- Email: [email protected]
Pemphigoïde et hémophilie acquise
Articles scientifiques Cas clinique
Ann Dermatol Venereol 2007;134:353-6
Pemphigoïde et hémophilie acquise A. SORIA, E. MATICHARD, V. DESCAMPS, B. CRICKX
Résumé
Summary
Introduction. L’hémophilie acquise est une maladie rare. L’association à une pemphigoïde est connue mais rare. Nous rapportons une observation d’hémophilie acquise au cours de cette dermatose illustrant la gravité de cette affection.
Introduction. Acquired hemophilia is a rare disease. Associated pemphigoid is extremely uncommon. We report a case of acquired hemophilia in the course of this dermatosis illustrating the severity of the disease.
Observation. Une femme de 83 ans était suivie depuis 3 ans pour une pemphigoïde traitée, pour une rechute récente, par corticothérapie locale. Elle était hospitalisée pour prise en charge chirurgicale d’un hématome extensif et douloureux de la face antérieure de la jambe droite secondaire à une chute mécanique. Le bilan d’hémostase préopératoire mettait en évidence un temps de céphaline activé allongé (supérieur à deux fois la normale), non corrigé par l’adjonction de plasma témoin et un taux de prothrombine normal, révélant une hémophilie acquise de type A, par présence d’inhibiteur du facteur VIII (à 17 unités Bethesda/ml). L’activité coagulante de facteur VIII était diminuée à 3 p. 100. La malade était traitée par facteur VII humain recombinant (NovoSeven®) et une corticothérapie générale était introduite, à la dose de 1 mg/kg/j, afin d’agir directement sur la production des anticorps. Sept jours plus tard, apparaissaient des douleurs abdominales intenses et un déficit de l’extension du membre inférieur droit. Le scanner abdomino-pelvien révélait un hématome spontané du muscle psoas-iliaque droit. Malgré le traitement substitutif par NovoSeven® et la corticothérapie orale, l’aggravation de l’hématome, compliqué de choc hémorragique entraînait le décès.
Observation. An 83 year-old woman was followed for 3 years for pemphigoid treated with topical corticosteroids following a recent relapse. She was hospitalized for surgical treatment of extensive and painful hematoma of the anterior aspect of the right leg following a fall. Preoperative clotting tests showed an extremely long cephalin coagulation time (> 2 × normal) not corrected by addition of control plasma, with a normal prothrombin time, due to acquired hemophilia type A and the presence of factor VIII inhibitor (17 Bethesda units/ml). The coagulant activity of factor VIII was reduced by 3%. The patient was treated with recombinant human factor VII (NovoSeven®) and systemic corticosteroids were subsequently administered at a dose of 1 mg/kg/d to ensure direct action on antibody production. Seven days later, the patient presented intense abdominal pain and extension deficit in the right lower limb. An abdominal-pelvic scan revealed spontaneous hematoma of the right psoas-iliac muscle. Despite replacement therapy with NovoSeven® and oral corticosteroids, worsening of the hematoma occurred, complicated by hemorrhagic shock, resulting in death.
Discussion. L’hémophilie acquise, révélée par des hémorragies cutanéo-muqueuses, est une affection rare (un à quatre cas par million d’habitants), qui atteint plus volontiers l’adulte. Elle est liée à la présence d’anticorps dirigés contre le facteur VIII. Les complications, surtout hémorragiques, sont mortelles dans 15 à 20 p. 100 des cas. Si une fois sur deux, l’hémophilie acquise est apparemment isolée, elle peut être associée à des maladies auto-immunes, des syndromes lymphoprolifératifs, des tumeurs solides, au post-partum ou encore à des prises médicamenteuses. En dermatologie, l’hémophilie acquise a été décrite associée à la pemphigoïde (neuf cas) de pronostic dans ce cas toujours très péjoratif, au pemphigus vulgaire (cinq cas), plus récemment à l’épidermolyse bulleuse acquise (trois cas), enfin à la pemphigoïde des muqueuses (un cas). Conclusion. La gravité des accidents hémorragiques justifie la reconnaissance précoce de cette coagulopathie, afin d’initier au plus tôt les traitements.
Service de Dermatologie, Hôpital Bichat, AP-HP, Paris. Tirés à part : E. MATICHARD, Service de Dermatologie, Université Paris 7-Denis-Diderot, Hôpital Bichat, AP-HP, 46, rue Henri Huchard, 75018 Paris. E-mail : [email protected]
Discussion. Acquired hemophilia, as revealed by cutaneous-mucosal bleeding, is a rare disease (1 to 4 cases per million subjects) more comonly seen in adults. It is associated with the presence of antibodies directed against factor VIII. Its complications, particularly hemorrhagic, are fatal in 15 to 20% of cases. While acquired hemophilia seems to occur in isolation in one of every two cases, it may be associated with autoimmune diseases, lymphoproliferative syndromes, solid tumors, the post-partum period, or use of certain drugs. In dermatology, acquired hemophilia has been reported in association with pemphigoid (9 cases), in which case the prognosis is consistently very poor, with pemphigus vulgaris (5 cases), more recently with acquired epidermolysis bullosa (3 cases), and finally with mucosal pemphigoid (1 case). Conclusion. Given the severity of associated hemorrhagic accidents, early identification of this clotting disorder is warranted in order to allow initiation of treatment as soon as possible.
