se consigue alcanzar los niveles óptimos7,13. Así, por ejemplo, en una persona con un calcidiol de 25 nmol/l, 1 dosis de 1.000 UI/día de vitamina D3 aumentaría a los 3 meses el calcidiol hasta 50 nmol/l, lo cual es insuficiente, por lo que, recientemente, se están aconsejando dosis de 2.000 UI/día3,13,14.
Adherencia al tratamiento Uno de los mayores problemas en la eficacia del tratamiento es conseguir una adherencia al mismo. Tanto en nuestro país como en otros estudios internacionales, se constata que la adherencia a las dosis diarias de vitamina D es del 60% al año y del 47% a los 2 años13. 432
FMC. 2012;19(7):428-33
Cuál es la dosis toxica de vitamina D De una revisión de 30 trabajos, no se ha evidenciado toxicidad (hipercalcemia) con niveles de calcidiol por debajo de 250 nmol/l (100 ng/ml). Se ha propuesto que el umbral mínimo de toxicidad estuviese por encima de 250 nmol/l (100 ng/ml)15, aunque también se ha sugerido un umbral más alto (375 nmol/l, 150 ng/ml)3. Con respecto a la seguridad de la dosis de vitamina D oral basada en el riesgo de hipercalcemia, se concluye que el límite debería ser de 10.000 UI/día27.
La eficacia de tomar sol Tradicionalmente, se aconseja tomar el sol como parte del tratamiento de un déficit de vitamina D. En condiciones de laboratorio, se ha observado un aumento de la concentración de previtamina D tras una corta exposición a rayos ultravioleta por debajo de la dosis mínima de eritema, y que una exposición más prolongada ocasiona la conversión de la previtamina D en metabolitos inactivos. Los sujetos de piel blanca alcanzan los niveles suficientes en un tiempo de 2-8 minutos en primavera-verano de una ciudad como Nueva York19. En personas con fenotipos de piel más morena, el tiempo necesario de insolación es similar, sólo que no sufren lesiones de piel, pero en los de piel negra la síntesis de previtamina D esta disminuida28. En condiciones de laboratorio, se ha observado que los sujetos de piel oscura necesitan una exposición más prolongada que los de piel blanca para sintetizar la misma cantidad de vitamina D19,28. A pesar de que con la edad la producción de vitamina D en la piel está disminuida con respecto a los jóvenes, se ha demostrado que la exposición al sol puede ser eficaz28. En un estudio en Reino Unido se observó que las mujeres de piel más morena tenían mayores niveles de calcidiol que las de piel más blanca, debido en parte a que las de piel más morena tomaban más el sol que las de piel blanca, las cuales solían evitarlo28. En nuestro país, también se ha observado que las personas que disfrutan tomando el sol tienen niveles de calcidiol superiores al resto29. En una revisión, también se observó que en ancianos, la exposición al sol aumentaba sus niveles de calcidiol entre 28-42 nmol/l después de 3 meses7. El tipo de ropa que se viste también influye. Se ha observado que en sujetos totalmente vestidos no se producía previtamina D tras 40 minutos de exposición al sol28, y que en los países donde se cubre con ropa gran parte de la piel, los niveles de vitamina D son más bajos. El tipo de material y el color también influyen: la lana oscura no deja pasar la mayoría de los rayos ultravioleta, mientras que el algodón blanco deja pasar la mitad. Por ejemplo, se han observado niveles de calcidiol bajos en la población tibetana que va muy abrigada debido a las bajas temperaturas o para resguardarse del sol intenso, dada la altura28.
Orozco López P. Importancia de la vitamina D en la práctica clínica diaria
Efecto de los protectores solares En condiciones de laboratorio, los protectores solares inhiben la síntesis de previtamina D, pero en estudios observacionales, no se ha verificado este hecho, ya que en la práctica, la crema de protección solar no se aplica en toda la piel, ni con la frecuencia observada en el laboratorio28. Se calcula que con un factor protector del nivel 15-30, aplicado de forma habitual, se necesitarían unos 10-20 minutos de exposición solar19. En condiciones de protección solar estricta por enfermedad, quimioterapias, por cuestión cultural o por no tomar el sol, se han observado déficits severos.
9. 10.
11.
12.
13. 14.
Controversias Recientemente, en una revisión del Instituto de Medicina se sugiere que la cifra aceptable de calcidiol sería de 50 nmol/l30 en lugar de 75 nmol/l que sugieren la International Osteoporosis Foundation, la Sociedad Española de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral y otras sociedades científicas. Así mismo, la cifra aconsejada de ingesta de vitamina D se rebaja a 600 UI/día, y sólo se recomienda que puede ser mayor en caso de personas mayores30. Ahora bien, se aconseja que para alcanzar los niveles de calcidiol de 75 nmol/l, se necesitan dosis de vitamina D superiores a 1.000 UI/día o incluso de 1.500-2.000 UI/día24. Una parte de estas discrepancias sobre los niveles de normalidad se deben al tipo de reactivo utilizado, tal y como demuestra un estudio recientemente publicado, por lo cual debemos ser cautos al valorar los niveles de calcidiol31.