Bullous pemphigoid and acquired hemophilia. A. SORIA, E. MATICHARD, V. DESCAMPS, B. CRICKX Ann Dermatol Venereol 2007;134:353-6
353
Ann Dermatol Venereol 2007;134:353-6
A. SORIA, E. MATICHARD, V. DESCAMPS, B. CRICKX
L’
hémophilie par déficit acquis du facteur VIII est une maladie rare liée à la production d’un inhibiteur du facteur VIII. Le pronostic est mauvais avec le risque de complications hémorragiques brutales, sévères voire mortelles dans près de 20 p. 100 des cas. L’hémophilie acquise est parfois associée aux maladies auto-immunes. Nous rapportons une observation d’hémophilie acquise au cours d’une pemphigoïde illustrant la gravité de cette affection.
Observation Une femme âgée de 83 ans était suivie pour une pemphigoïde révélée 3 ans auparavant par la présence de nappes urticariennes, associées à des bulles tendues et des érosions éparses sur le tégument, sans atteinte muqueuse. Le diagnostic avait été confirmé par l’examen histologique et l’immunofluorescence cutanés ainsi que par la présence d’anticorps sériques antimembrane basale. En l’absence d’autres caractéristiques immunologiques disponibles (examen histologique de peau clivée par NaCl et immunomicroscopie électronique non réalisés), l’âge de la malade, la sémiologie de l’atteinte cutanée et les données anatomopathologiques avaient fait poser le diagnostic de pemphigoïde. La malade avait été traitée par corticothérapie locale, soit du propionate de clobétasol (Dermoval®), à raison de 40 g par jour initialement, partiellement efficace, associé secondairement à une corticothérapie orale par bêtaméthasone à 0,75 mg/j (Célestamine®). Après une première période de rémission de 18 mois, ayant permis l’arrêt de tout traitement, la rechute de la dermatose avec la réapparition récente de bulles, essentiellement sur les membres inférieurs, avait justifié la reprise des dermocorticoïdes. Sous propionate de clobétasol à 40 g/j (Dermoval®) depuis un mois, il apparaissait encore une dizaine de nouvelles bulles par jour, montrant que la maladie n’était pas contrôlée. Les autres antécédents principaux étaient une hémiplégie droite séquellaire d’un accident vasculaire cérébral ischémique et un syndrome démentiel. La malade était hospitalisée en urgence pour prise en charge chirurgicale d’un hématome extensif et douloureux de la face antérieure de la jambe droite secondaire à une chute mécanique. L’examen clinique trouvait quelques lésions bulleuses, sur base urticarienne, localisées au tronc et à la jambe gauche, associées à un hématome large et profond du tiers moyen de la jambe droite. Le bilan d’hémostase préopératoire, normal jusqu’alors, chez cette malade sans histoire personnelle ou familiale d’hémorragie et en dehors de tout traitement anticoagulant, mettait en évidence un temps de céphaline activée (TCA) allongé (supérieur à deux fois la normale), non corrigé par l’adjonction de plasma témoin et un taux de prothrombine (TP) normal. Ces anomalies clinique et biologique révélaient une hémophilie acquise de type A, liée à la présence d’un anticorps antifacteur VIII (17 unités Béthesda/ml), responsable d’une diminution de l’activité coagulante du facteur VIII (dosée à 3 p. 100 chez la patiente, 354
normale entre 50 et 150 p. 100). Les autres marqueurs d’auto-immunité n’ont pas été recherchés. La malade était traitée par facteur VII humain recombinant (NovoSeven®) par voie intraveineuse, afin de limiter le risque hémorragique majeur péri-opératoire. Par ailleurs, une corticothérapie générale était initiée, à hauteur de 1 mg/kg/j, à visée immunosuppressive, afin de réduire la production d’anticorps. Sept jours plus tard, la malade se plaignait de l’apparition brutale de douleurs abdominales intenses associées à un déficit de l’extension du membre inférieur droit. Les examens biologiques montraient une chute de l’hémoglobine de 10 g/dl à 8,4 g/dl. Le scanner abdomino-pelvien révélait un hématome spontané du muscle psoas-iliaque droit (fig. 1). Malgré le traitement substitutif par NovoSeven® et la corticothérapie orale à fortes doses, le bilan d’hémostase restait stable avec un TCA allongé et un facteur VIII toujours aussi bas. L’aggravation de l’hématome, compliqué de choc hémorragique et de défaillance multiviscérale entraînait le décès de la malade.
Discussion Cette observation est originale par l’association, peu rapportée dans la littérature (neuf cas seulement), de ces deux pathologies immunologiques et en raison de l’évolution dramatique soulignant la gravité des complications hémorragiques. L’hémophilie est un trouble de l’hémostase secondaire à un déficit constitutionnel ou acquis en facteur VIII (type A) ou en facteur IX (type B) de la coagulation. L’hémophilie acquise de type A, souvent révélée par des hémorragies cutanéomuqueuses, est rare (un à quatre cas par million d’habitants) et secondaire à la présence d’anticorps antifacteur VIII [1]. L’apparition de ces anticorps survient préférentiellement entre 68 et 80 ans, ainsi que dans le cadre du post-partum entre 20 et 30 ans [2].
Fig. 1. Hématome du muscle psoas iliaque droit.
Ann Dermatol Venereol 2007;134:353-6
Pemphigoïde et hémophilie acquise
L’étiologie et la physiopathologie de cette maladie ne sont pas claires. Si une fois sur deux, l’hémophilie acquise est apparemment isolée [1, 3, 4], elle peut survenir en association à d’autres pathologies. Les maladies auto-immunes le plus souvent rapportées dans la littérature sont le lupus érythémateux disséminé [1, 4], la polyarthrite rhumatoïde [1, 4, 5] et le syndrome de Goujerot-Sjögren [3, 6]. Des syndromes lymphoprolifératifs (leucémies lymphoïdes, lymphomes), des tumeurs solides (cancer du poumon, du rein, de la prostate ou de l’ovaire) [3], le post-partum, ou enfin plus rarement des prises médicamenteuses [1, 3] ont aussi été décrits en association à une hémophilie acquise A. Les complications hémorragiques peuvent être graves, mortelles dans 15 à 20 p. 100 des cas [3]. Dans la série rétrospective de Green, regroupant 215 malades, l’hémophilie acquise A survenait entre 61 et 70 ans chez 24,5 p. 100 des malades, entre 71 et 80 ans chez 23,9 p. 100 des malades et entre 21 et 30 ans chez 8 p. 100 des malades. Chez 87 p. 100 des malades, on observait un syndrome hémorragique sévère, mortel dans 22 p. 100 des cas, le décès étant alors attribué directement ou indirectement à la présence de l’anticorps, le plus souvent par hémorragies rétropéritonéales ou intracérébrales. Enfin, cette étude montrait que les anticorps antifacteur VIII disparaissent spontanément dans 38 p. 100 des cas, avec un délai moyen de 10 mois à compter du diagnostic, en corrélation à la faible concentration initiale des anticorps et à l’étiologie (plus fréquemment dans le post-partum et en l’absence de pathologie associée trouvée) [1]. En dermatologie, l’hémophilie acquise A a surtout été rapportée avec les maladies bulleuses. L’étude de la littérature trouve neuf cas de pemphigoïde associée à une hémophilie acquise A, le diagnostic de pemphigoïde n’étant pas toujours très étoffé [1, 3, 4, 7-11]. Cinq cas de pemphigus vulgaire [1, 12, 13], et plus récemment trois cas d’épidermolyse bulleuse acquise [14-16] et un cas de pemphigoïde des muqueuses [17] ont été rapportés, associés à une hémophilie acquise de type A. Enfin, quelques observations signalent l’association d’autres dermatoses, tels que le psoriasis (trois cas) ou encore l’érythème annulaire centrifuge (un cas) [1] à une hémophilie acquise. Dans ces différentes situations, si la base physiopathologique n’est pas précisément connue, on peut cependant noter que les deux pathologies immunologiques évoluent en parallèle, la coagulopathie survenant lors d’une phase évolutive de la dermatose bulleuse (début ou rechute). C’était effectivement le cas chez la malade présentée, où le syndrome hémorragique et la découverte des anticorps antifacteur VIII étaient concomitants de la rechute de la pemphigoïde. La coexistence de ces deux pathologies et l’apparition quotidienne de nouvelles bulles, malgré un traitement topique bien suivi, semblent témoigner d’une activation importante et persistante du système immunitaire. La publication de Nagano et al. rapporte l’évolution parallèle d’une épidermolyse bulleuse acquise et d’une hémophilie acquise A et propose l’hypothèse d’une réaction immunologique croisée entre le collagène VII et le facteur VIII [15].
Le traitement de l’hémophilie acquise est désormais assez bien codifié et dépend essentiellement du taux d’anticorps antifacteur VIII et de la présence de complications hémorragiques. Il comporte deux volets. Tout d’abord, en cas de syndrome hémorragique sévère, le traitement urgent consiste en l’injection de facteur VII recombinant humain activé (NovoSeven®), de complexes prothrombiques activés ou encore de facteur VIII humain ou porcin. Si le syndrome hémorragique est modéré, les antifibrinolytiques sont utilisés en première intention. En parallèle, un traitement immunosuppresseur doit être débuté dans le but de neutraliser l’anticorps : on associe en général la prednisone et le cyclophosphamide. En seconde intention, les immunoglobulines intraveineuses à fortes doses peuvent être utilisées, permettant inconstamment une réponse rapide [18]. Une autre approche thérapeutique ou protocole modifié de Bonn-Malmö a été décrite récemment par Zeitler et al., associant une aphérèse pendant 5 jours, un traitement immunosuppresseur (prednisolone à 1 mg/kg/j et cyclophosphamide à 1 ou 2 mg/kg/j), poursuivi jusqu’à l’obtention d’une rémission, des perfusions d’immunoglobulines polyvalentes pendant 48 heures et l’administration de facteur VIII pendant 7 jours consécutifs, répétés selon la réponse clinique et l’activité de l’anticorps antifacteur VIII [19]. Parmi les 32 malades ayant un taux élevé d’inhibiteur du facteur VIII (supérieur à 5 unités Béthesda/ml) traités par ce protocole, la rémission complète de l’hémophilie acquise était obtenue dans 88 p. 100 des cas avec un recul de 7 ans [19]. Dans notre observation, le taux d’anticorps antifacteur VIII était élevé (17 unités Béthesda/ml), ce qui pourrait expliquer la relative inefficacité initiale du traitement. Cependant, la complication hémorragique fatale de survenue rapide a empêché une appréciation à plus long terme.