Bibliografía 1. Riancho JA. Osteomalacia y raquitismo. Rev Esp Enferm Metab Oseas. 2004;13:77-9. 2. Mithal A, Wahl DA, Bonjour JP, Burckhardt P, Dawson-Hughes B, Eisman JA, et al; IOF Committee of Scientific Advisors (CSA) Nutrition Working Group. Global vitamin D status and determinants of hypovitaminosis D. Osteoporos Int. 2009;20:1807-20. 3. Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral (SEIOMM) y sociedades afines. Documento de posición sobre las necesidades y niveles óptimos de vitamina D. Rev Osteoporos Metab Miner. 2011;3:53-64. 4. Martínez-Laguna D, Arias-Moliz I, Estrada-Laza P, Cordech-Aris M, Nogues-Solan X, Prieto-Alhambra D, en representación del grupo de investigación VERFOECAP. Riesgo de fractura según FRAX, hipovitaminosis D y calidad de vida en una población con fractura osteoporótica atendida en Atención Primaria: descriptiva basal de la cohorte VERFOECAP. Rev Osteoporos Metab Miner. 2011;3:157-64. 5. Niño Marín V, Perez Castrillón JL. Niveles de vitamina D en población mayor de 65 años. Rev Esp Enferm Metab Oseas. 2008;17:1-4. 6. Quesada Gómez JM, Sosa Enríquez M. Nutrición y osteoporosis. Calcio y vitamina D. Rev Osteoporos Metab Miner. 2011;3:165-82. 7. Cranney A, Weiler HA, O’Donnell S, Puil L. Summary of evidence-based review on vitamin D efficacy and safety in relation to bone health. Am J Clin Nutr. 2008;88:513S-9S. 8. Hagenau T, Vest R, Gissel TN, Poulsen CS, Erlandsen M, Mosekilde L, et al. Global vitamin D levels in relation to age, gender, skin pigmenta-
15.
16.
17. 18. 19. 20.
21.
22.
23. 24.
25.
26.
27. 28. 29.
30.
31.
tion and latitude: an ecologic meta-regression analysis. Osteoporos Int. 2009;20:133-40. Guadalix S, Jódar E. Vitamina D y función muscular. Rev Esp Enferm Metab Oseas. 2007;16:41-4. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, Orav EJ, Stuck AE, Theiler R, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ. 2009;339:b3692. Stockton KA, Mengersen K, Paratz JD, Kandiah D, Bennell KL. Effect of vitamin D supplementation on muscle strength: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int. 2011;22:859-71. Murad MH, Elamin KB, Abu Elnour NO, Elamin MB, Alkatib AA, Fatourechi MM, et al. Clinical review: The effect of vitamin D on falls: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2997-3006. Bischoff-Ferrari HA. How to select the doses of vitamin D in the management of osteoporosis. Osteoporos Int. 2007;18:401-7. Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour JP, Boonen S, Burckhardt P, Fuleihan GE, et al. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos Int. 2010;21:1151-4. Hanley DA, Cranney A, Jones G, Whiting SJ, Leslie WD; Guidelines Committee of the Scientific Advisory Council of Osteoporosis Canada. Vitamin D in adult health and disease: a review and guideline statement from Osteoporosis Canada (summary). CMAJ. 2010;182:1315-9. Adami S, Giannini S, Bianchi G, Sinigaglia L, Di Munno O, Fiore CE, et al. Vitamin D status and response to treatment in post-menopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2009;20:239-44. Aguado Acín MP. Vitamina D y osteoporosis. ¿Es suficiente con tomar el sol? Rev Esp Reumatol. 2001;28:101-5. Navarro-Moreno MA, Alía-Ramos P. Metabolismo óseo. Vitamina D y PTH. Endocrinol Nutr. 2006;53:199-208. Gilchrest BA. Sun exposure and vitamin D sufficiency. Am J Clin Nutr. 2008;88:570S-7S. Ivorra J, Valls E, Fernández-Llanio Comella N, Chalmeta Verdejo I, Oliver Oliver MJ, Román Ivorra JA. Monitorización de los valores séricos de vitamina D en mujeres con osteoporosis posmenopáusica tratadas con dosis habituales de vitamina D. Med Clin (Barc). 2012;138:199-201. Larrosa M, Casado E, Gómez A, Moreno M, Berlanga E, Galisteo C, et al. Colecalciferol o calcidiol. ¿Qué metabolito utilizar en el déficit de vitamina D? Rev Esp Enferm Metab Oseas. 2007;16:48-52. Larrosa M, Gratacós J, Fernández ME, Berlanga E, Casado E, Gómez A, et al. Administración de calcidiol y valores séricos de 25-OH-D3. ¿Qué pauta clínica utilizar? Rev Esp Reumatol. 2003;30:548-3. Food and Drug Administration. Calcitriol. Disponible en: http://www. drugs.com/pro/calcitriol.html Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al; Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1911-30. Heaney RP, Davies KM, Chen TC, Holick MF, Barger-Lux MJ. Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am J Clin Nutr. 2003;77:204-10. Harris SS, Dawson-Hughes B. Plasma vitamin D and 25OHD responses of young and old men to supplementation with vitamin D3. J Am Coll Nutr. 2002;21:357-62. Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney R. Risk assessment for vitamin D. Am J Clin Nutr. 2007;85:6-18. Diehl JW, Chiu MW. Effects of ambient sunlight and photoprotection on vitamin D status. Dermatol Ther. 2010;23:48-60. Rodríguez Sangrador M, Beltrán de Miguel B, Quintanilla Murillas L, Cuadrado Vives C, Moreiras Tuny O. Contribución de la dieta y la exposición solar al estatus nutricional de vitamina D en españolas de edad avanzada: estudio de los cinco países (proyecto OPTIFORD). Nutr Hosp. 2008;23:567-76. Aloia JF. Clinical Review: The 2011 report on dietary reference intake for vitamin D: where do we go from here? J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2987-96. Barake M, Daher RT, Salti I, Cortas NK, Al-Shaar L, Habib RH, et al. 25-hydroxyvitamin D assay variations and impact on clinical decision making. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:835-43.