Conclusion L’association entre pemphigoïde et hémophilie acquise de type A a été peu décrite. La gravité des accidents hémorragiques, secondaires à l’atteinte hématologique, justifie la reconnaissance précoce de cette coagulopathie, afin d’initier au plus tôt les traitements.
Références 1. Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to factor VIII. Thromb Haemost 1981;45:200-3. 2. Cohen AJ, Kessler CM. Acquired inhibitors. Baillieres Clin Haematol 1996;9:331-54. 3. Morrison AE, Ludlam CA, Kessler C. Use of porcine factor VIII in the treatment of patients with acquired hemophilia. Blood 1993;81:1513-20. 4. Bossi P, Cabane J, Ninet J, Dhote R, Hanslik T, Chosidow O, et al. Acquired hemophilia due to factor VIII inhibitors in 34 patients. Am J Med 1998;105:400-8. 5. Soriano RM, Matthews JM, Guerado-Parra E. Acquired haemophilia and rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1987;26:381-3.
355
Ann Dermatol Venereol 2007;134:353-6
A. SORIA, E. MATICHARD, V. DESCAMPS, B. CRICKX
6. Vignes S, Le Moing V, Meekel P, Papo T, Wechsler B, Godeau P. Acquired hemophilia: a rare complication of Sjogren’s syndrome. Clin Exp Rhumatol 1996;14:559-60.
13. Halbertsma FJ, van der Linden PW, Mauser-Bunschoten EP. A patient with acquired haemophilia A and pemphigus. Neth J Med 1998; 52:190-2.
7. Angchaisuksiri P, Atichartakarn V, Pathepchotiwong K, Jootar S, Ungkanont A, Chuncharunee S. Experience with factor VIII: C inhibitors and acquired von Willebrand’s disease in an adult at Ramathibodi Hospital. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1993;24(Suppl 1): 152-8.
14. Hurley D, Boyd JH, Eby C. Laryngeal epidermolysis bullosa acquisita requiring tracheotomy presenting with an acquired factor VIII coagulopathy. Otolaryngol Head Neck Surg 2001;125:270-1.
8. Lightburn E, Morand JJ, Graffin B, Molinier S, Raphenon G, Poullin P, et al. Pemphigoïde et hémophilie acquise. Ann Dermatol Venereol 2001;128:1229-31. 9. Patel RS, Harman KE, Nichols C, Burd RM, Pavord S. Acquired haemophilia heralded by bleeding into the oral mucosa in a patient with bullous pemphigoid, rheumatoid arthritis, and vitiligo. Postgrad Med J 2006; 82:e3. 10. Maczek C, Thoma-Uszynski S, Schuler G, Hertl M. Simultaneous onset of pemphigoid and factor VIII antibody hemophilia. Hautarzt 2002;53:412-5. 11. Vissink A, van Coevorden AM, Spijkervet FK, Jonkman MF. Spontaneous blood blister formation swellings of the oral mucosa. Ned Tijdschr Tandheelkd 2003;110:359-61. 12. Ishikawa O, Tamura A, Ohnishi K, Miyachi Y. Pemphigus vulgaris associated with acquired hemophilia A due to factor VIII inhibitor. Acta Derm Venereol 1993;73:229-30.
15. Nagano T, Tani M, Hiramatsu Y, Kohriyama K, Ishihara K, Nei M, et al. A case of epidermolysis bullosa acquisita with bleeding tendency due to factor VIII inhibitor (acquired haemophilia). Br J Dermatol 2004;151: 716-7. 16. Maize JC Jr, Cohen JB. Cyclosporine controls epidermolysis bullosa acquisita co-occurring with acquired factor VIII deficiency. Int J Dermatol 2005;44:692-4. 17. Ly A, Roth B, Causeret AS, Jullien D, Kanitakis J, Faure M, et al. Antilaminin 5 pemphigoid and acquired haemophilia. Br J Dermatol 2002; 146:1104-5. 18. Schwartz RS, Gabriel DA, Aledort LM, Green D, Kessler CM. A prospective study of treatment of acquired (autoimmune) factor VIII inhibitors with high-dose intravenous gammaglobulin. Blood 1995;86: 797-804. 19. Zeitler H, Ulrich-Merzenich G, Hess L, Konsek E, Unkrig C, Walger P, et al. Treatment of acquired hemophilia by the Bonn-Malmo Protocol: documentation of an in vivo immunomodulating concept. Blood 2005; 105:2287-93.
ERRATUM In volume 118 of “Annales de Dermatologie et de Venereologie”, the last name of Dr Ruszniewski was misspelled. In the following articles it should read P. Ruszniewski and not P. Ruzniewski. The correct references are: Le Bozec P, Mazer JM, Picard C, Ruszniewski P, Grossin M, Crickx B, Belaich S. Systemic mastocytosis with digestive involvement. Ann Dermatol Venereol 1991;118:818-21. Descamps V, Bourrat E, Lazareth I, Ruszniewski P, Marcellin P, Arditi MH, Crickx B, Belaich S. Type II mixed cryoglobulinemia with cutaneo-nervous vasculitis during chronic hepatitis C. Ann Dermatol Venereol 1991;118:852-4. The editor asks the author to excuse these errors due to technical problems in data transfer.
356
Ann Dermatol Venereol 2007;134:353-6
Pemphigoïde et hémophilie acquise A. SORIA, E. MATICHARD, V. DESCAMPS, B. CRICKX
Résumé
Summary
Introduction. L’hémophilie acquise est une maladie rare. L’association à une pemphigoïde est connue mais rare. Nous rapportons une observation d’hémophilie acquise au cours de cette dermatose illustrant la gravité de cette affection.
Introduction. Acquired hemophilia is a rare disease. Associated pemphigoid is extremely uncommon. We report a case of acquired hemophilia in the course of this dermatosis illustrating the severity of the disease.
Observation. Une femme de 83 ans était suivie depuis 3 ans pour une pemphigoïde traitée, pour une rechute récente, par corticothérapie locale. Elle était hospitalisée pour prise en charge chirurgicale d’un hématome extensif et douloureux de la face antérieure de la jambe droite secondaire à une chute mécanique. Le bilan d’hémostase préopératoire mettait en évidence un temps de céphaline activé allongé (supérieur à deux fois la normale), non corrigé par l’adjonction de plasma témoin et un taux de prothrombine normal, révélant une hémophilie acquise de type A, par présence d’inhibiteur du facteur VIII (à 17 unités Bethesda/ml). L’activité coagulante de facteur VIII était diminuée à 3 p. 100. La malade était traitée par facteur VII humain recombinant (NovoSeven®) et une corticothérapie générale était introduite, à la dose de 1 mg/kg/j, afin d’agir directement sur la production des anticorps. Sept jours plus tard, apparaissaient des douleurs abdominales intenses et un déficit de l’extension du membre inférieur droit. Le scanner abdomino-pelvien révélait un hématome spontané du muscle psoas-iliaque droit. Malgré le traitement substitutif par NovoSeven® et la corticothérapie orale, l’aggravation de l’hématome, compliqué de choc hémorragique entraînait le décès.
Observation. An 83 year-old woman was followed for 3 years for pemphigoid treated with topical corticosteroids following a recent relapse. She was hospitalized for surgical treatment of extensive and painful hematoma of the anterior aspect of the right leg following a fall. Preoperative clotting tests showed an extremely long cephalin coagulation time (> 2 × normal) not corrected by addition of control plasma, with a normal prothrombin time, due to acquired hemophilia type A and the presence of factor VIII inhibitor (17 Bethesda units/ml). The coagulant activity of factor VIII was reduced by 3%. The patient was treated with recombinant human factor VII (NovoSeven®) and systemic corticosteroids were subsequently administered at a dose of 1 mg/kg/d to ensure direct action on antibody production. Seven days later, the patient presented intense abdominal pain and extension deficit in the right lower limb. An abdominal-pelvic scan revealed spontaneous hematoma of the right psoas-iliac muscle. Despite replacement therapy with NovoSeven® and oral corticosteroids, worsening of the hematoma occurred, complicated by hemorrhagic shock, resulting in death.
Discussion. L’hémophilie acquise, révélée par des hémorragies cutanéo-muqueuses, est une affection rare (un à quatre cas par million d’habitants), qui atteint plus volontiers l’adulte. Elle est liée à la présence d’anticorps dirigés contre le facteur VIII. Les complications, surtout hémorragiques, sont mortelles dans 15 à 20 p. 100 des cas. Si une fois sur deux, l’hémophilie acquise est apparemment isolée, elle peut être associée à des maladies auto-immunes, des syndromes lymphoprolifératifs, des tumeurs solides, au post-partum ou encore à des prises médicamenteuses. En dermatologie, l’hémophilie acquise a été décrite associée à la pemphigoïde (neuf cas) de pronostic dans ce cas toujours très péjoratif, au pemphigus vulgaire (cinq cas), plus récemment à l’épidermolyse bulleuse acquise (trois cas), enfin à la pemphigoïde des muqueuses (un cas). Conclusion. La gravité des accidents hémorragiques justifie la reconnaissance précoce de cette coagulopathie, afin d’initier au plus tôt les traitements.
Service de Dermatologie, Hôpital Bichat, AP-HP, Paris. Tirés à part : E. MATICHARD, Service de Dermatologie, Université Paris 7-Denis-Diderot, Hôpital Bichat, AP-HP, 46, rue Henri Huchard, 75018 Paris. E-mail : [email protected]
Discussion. Acquired hemophilia, as revealed by cutaneous-mucosal bleeding, is a rare disease (1 to 4 cases per million subjects) more comonly seen in adults. It is associated with the presence of antibodies directed against factor VIII. Its complications, particularly hemorrhagic, are fatal in 15 to 20% of cases. While acquired hemophilia seems to occur in isolation in one of every two cases, it may be associated with autoimmune diseases, lymphoproliferative syndromes, solid tumors, the post-partum period, or use of certain drugs. In dermatology, acquired hemophilia has been reported in association with pemphigoid (9 cases), in which case the prognosis is consistently very poor, with pemphigus vulgaris (5 cases), more recently with acquired epidermolysis bullosa (3 cases), and finally with mucosal pemphigoid (1 case). Conclusion. Given the severity of associated hemorrhagic accidents, early identification of this clotting disorder is warranted in order to allow initiation of treatment as soon as possible.