FMC. 2012;19(7):428-33
433
Puntos clave ● La vitamina D interviene en la homeostasis del calcio y
también en la mejora de la sensibilidad a la insulina, disminuyendo la renina y mejorando la inmunidad. ● Los niveles de vitamina D disminuyen con la edad, pero la
eficacia de la dosis oral no varía. ● Las personas de piel oscura tienen concentraciones de
calcidiol inferior a los de la raza caucásica. ● El mejor indicador clínico para medir el estatus de la
vitamina D es mesurar el calcidiol en sangre.
● Para compensar un déficit de forma rápida, es útil dar
16.000 UI/semanal de calcidiol oral durante 4 semanas. ● La dosis de mantenimiento es igual de eficaz con vitamina
D3 que con calcidiol, pero la eficacia varía con la adherencia al tratamiento. ● Las personas que evitan el sol (no les gusta) suelen tener
niveles de calcidiol más bajos. ● Tomar el sol unos minutos es un tratamiento eficaz para
compensar el déficit de vitamina D. También lo puede ser tomar aceite de hígado de bacalao.
● El nivel de calcidiol aconsejable es 75 nmol/l (30 ng/ml).
Se aconseja no sobrepasar los 375 nmol/l (150 ng/ml). ● La prescripción de 100 Ul/día de vitamina D3 produce un
aumento del calcidiol sanguíneo de 1 ng/ml (2,5 nmol/l). Palabras clave: Vitamina D • Calcidiol • Hipovitaminosis D • Osteoporosis • Déficit vitamina D.
C
lásicamente, el déficit severo de vitamina D se ha asociado a raquitismo y osteomalacia1. Estudios ecológicos han observado que la prevalencia de algunas enfermedades como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, algunas neoplasias, la esclerosis múltiple, la diabetes mellitus y la osteoporosis muestran variaciones geográficas con un aumento de su prevalencia en las zonas norte y sur del planeta. Estas observaciones han sugerido que un déficit de vitamina D podría estar implicado en la etiopatogenia. Tanto en nuestro país como en estudios internacionales, se ha observado una tendencia a la hipovitaminosis, debido en parte a los nuevos niveles aconsejados y a los cambios de estilos de vida que ocasionan una menor exposición solar2. Se ha publicado que en población fracturada, casi el 100% presenta niveles de calcidiol por debajo de lo aconsejado3,4, y que en población mayor de 65 años, el porcentaje de déficit de vitamina D es cercano al 80%5. En una revisión de niveles 428
FMC. 2012;19(7):428-33
de vitamina D en nuestro país, se observa una alta prevalencia de niveles de calcidiol inferiores a 20 ng/ml (50 nmol/l) que llega a alcanzar entre el 50-80% de la población, tanto adulta como anciana, y en estudios más recientes, con un punto de corte de 30 ng/ml (75 nmol/l), del 63%6.
Fisiopatología de la vitamina D El 90% de la vitamina D de nuestro organismo proviene de la transformación del 7-dihidrocolesterol de la piel en previtamina D3 y, posteriormente, en vitamina D3 (colecalciferol) por la acción de los rayos ultravioletas beta de 290-315 nm. No existe una intoxicación por exceso de sol, dado que el exceso sintetizado se degrada en la misma piel a metabolitos inactivos. El resto de la vitamina D depende de la dieta natural, de los alimentos enriquecidos y de los suplementos. Después de la síntesis por la piel o la ingesta a través de la dieta, la vitamina D3 es almacenada en el hígado, tejido adi-
Orozco López P. Importancia de la vitamina D en la práctica clínica diaria
Piel Sol Lumisterol 7-dihidrocolesterol
el uso de protectores solares y otros no modificables como la edad, el color de la piel, la latitud, la altitud, la nubosidad y la polución.
Pre D3 Taquisterol
Alimentos Vitamina D3, Vitamina D2
Vitamina D3
Hígado
Calcidiol
Riñón
Calcitriol
Figura 1. Metabolismo de la vitamina D.