Bullous pemphigoid and acquired hemophilia. A. SORIA, E. MATICHARD, V. DESCAMPS, B. CRICKX Ann Dermatol Venereol 2007;134:353-6
353
Ann Dermatol Venereol 2007;134:353-6
A. SORIA, E. MATICHARD, V. DESCAMPS, B. CRICKX
L’
hémophilie par déficit acquis du facteur VIII est une maladie rare liée à la production d’un inhibiteur du facteur VIII. Le pronostic est mauvais avec le risque de complications hémorragiques brutales, sévères voire mortelles dans près de 20 p. 100 des cas. L’hémophilie acquise est parfois associée aux maladies auto-immunes. Nous rapportons une observation d’hémophilie acquise au cours d’une pemphigoïde illustrant la gravité de cette affection.
Observation Une femme âgée de 83 ans était suivie pour une pemphigoïde révélée 3 ans auparavant par la présence de nappes urticariennes, associées à des bulles tendues et des érosions éparses sur le tégument, sans atteinte muqueuse. Le diagnostic avait été confirmé par l’examen histologique et l’immunofluorescence cutanés ainsi que par la présence d’anticorps sériques antimembrane basale. En l’absence d’autres caractéristiques immunologiques disponibles (examen histologique de peau clivée par NaCl et immunomicroscopie électronique non réalisés), l’âge de la malade, la sémiologie de l’atteinte cutanée et les données anatomopathologiques avaient fait poser le diagnostic de pemphigoïde. La malade avait été traitée par corticothérapie locale, soit du propionate de clobétasol (Dermoval®), à raison de 40 g par jour initialement, partiellement efficace, associé secondairement à une corticothérapie orale par bêtaméthasone à 0,75 mg/j (Célestamine®). Après une première période de rémission de 18 mois, ayant permis l’arrêt de tout traitement, la rechute de la dermatose avec la réapparition récente de bulles, essentiellement sur les membres inférieurs, avait justifié la reprise des dermocorticoïdes. Sous propionate de clobétasol à 40 g/j (Dermoval®) depuis un mois, il apparaissait encore une dizaine de nouvelles bulles par jour, montrant que la maladie n’était pas contrôlée. Les autres antécédents principaux étaient une hémiplégie droite séquellaire d’un accident vasculaire cérébral ischémique et un syndrome démentiel. La malade était hospitalisée en urgence pour prise en charge chirurgicale d’un hématome extensif et douloureux de la face antérieure de la jambe droite secondaire à une chute mécanique. L’examen clinique trouvait quelques lésions bulleuses, sur base urticarienne, localisées au tronc et à la jambe gauche, associées à un hématome large et profond du tiers moyen de la jambe droite. Le bilan d’hémostase préopératoire, normal jusqu’alors, chez cette malade sans histoire personnelle ou familiale d’hémorragie et en dehors de tout traitement anticoagulant, mettait en évidence un temps de céphaline activée (TCA) allongé (supérieur à deux fois la normale), non corrigé par l’adjonction de plasma témoin et un taux de prothrombine (TP) normal. Ces anomalies clinique et biologique révélaient une hémophilie acquise de type A, liée à la présence d’un anticorps antifacteur VIII (17 unités Béthesda/ml), responsable d’une diminution de l’activité coagulante du facteur VIII (dosée à 3 p. 100 chez la patiente, 354
normale entre 50 et 150 p. 100). Les autres marqueurs d’auto-immunité n’ont pas été recherchés. La malade était traitée par facteur VII humain recombinant (NovoSeven®) par voie intraveineuse, afin de limiter le risque hémorragique majeur péri-opératoire. Par ailleurs, une corticothérapie générale était initiée, à hauteur de 1 mg/kg/j, à visée immunosuppressive, afin de réduire la production d’anticorps. Sept jours plus tard, la malade se plaignait de l’apparition brutale de douleurs abdominales intenses associées à un déficit de l’extension du membre inférieur droit. Les examens biologiques montraient une chute de l’hémoglobine de 10 g/dl à 8,4 g/dl. Le scanner abdomino-pelvien révélait un hématome spontané du muscle psoas-iliaque droit (fig. 1). Malgré le traitement substitutif par NovoSeven® et la corticothérapie orale à fortes doses, le bilan d’hémostase restait stable avec un TCA allongé et un facteur VIII toujours aussi bas. L’aggravation de l’hématome, compliqué de choc hémorragique et de défaillance multiviscérale entraînait le décès de la malade.
Discussion Cette observation est originale par l’association, peu rapportée dans la littérature (neuf cas seulement), de ces deux pathologies immunologiques et en raison de l’évolution dramatique soulignant la gravité des complications hémorragiques. L’hémophilie est un trouble de l’hémostase secondaire à un déficit constitutionnel ou acquis en facteur VIII (type A) ou en facteur IX (type B) de la coagulation. L’hémophilie acquise de type A, souvent révélée par des hémorragies cutanéomuqueuses, est rare (un à quatre cas par million d’habitants) et secondaire à la présence d’anticorps antifacteur VIII [1]. L’apparition de ces anticorps survient préférentiellement entre 68 et 80 ans, ainsi que dans le cadre du post-partum entre 20 et 30 ans [2].
Fig. 1. Hématome du muscle psoas iliaque droit.
Ann Dermatol Venereol 2007;134:353-6
Pemphigoïde et hémophilie acquise
L’étiologie et la physiopathologie de cette maladie ne sont pas claires. Si une fois sur deux, l’hémophilie acquise est apparemment isolée [1, 3, 4], elle peut survenir en association à d’autres pathologies. Les maladies auto-immunes le plus souvent rapportées dans la littérature sont le lupus érythémateux disséminé [1, 4], la polyarthrite rhumatoïde [1, 4, 5] et le syndrome de Goujerot-Sjögren [3, 6]. Des syndromes lymphoprolifératifs (leucémies lymphoïdes, lymphomes), des tumeurs solides (cancer du poumon, du rein, de la prostate ou de l’ovaire) [3], le post-partum, ou enfin plus rarement des prises médicamenteuses [1, 3] ont aussi été décrits en association à une hémophilie acquise A. Les complications hémorragiques peuvent être graves, mortelles dans 15 à 20 p. 100 des cas [3]. Dans la série rétrospective de Green, regroupant 215 malades, l’hémophilie acquise A survenait entre 61 et 70 ans chez 24,5 p. 100 des malades, entre 71 et 80 ans chez 23,9 p. 100 des malades et entre 21 et 30 ans chez 8 p. 100 des malades. Chez 87 p. 100 des malades, on observait un syndrome hémorragique sévère, mortel dans 22 p. 100 des cas, le décès étant alors attribué directement ou indirectement à la présence de l’anticorps, le plus souvent par hémorragies rétropéritonéales ou intracérébrales. Enfin, cette étude montrait que les anticorps antifacteur VIII disparaissent spontanément dans 38 p. 100 des cas, avec un délai moyen de 10 mois à compter du diagnostic, en corrélation à la faible concentration initiale des anticorps et à l’étiologie (plus fréquemment dans le post-partum et en l’absence de pathologie associée trouvée) [1]. En dermatologie, l’hémophilie acquise A a surtout été rapportée avec les maladies bulleuses. L’étude de la littérature trouve neuf cas de pemphigoïde associée à une hémophilie acquise A, le diagnostic de pemphigoïde n’étant pas toujours très étoffé [1, 3, 4, 7-11]. Cinq cas de pemphigus vulgaire [1, 12, 13], et plus récemment trois cas d’épidermolyse bulleuse acquise [14-16] et un cas de pemphigoïde des muqueuses [17] ont été rapportés, associés à une hémophilie acquise de type A. Enfin, quelques observations signalent l’association d’autres dermatoses, tels que le psoriasis (trois cas) ou encore l’érythème annulaire centrifuge (un cas) [1] à une hémophilie acquise. Dans ces différentes situations, si la base physiopathologique n’est pas précisément connue, on peut cependant noter que les deux pathologies immunologiques évoluent en parallèle, la coagulopathie survenant lors d’une phase évolutive de la dermatose bulleuse (début ou rechute). C’était effectivement le cas chez la malade présentée, où le syndrome hémorragique et la découverte des anticorps antifacteur VIII étaient concomitants de la rechute de la pemphigoïde. La coexistence de ces deux pathologies et l’apparition quotidienne de nouvelles bulles, malgré un traitement topique bien suivi, semblent témoigner d’une activation importante et persistante du système immunitaire. La publication de Nagano et al. rapporte l’évolution parallèle d’une épidermolyse bulleuse acquise et d’une hémophilie acquise A et propose l’hypothèse d’une réaction immunologique croisée entre le collagène VII et le facteur VIII [15].
Le traitement de l’hémophilie acquise est désormais assez bien codifié et dépend essentiellement du taux d’anticorps antifacteur VIII et de la présence de complications hémorragiques. Il comporte deux volets. Tout d’abord, en cas de syndrome hémorragique sévère, le traitement urgent consiste en l’injection de facteur VII recombinant humain activé (NovoSeven®), de complexes prothrombiques activés ou encore de facteur VIII humain ou porcin. Si le syndrome hémorragique est modéré, les antifibrinolytiques sont utilisés en première intention. En parallèle, un traitement immunosuppresseur doit être débuté dans le but de neutraliser l’anticorps : on associe en général la prednisone et le cyclophosphamide. En seconde intention, les immunoglobulines intraveineuses à fortes doses peuvent être utilisées, permettant inconstamment une réponse rapide [18]. Une autre approche thérapeutique ou protocole modifié de Bonn-Malmö a été décrite récemment par Zeitler et al., associant une aphérèse pendant 5 jours, un traitement immunosuppresseur (prednisolone à 1 mg/kg/j et cyclophosphamide à 1 ou 2 mg/kg/j), poursuivi jusqu’à l’obtention d’une rémission, des perfusions d’immunoglobulines polyvalentes pendant 48 heures et l’administration de facteur VIII pendant 7 jours consécutifs, répétés selon la réponse clinique et l’activité de l’anticorps antifacteur VIII [19]. Parmi les 32 malades ayant un taux élevé d’inhibiteur du facteur VIII (supérieur à 5 unités Béthesda/ml) traités par ce protocole, la rémission complète de l’hémophilie acquise était obtenue dans 88 p. 100 des cas avec un recul de 7 ans [19]. Dans notre observation, le taux d’anticorps antifacteur VIII était élevé (17 unités Béthesda/ml), ce qui pourrait expliquer la relative inefficacité initiale du traitement. Cependant, la complication hémorragique fatale de survenue rapide a empêché une appréciation à plus long terme.