poso y músculo. En el hígado, sufre una hidroxilación y se convierte en 25(OH)D (calcidiol) con concentraciones elevadas y una vida media larga de dos o tres semanas. Posteriormente, en el riñón, se vuelve a hidroxilar a la forma activa 1,25(OH)2D (calcitriol). La vitamina D2 (ergocalciferol) sigue el mismo camino que la D3 pero es menos activa (fig. 1). Las acciones de la vitamina D son diversas, algunas de ellas conocidas y otras en estudio. En el intestino, favorece la absorción del calcio. Cuando hay un déficit de vitamina D, la absorción del calcio se reduce en un 15% y la del fósforo hasta un 60%, disminuyendo el calcio ionizado en sangre, lo cual activa los sensores de la paratiroides, activando la secreción de paratohormona (PTH), que estimula la producción de osteoclastos a través del sistema RANK-RANKL y, por tanto, de la resorción ósea para nivelar los niveles de calcio y fósforo en sangre. También es necesaria para que se produzca una mineralización correcta del hueso7. Además de las acciones endocrinas en el hueso, se han encontrado receptores de vitamina D (VDR: vitamin D receptor) y enzimas activadores de la 25(OH)D en tejidos como el músculo, el corazón, los vasos sanguíneos, el cerebro, la mama, el colon, la próstata, el páncreas, la piel y el sistema inmune que no son reguladas por la PTH como el riñón7. Estudios recientes sugieren que interviene en la regulación del crecimiento y maduración celular, inhibe la producción de renina e incrementa la secreción de insulina y la sensibilidad de la misma, modulando la función del los linfocitos T y B activados3,7. La producción de vitamina D por la piel varía según la exposición a los rayos ultravioleta beta, y depende de factores modificables como el tiempo de exposición, la vestimenta,
Niveles de vitamina D, etnia y latitud En un reciente metaanálisis de 394 estudios a nivel mundial con 33.266 personas autóctonas de ambos sexos y de raza caucásica y no caucásica8, se observó que no existía una correlación entre la latitud y los niveles de calcidiol, inclusive tras ser ajustado por edad y sexo. Al estratificarlo por edad, se observó que los niveles de calcidiol eran mayores entre los niños y menores entre los mayores de 66 años, manteniéndose estas diferencias en todas las latitudes. Al tener en cuenta la etnia, se observó que los no caucásicos presentaban niveles inferiores de calcidiol sin relación con la latitud, mientras que los caucásicos presentaban niveles superiores, pero que disminuían al aumentar la latitud. Todo lo anteriormente expuesto son datos a nivel mundial, pero cuando lo analizamos por continentes y países se observa que en Europa los habitantes de la zona norte tenían mayores niveles de calcidiol que los de la zona sur, a pesar de tener menos horas de sol, probablemente debido a diferencias en los hábitos y estilos de vida, como evitar el sol en países con altas temperaturas, ir muy tapado por razones culturales, tomar alimentos suplementados con vitamina D, etc.2. A través de los siglos, la raza humana se ha adaptado de forma natural a los requerimientos de vitamina D. Los habitantes cercanos al ecuador tenían la piel oscura para protegerse del sol. Al desplazarse a latitudes más al norte, su piel se aclaró para poder sintetizar la vitamina D, y al llegar a latitudes donde las horas de insolación eran inexistentes en invierno, su piel se volvió blanca y se adaptaron consumiendo alimentos ricos en vitamina D. Sin embargo, en los últimos años, los movimientos migratorios han sido tan rápidos que no ha dado tiempo a que la naturaleza haya hecho compensaciones, de forma que los individuos de piel oscura que se han ido a vivir a latitudes mayores tienen unos niveles de calcidiol inferiores a los de la población de piel blanca autóctona de esa latitud debido a una reducción de la producción dérmica que no ha sido compensada con cambios en su dieta. Recientemente, se han publicado casos de raquitismo entre inmigrantes de Palestina, Pakistán, India que se trasladan al norte de Europa o incluso a nuestro país, observándose un déficit severo de vitamina D, miopatía y raquitismo debido a la baja exposición al sol y su baja ingesta de vitamina D. Como consecuencia, en los servicios de pediatría de determinadas zonas con un alto porcentaje de este tipo de población se plantea suplementar de forma rutinaria con vitamina D a los niños2. FMC. 2012;19(7):428-33
429
Orozco López P. Importancia de la vitamina D en la práctica clínica diaria
Vitamina D y función muscular Los metabolitos de la vitamina D actúan sobre el musculo por tres vías: a) transcripción genética; b) vías rápidas que no implican la síntesis del ADN, y c) variantes alélicas del VDR. La fuerza muscular parece estar relacionada con el polimorfismo del VDR. Además del musculo estriado, el musculo liso vascular también es un órgano diana. En una revisión sobre los efectos de la vitamina D sobre la función muscular 9 se ha demostrado una asociación entre la 1,25(OH)2D y la presión arterial en varones normotensos, y una correlación inversa entre el infarto de miocardio y los niveles de calcidiol, así como un incremento de la presión arterial en mujeres ancianas con mayor pérdida de hueso. Tanto la PTH como la 1,25(OH)2D son factores determinantes de la presión arterial, habiéndose constatado una disminución de la presión arterial en mujeres ancianas con déficit de vitamina D a las que se les suplementó, aunque no se sabe si el efecto es por la vitamina D o por la supresión de la PTH asociada al déficit.
Vitamina D y caídas Los miocitos poseen VDR. Estudios prospectivos han observado una asociación entre los niveles bajos de calcidiol y la disminución de la fuerza muscular, tanto en hombres como en mujeres de edad. En ensayos clínicos, se ha observado que suplementos orales de vitamina D con dosis de 700-1.000 UI/día disminuían el riesgo de caídas en un 20%, pero que dosis inferiores no tenían efecto. De estos metaanálisis, se deduce que se deberían conseguir al menos niveles de calcidiol de 60 nmol/l (24 ng/ml), aunque estudios observacionales sugieren que alcanzar niveles superiores podría ser beneficioso, a pesar de que estos datos no han sido contrastados en un ensayo clínico10. En dos recientes metaanálisis de suplementos de vitamina D, se observó una ligera mejoría de la fuerza muscular en aquellos casos que presentaban un calcidiol basal inferior a 25 nmol/l (10 ng/ml), pero no entre los que lo tenían superior11, y que el efecto anticaída sólo era significativo en aquéllos con niveles de calcidiol basal deficiente12.
Eficacia antifractura La eficacia de la vitamina D como tratamiento antifractura es contradictoria dado que los niveles basales de ingesta de calcio, de calcidiol y estatus hormonal difieren según los estudios. El clásico estudio de Chapuy demostró que suplementando con vitamina D se obtenía una reducción de las fracturas de cadera en la población anciana institucionalizada. Investigaciones más recientes en poblaciones diversas han concluido que si se alcanzan niveles de calcidiol cercanos a los 75 nmol/l, existe una ligera reducción del riesgo de fractura de cadera, entre un 20-30%3,13-15. 430
FMC. 2012;19(7):428-33
Se ha demostrado que la eficacia de los fármacos antirresortivos es menor en los casos con depleción de vitamina D16.
¿Cuál es el mejor indicador del nivel de vitamina D? En un reciente posicionamiento de la International Osteoporosis Foundation de 2010, se considera que el calcidiol (25[OH]D) es el mejor indicador clínico para medir el estatus de la vitamina D14.
¿Cuál es el nivel de calcidiol recomendado? Hasta el momento, se consideraba que el nivel óptimo de calcidiol era aquél que mantenía frenada la PTH, estableciéndose un nivel alrededor de 32-50 nmol/l (12,8-20 ng/ml) y 68-75 nmol/l (27,2-30 ng/ml), dependiendo del kit utilizado. En estudios en nuestro país, se encontró que niveles de calcidiol por debajo de 15 ng/ml influían en la densidad mineral ósea, y que por encima de 15 ng/ml, lo que más influía era la PTH17. Existen diversos métodos para cuantificar el calcidiol, y desde hace unos años se suele utilizar un método RIA, aunque los valores de normalidad difieren según la marca del kit18. Durante mucho tiempo, no existió consenso sobre cuáles eran los niveles óptimos desde un punto de vista de salud. Algunos estudios en adultos observaron que con niveles de calcidiol de 75 nmol/l (30 ng/ml) se conseguía una mayor absorción del calcio intestinal y a la vez un nivel menor de la PTH3. Sin embargo, en estudios realizados en sujetos sanos y jóvenes que están muchas horas expuestos al sol y están bronceados, cerca del 50% tienen niveles de calcidiol inferior a los aconsejados19, lo que hace que algunos autores consideren que la cifra de 75 nmol/l no sea un punto de corte alcanzable para la población general2. No se conocen datos en niños, pero se extrapolan los resultados. En las tablas 1 y 2, se definen por consenso los siguientes niveles de vitamina D3,15. Parece existir un consenso en que es deseable tener niveles de calcidiol de al menos 75 nmol/l (30 ng/ml), y que siempre debería ser superior a 50 nmol/l (20 ng/ml). Los criterios de déficit e insuficiencia varían según la sociedad científica. En nuestro país, la Sociedad Española de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral3, al igual que la International Osteoporosis Foundation14, considera un déficit cifras inferiores a 50 nmol/l (20 ng/ml), mientras que la guía canadiense lo cifra en 25 nmol/l. En todos los consensos, se aconseja que los laboratorios usen kits homologados3,14,15.
Orozco López P. Importancia de la vitamina D en la práctica clínica diaria
TABLA 1. Clasificación de los niveles de calcidiol según las directrices del Consejo Asesor Canadiense de Osteoporosis15 Calcidiol nmol/l
ng/ml
Déficit
< 25
< 10
Insuficiencia
25-75
10-30
Normal
> 75
> 30
Potencial efecto adverso
> 250
> 100
TABLA 2. Clasificación de los niveles de calcidiol según la Sociedad Española de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral3 Calcidiol nmol/l
ng/ml
Deficiencia
< 50
< 20
Insuficiencia
50-75
20-30
Nivel suficiente
> 75
> 30
¿Qué tipo de vitamina D utilizar? Existen, básicamente, 3 tipos de fármacos para compensar el déficit de vitamina D: la vitamina D3 (colecalciferol), el calcidiol o calcifediol y el calcitriol (tabla 3). En la mayoría de las guías se recomienda utilizar la vitamina D3 o D2 oral, ya que es la comercializada en la mayoría de países. Se han probado diferentes pautas de administración, como dar 100.000 UI de vitamina D3 oral cada 4 meses, una dosis anual de 300.000 UI de vitamina D2, 800 UI de vitamina D3 oral/día, etc. Parece ser que una dosis intramuscular de 300.000 UI de vitamina D, más un aporte de 400 UI de vitamina D3 oral/día es una combinación utilizada en algunos países13, mientras que en otros se utiliza la pauta de dosis diaria. En un ensayo clínico realizado en nuestro país publicado recientemente, con 165 mujeres osteoporóticas sin insuficiencia renal, con una prevalencia de hipovitaminosis del 50%, se