Conclusion L’association entre pemphigoïde et hémophilie acquise de type A a été peu décrite. La gravité des accidents hémorragiques, secondaires à l’atteinte hématologique, justifie la reconnaissance précoce de cette coagulopathie, afin d’initier au plus tôt les traitements.
Références 1. Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to factor VIII. Thromb Haemost 1981;45:200-3. 2. Cohen AJ, Kessler CM. Acquired inhibitors. Baillieres Clin Haematol 1996;9:331-54. 3. Morrison AE, Ludlam CA, Kessler C. Use of porcine factor VIII in the treatment of patients with acquired hemophilia. Blood 1993;81:1513-20. 4. Bossi P, Cabane J, Ninet J, Dhote R, Hanslik T, Chosidow O, et al. Acquired hemophilia due to factor VIII inhibitors in 34 patients. Am J Med 1998;105:400-8. 5. Soriano RM, Matthews JM, Guerado-Parra E. Acquired haemophilia and rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1987;26:381-3.
355
Ann Dermatol Venereol 2007;134:353-6
A. SORIA, E. MATICHARD, V. DESCAMPS, B. CRICKX
6. Vignes S, Le Moing V, Meekel P, Papo T, Wechsler B, Godeau P. Acquired hemophilia: a rare complication of Sjogren’s syndrome. Clin Exp Rhumatol 1996;14:559-60.
13. Halbertsma FJ, van der Linden PW, Mauser-Bunschoten EP. A patient with acquired haemophilia A and pemphigus. Neth J Med 1998; 52:190-2.
7. Angchaisuksiri P, Atichartakarn V, Pathepchotiwong K, Jootar S, Ungkanont A, Chuncharunee S. Experience with factor VIII: C inhibitors and acquired von Willebrand’s disease in an adult at Ramathibodi Hospital. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1993;24(Suppl 1): 152-8.
14. Hurley D, Boyd JH, Eby C. Laryngeal epidermolysis bullosa acquisita requiring tracheotomy presenting with an acquired factor VIII coagulopathy. Otolaryngol Head Neck Surg 2001;125:270-1.
8. Lightburn E, Morand JJ, Graffin B, Molinier S, Raphenon G, Poullin P, et al. Pemphigoïde et hémophilie acquise. Ann Dermatol Venereol 2001;128:1229-31. 9. Patel RS, Harman KE, Nichols C, Burd RM, Pavord S. Acquired haemophilia heralded by bleeding into the oral mucosa in a patient with bullous pemphigoid, rheumatoid arthritis, and vitiligo. Postgrad Med J 2006; 82:e3. 10. Maczek C, Thoma-Uszynski S, Schuler G, Hertl M. Simultaneous onset of pemphigoid and factor VIII antibody hemophilia. Hautarzt 2002;53:412-5. 11. Vissink A, van Coevorden AM, Spijkervet FK, Jonkman MF. Spontaneous blood blister formation swellings of the oral mucosa. Ned Tijdschr Tandheelkd 2003;110:359-61. 12. Ishikawa O, Tamura A, Ohnishi K, Miyachi Y. Pemphigus vulgaris associated with acquired hemophilia A due to factor VIII inhibitor. Acta Derm Venereol 1993;73:229-30.
15. Nagano T, Tani M, Hiramatsu Y, Kohriyama K, Ishihara K, Nei M, et al. A case of epidermolysis bullosa acquisita with bleeding tendency due to factor VIII inhibitor (acquired haemophilia). Br J Dermatol 2004;151: 716-7. 16. Maize JC Jr, Cohen JB. Cyclosporine controls epidermolysis bullosa acquisita co-occurring with acquired factor VIII deficiency. Int J Dermatol 2005;44:692-4. 17. Ly A, Roth B, Causeret AS, Jullien D, Kanitakis J, Faure M, et al. Antilaminin 5 pemphigoid and acquired haemophilia. Br J Dermatol 2002; 146:1104-5. 18. Schwartz RS, Gabriel DA, Aledort LM, Green D, Kessler CM. A prospective study of treatment of acquired (autoimmune) factor VIII inhibitors with high-dose intravenous gammaglobulin. Blood 1995;86: 797-804. 19. Zeitler H, Ulrich-Merzenich G, Hess L, Konsek E, Unkrig C, Walger P, et al. Treatment of acquired hemophilia by the Bonn-Malmo Protocol: documentation of an in vivo immunomodulating concept. Blood 2005; 105:2287-93.
ERRATUM In volume 118 of “Annales de Dermatologie et de Venereologie”, the last name of Dr Ruszniewski was misspelled. In the following articles it should read P. Ruszniewski and not P. Ruzniewski. The correct references are: Le Bozec P, Mazer JM, Picard C, Ruszniewski P, Grossin M, Crickx B, Belaich S. Systemic mastocytosis with digestive involvement. Ann Dermatol Venereol 1991;118:818-21. Descamps V, Bourrat E, Lazareth I, Ruszniewski P, Marcellin P, Arditi MH, Crickx B, Belaich S. Type II mixed cryoglobulinemia with cutaneo-nervous vasculitis during chronic hepatitis C. Ann Dermatol Venereol 1991;118:852-4. The editor asks the author to excuse these errors due to technical problems in data transfer.
356