observó que las dosis de 800-1.000 UI/día de vitamina D3 sólo normalizaba los niveles de calcidiol (75 nmol/l, 30 ng/l) en menos de la mitad de los casos en verano y en el 26% en otoño, y que dosis mayores, entre 1.700-3.086 UI/día (calcidiol + vitamina D3), normalizaban el calcidiol en cerca del 90% de los casos en todas las épocas del año20. En otro estudio, también realizado en nuestro país en población ambulatoria con déficit de vitamina D y con un porcentaje de hiperparatiroidismo secundario del 52%, la dosis de 16.000 UI de calcidiol oral/semanal durante 4 semanas normalizó los niveles de calcidiol en el 96% de los casos y compensó el hiperparatiroidismo secundario en el 80% de los casos al mes21. En este mismo estudio, se objetivo que la dosis de mantenimiento de 16.000 UI de calcidiol oral cada 3 semanas durante un seguimiento de 1 año era más eficaz que la dosis de 800 UI de vitamina D3 oral diaria para normalizar los niveles de calcidiol (100 vs. 81%, p < 0,006). En otro ensayo clínico de este mismo grupo, se comparó la eficacia de 3 pautas: fase inicial común con calcidiol 16.000 UI oral/semana durante 4 semanas y luego seguir alguna de estas pautas: 16.000 UI/cada 2 semanas, o cada 3 semanas o cada 4 semanas durante 28 meses. En el primer control, a los 6 meses, cualquiera de las 3 pautas había normalizado los niveles de calcidiol en todos los casos, y ello se mantuvo en los controles sucesivos. La pauta de cada 2 semanas es la que presentó un mayor porcentaje de casos con niveles de calcidiol por encima del rango del laboratorio, sin ningún caso de hipercalcemia22. Otro tipo de fármaco que se puede utilizar en casos en que no se obtienen resultados por problemas con la síntesis de la vitamina D a nivel renal es el calcitriol. Es un fármaco que precisa ajustar bien las dosis por el riesgo de hipercalcemia, por lo cual no es aconsejable a nivel de uso general como rutina para compensar el déficit de vitamina D si no se está familiarizado con él23. También pueden utilizarse alimentos naturales como el aceite de hígado de bacalao (la dosis varía según el preparado: 1 cucharada de café con leche: 400-1.000 UI), el salmón fresco salvaje (1 ración: 600-1.000 UI), el salmón fresco de piscifactoría (1 ración: 100-250 UI), sardinas en lata (1 lata:
TABLA 3. Fármacos utilizados en nuestro país para el tratamiento del déficit de vitamina D Principio activo
Marca comercial
Dosis
Presentación
Vitamina D3
Combinadas con calcio
800-1.000 UI
Comprimidos, sobres
Calcidiol o calcifediol
Hidroferol ampollas®
16.000 UI/ampolla
10 ampollas orales
Hidroferol gotas®
1 gota = 240 UI
Gotas
180.000 UI/ampolla
1 ampolla
0,25 y 0,50 μg
Comprimidos Precisa visado inspección
Hidroferol Calcitriol
choque®
Rocaltrol®
*No se calculan los costes/dosis debido a que las dosis no son equiparables en eficacia.
FMC. 2012;19(7):428-33
431
Orozco López P. Importancia de la vitamina D en la práctica clínica diaria
250 UI), atún en lata (1 lata pequeña: 100 UI), caballa en lata (1 lata: 200 UI)24.
¿Cómo seleccionar la dosis de vitamina D? Hay varios factores que influyen en la respuesta del calcidiol a una dosis de vitamina D3. Se calcula que una dosis de 100 UI de vitamina D3 oral produce un incremento del calcidiol que oscila de 2,75 nmol/l (1,1 ng/ml) en los casos de niveles basales bajos hasta 1,75 nmol/l (0,7 ng/ml) en los casos de niveles basales cercanos a la normalidad7,25. El aumento del calcidiol a una dosis dada de vitamina D3 oral no varía con la edad y tampoco con la ingesta de calcio de la dieta habitual26. Esto no debe confundirse con que los requerimientos de calcio sean dependientes del estatus de la vitamina D; es decir, que ante niveles de calcidiol bajos se necesite más ingesta de calcio que si los niveles de calcidiol son normales. La dosis variará según las personas y el déficit previo. Una ingesta inferior a 800 UI/día puede ser adecuada en individuos que toman el sol regularmente. La ingesta puede ajustarse hasta 2.000 UI/día en individuos obesos, o con osteoporosis, o que no toman el sol, o con malabsorción o en poblaciones no europeas con alta prevalencia de hipovitaminosis que viven en el norte de Europa. Se aconseja medir los niveles de calcidiol en la población de riesgo (no les gusta el sol, no salen de casa) y en aquéllos con un riesgo individual de serlo (enfermedad hepática, renal, osteoporosis, síndromes de malabsorción, hiperparatiroidismo, tratamiento con corticoides, antifúngicos, población de piel oscura no autóctona, ancianos con caídas o fracturas, embarazadas, etc.)24. La dosis requerida para alcanzar los 75 nmol/l se puede calcular: 100 UI/día de vitamina D3 aumentan el calcidiol en 2,5 nmol/l (1 ng/ml), pero dada la gran variación en la respuesta a los suplementos de vitamina D, se aconseja monitorizar el calcidiol a los 3 meses14, ya que en muchos estudios no se consigue alcanzar los niveles óptimos7,13. Así, por ejemplo, en una persona con un calcidiol de 25 nmol/l, 1 dosis de 1.000 UI/día de vitamina D3 aumentaría a los 3 meses el calcidiol hasta 50 nmol/l, lo cual es insuficiente, por lo que, recientemente, se están aconsejando dosis de 2.000 UI/día3,13,14.
Adherencia al tratamiento Uno de los mayores problemas en la eficacia del tratamiento es conseguir una adherencia al mismo. Tanto en nuestro país como en otros estudios internacionales, se constata que la adherencia a las dosis diarias de vitamina D es del 60% al año y del 47% a los 2 años13. 432
FMC. 2012;19(7):428-33
Cuál es la dosis toxica de vitamina D De una revisión de 30 trabajos, no se ha evidenciado toxicidad (hipercalcemia) con niveles de calcidiol por debajo de 250 nmol/l (100 ng/ml). Se ha propuesto que el umbral mínimo de toxicidad estuviese por encima de 250 nmol/l (100 ng/ml)15, aunque también se ha sugerido un umbral más alto (375 nmol/l, 150 ng/ml)3. Con respecto a la seguridad de la dosis de vitamina D oral basada en el riesgo de hipercalcemia, se concluye que el límite debería ser de 10.000 UI/día27.
La eficacia de tomar sol Tradicionalmente, se aconseja tomar el sol como parte del tratamiento de un déficit de vitamina D. En condiciones de laboratorio, se ha observado un aumento de la concentración de previtamina D tras una corta exposición a rayos ultravioleta por debajo de la dosis mínima de eritema, y que una exposición más prolongada ocasiona la conversión de la previtamina D en metabolitos inactivos. Los sujetos de piel blanca alcanzan los niveles suficientes en un tiempo de 2-8 minutos en primavera-verano de una ciudad como Nueva York19. En personas con fenotipos de piel más morena, el tiempo necesario de insolación es similar, sólo que no sufren lesiones de piel, pero en los de piel negra la síntesis de previtamina D esta disminuida28. En condiciones de laboratorio, se ha observado que los sujetos de piel oscura necesitan una exposición más prolongada que los de piel blanca para sintetizar la misma cantidad de vitamina D19,28. A pesar de que con la edad la producción de vitamina D en la piel está disminuida con respecto a los jóvenes, se ha demostrado que la exposición al sol puede ser eficaz28. En un estudio en Reino Unido se observó que las mujeres de piel más morena tenían mayores niveles de calcidiol que las de piel más blanca, debido en parte a que las de piel más morena tomaban más el sol que las de piel blanca, las cuales solían evitarlo28. En nuestro país, también se ha observado que las personas que disfrutan tomando el sol tienen niveles de calcidiol superiores al resto29. En una revisión, también se observó que en ancianos, la exposición al sol aumentaba sus niveles de calcidiol entre 28-42 nmol/l después de 3 meses7. El tipo de ropa que se viste también influye. Se ha observado que en sujetos totalmente vestidos no se producía previtamina D tras 40 minutos de exposición al sol28, y que en los países donde se cubre con ropa gran parte de la piel, los niveles de vitamina D son más bajos. El tipo de material y el color también influyen: la lana oscura no deja pasar la mayoría de los rayos ultravioleta, mientras que el algodón blanco deja pasar la mitad. Por ejemplo, se han observado niveles de calcidiol bajos en la población tibetana que va muy abrigada debido a las bajas temperaturas o para resguardarse del sol intenso, dada la altura28.
Orozco López P. Importancia de la vitamina D en la práctica clínica diaria
Efecto de los protectores solares En condiciones de laboratorio, los protectores solares inhiben la síntesis de previtamina D, pero en estudios observacionales, no se ha verificado este hecho, ya que en la práctica, la crema de protección solar no se aplica en toda la piel, ni con la frecuencia observada en el laboratorio28. Se calcula que con un factor protector del nivel 15-30, aplicado de forma habitual, se necesitarían unos 10-20 minutos de exposición solar19. En condiciones de protección solar estricta por enfermedad, quimioterapias, por cuestión cultural o por no tomar el sol, se han observado déficits severos.
9. 10.
11.
12.
13. 14.
Controversias Recientemente, en una revisión del Instituto de Medicina se sugiere que la cifra aceptable de calcidiol sería de 50 nmol/l30 en lugar de 75 nmol/l que sugieren la International Osteoporosis Foundation, la Sociedad Española de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral y otras sociedades científicas. Así mismo, la cifra aconsejada de ingesta de vitamina D se rebaja a 600 UI/día, y sólo se recomienda que puede ser mayor en caso de personas mayores30. Ahora bien, se aconseja que para alcanzar los niveles de calcidiol de 75 nmol/l, se necesitan dosis de vitamina D superiores a 1.000 UI/día o incluso de 1.500-2.000 UI/día24. Una parte de estas discrepancias sobre los niveles de normalidad se deben al tipo de reactivo utilizado, tal y como demuestra un estudio recientemente publicado, por lo cual debemos ser cautos al valorar los niveles de calcidiol31.
Bibliografía 1. Riancho JA. Osteomalacia y raquitismo. Rev Esp Enferm Metab Oseas. 2004;13:77-9. 2. Mithal A, Wahl DA, Bonjour JP, Burckhardt P, Dawson-Hughes B, Eisman JA, et al; IOF Committee of Scientific Advisors (CSA) Nutrition Working Group. Global vitamin D status and determinants of hypovitaminosis D. Osteoporos Int. 2009;20:1807-20. 3. Sociedad Española de Investigación Ósea y del Metabolismo Mineral (SEIOMM) y sociedades afines. Documento de posición sobre las necesidades y niveles óptimos de vitamina D. Rev Osteoporos Metab Miner. 2011;3:53-64. 4. Martínez-Laguna D, Arias-Moliz I, Estrada-Laza P, Cordech-Aris M, Nogues-Solan X, Prieto-Alhambra D, en representación del grupo de investigación VERFOECAP. Riesgo de fractura según FRAX, hipovitaminosis D y calidad de vida en una población con fractura osteoporótica atendida en Atención Primaria: descriptiva basal de la cohorte VERFOECAP. Rev Osteoporos Metab Miner. 2011;3:157-64. 5. Niño Marín V, Perez Castrillón JL. Niveles de vitamina D en población mayor de 65 años. Rev Esp Enferm Metab Oseas. 2008;17:1-4. 6. Quesada Gómez JM, Sosa Enríquez M. Nutrición y osteoporosis. Calcio y vitamina D. Rev Osteoporos Metab Miner. 2011;3:165-82. 7. Cranney A, Weiler HA, O’Donnell S, Puil L. Summary of evidence-based review on vitamin D efficacy and safety in relation to bone health. Am J Clin Nutr. 2008;88:513S-9S. 8. Hagenau T, Vest R, Gissel TN, Poulsen CS, Erlandsen M, Mosekilde L, et al. Global vitamin D levels in relation to age, gender, skin pigmenta-
15.
16.
17. 18. 19. 20.
21.
22.
23. 24.
25.
26.
27. 28. 29.
30.
31.
tion and latitude: an ecologic meta-regression analysis. Osteoporos Int. 2009;20:133-40. Guadalix S, Jódar E. Vitamina D y función muscular. Rev Esp Enferm Metab Oseas. 2007;16:41-4. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, Orav EJ, Stuck AE, Theiler R, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ. 2009;339:b3692. Stockton KA, Mengersen K, Paratz JD, Kandiah D, Bennell KL. Effect of vitamin D supplementation on muscle strength: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int. 2011;22:859-71. Murad MH, Elamin KB, Abu Elnour NO, Elamin MB, Alkatib AA, Fatourechi MM, et al. Clinical review: The effect of vitamin D on falls: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2997-3006. Bischoff-Ferrari HA. How to select the doses of vitamin D in the management of osteoporosis. Osteoporos Int. 2007;18:401-7. Dawson-Hughes B, Mithal A, Bonjour JP, Boonen S, Burckhardt P, Fuleihan GE, et al. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos Int. 2010;21:1151-4. Hanley DA, Cranney A, Jones G, Whiting SJ, Leslie WD; Guidelines Committee of the Scientific Advisory Council of Osteoporosis Canada. Vitamin D in adult health and disease: a review and guideline statement from Osteoporosis Canada (summary). CMAJ. 2010;182:1315-9. Adami S, Giannini S, Bianchi G, Sinigaglia L, Di Munno O, Fiore CE, et al. Vitamin D status and response to treatment in post-menopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2009;20:239-44. Aguado Acín MP. Vitamina D y osteoporosis. ¿Es suficiente con tomar el sol? Rev Esp Reumatol. 2001;28:101-5. Navarro-Moreno MA, Alía-Ramos P. Metabolismo óseo. Vitamina D y PTH. Endocrinol Nutr. 2006;53:199-208. Gilchrest BA. Sun exposure and vitamin D sufficiency. Am J Clin Nutr. 2008;88:570S-7S. Ivorra J, Valls E, Fernández-Llanio Comella N, Chalmeta Verdejo I, Oliver Oliver MJ, Román Ivorra JA. Monitorización de los valores séricos de vitamina D en mujeres con osteoporosis posmenopáusica tratadas con dosis habituales de vitamina D. Med Clin (Barc). 2012;138:199-201. Larrosa M, Casado E, Gómez A, Moreno M, Berlanga E, Galisteo C, et al. Colecalciferol o calcidiol. ¿Qué metabolito utilizar en el déficit de vitamina D? Rev Esp Enferm Metab Oseas. 2007;16:48-52. Larrosa M, Gratacós J, Fernández ME, Berlanga E, Casado E, Gómez A, et al. Administración de calcidiol y valores séricos de 25-OH-D3. ¿Qué pauta clínica utilizar? Rev Esp Reumatol. 2003;30:548-3. Food and Drug Administration. Calcitriol. Disponible en: http://www. drugs.com/pro/calcitriol.html Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al; Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:1911-30. Heaney RP, Davies KM, Chen TC, Holick MF, Barger-Lux MJ. Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am J Clin Nutr. 2003;77:204-10. Harris SS, Dawson-Hughes B. Plasma vitamin D and 25OHD responses of young and old men to supplementation with vitamin D3. J Am Coll Nutr. 2002;21:357-62. Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney R. Risk assessment for vitamin D. Am J Clin Nutr. 2007;85:6-18. Diehl JW, Chiu MW. Effects of ambient sunlight and photoprotection on vitamin D status. Dermatol Ther. 2010;23:48-60. Rodríguez Sangrador M, Beltrán de Miguel B, Quintanilla Murillas L, Cuadrado Vives C, Moreiras Tuny O. Contribución de la dieta y la exposición solar al estatus nutricional de vitamina D en españolas de edad avanzada: estudio de los cinco países (proyecto OPTIFORD). Nutr Hosp. 2008;23:567-76. Aloia JF. Clinical Review: The 2011 report on dietary reference intake for vitamin D: where do we go from here? J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2987-96. Barake M, Daher RT, Salti I, Cortas NK, Al-Shaar L, Habib RH, et al. 25-hydroxyvitamin D assay variations and impact on clinical decision making. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:835-43.
FMC. 2012;19(7):428-33
433