Pénicillines et stéroïdes urinaires

CLINICA

CHIMICA ACTA

PGNICILLINES

M. JEANJEAN,

ET STfiRO’IDES URINAIRES

M. ROUSSEAU

Laboratoire de The’rapeutique (Belgique) (Rep

103

ET C. HARVENGT*

Expekrimentale et Clinique MLdicale de E’lJniversitd de Louvain

le 14 mars 1969)

SUMMARY

Penicillins

and Urinary Steroids

An artificial increase of the output of the urinary IT-ketosteroidsand r7-ketogenic steroids has been found in patients receiving penicillin G, using the Zimmermann reaction. The determination of the urinary IT-ketosteroids and IT-ketogenic steroids has been disturbed by the administration of oxacillin, cloxacillin and methicillin so that the results in these cases are valueless, and any interpretation not allowed. Neither ampicillin nor potassium x,4-dichloro-cc-methoxybenzylpenicillin disturbs the determination of the urinary IT-ketosteroicls and IT-ketogenic steroids. The authors emphasize the need of more specific techniques for the screening of urinary steroids and of information about the administered drugs in order to allow interpreting the results.

INTRODUCTION

Le dosage des s&-odes urinaires est devenu un test de routine pour le diagnostic de certaines affections endocriniennes. Ces dosages sont souvent rCalisCspar des m&hodes colorim6triques qui manquent de spCcificit6 (&action de Zimmermann). Nous avions remarquC que le dosage des stCro’ides urinaires &ait perturb6 chez des malacles qui recevaient certains antibiotiques, en particulier les pdnicillines semisynthbtiques, largement utilisdes en thkrapeutique. Une publication de Bower et ~011.~a montrC que l’injection de fortes doses de penicilline G & un patient atteint d’ostComyClite provoque une augmentation artificielle au taux des IT-c&ostQoicles et des r@tog&nes urinaires. La publication de Bower et toll., nos observations, ainsi que la connaissance cl’autres interfbrences m6clicamenteuses clans le dosage des stCroides urinaires2-4, nous ont amen& & rechercher systkmatiquement l’influence de l’administration de doses thkrapeutiques de pknicillines tant naturelles que semi-synthbtiques sur le dosage des stCro’iclesurinaires. *

Charge de recherches du F.N.R.S. Clin. Chim. Acta, 25 (1969)

103-107

JEANJEAN

104 MAT$RIEL

et d.

ET MkTHODES

Les stkro’ides ont 6% doses sur le d&bit urinaire de 24 h de 17 malades hospitalis&s A la clinique medicale. Ces sujets (5 hommes et 12 femmes) dont l’rige moyen est de 48 ans (extremes: 11-86) ne presentaient ni affection endocrinienne, ni renale, ni hepatique. Le Tableau I resume leesdunnees relatives B la nature, la voie d’admi~istration, le dosage des diR&entes penicillines et le nombre de sujets trait&. TABLEAU DONNfES RENTES

I MkTHODOLOGrQUES

P$.NICILLINES

RELATIVES

ET AU

NOMBRE

AV

MODE

DE SVJETS

A ntibiotiqzce:

Mode

PCnicilline G PCnicilline G Ampicilline Oxacilfine sodique 3,4-Dichloro-or-methoxy benzyfpdnicilline potassique* Cloxacilline

I.M. I.V. (infusion) I.M. 12.

D’ADMINISTRATION,

.k LA POSOLOGIE

DES

DIFFk-

3kTVDIES

Dose journaMdre

d’admikst~atiorl

2.10~

u

40.106 U

per 0s per 0s

Nombre de patients 3 2

2’75o mg 2.750 w

2

2.500 mg

3 4

3.500 mg

3

* Rixapen”.

Les urines ont f&5 recueillies deux jours avant l’injection de p&nicilline, pendant l’administration des antibiotiques, i.e. z jours et le jour suivant l’administration de l’antibiotique soit au total 5 collections. Les I7-dtosterofdes (17CS) ont CtC do&s par la r&action de Zimmermannb apr&s hydrolyse acide de IO min et extraction par le d~~hlororn~tbane~les stCroides 17cetogenes (17CG) selon une modification de la technique de Wilson et LipsetP et la creatinine selon la m&hode de Folin et Wu’. Les steroi’des sont exprim& en mg/a4 h, la creatinine en g/z4 h, La lecture des spectres de 460 A 58o nm a Ctt r+&alis&ea l’aide d’un spectrophotom&re Beckman DU 2400. RIkJLTATS

L’injection intramus~ul~re de I oooooo U de p&cilline G, deux fois par jour, provoque une forte elevation des chiffres de I~CG urinaires chez des sujets dont les taux de 17CG urinaires dtaient normaux avant l’administration de p&ricilline G. Les r7CS sont peu modifiris (Tableau II), TABLEAU EFFET

DE

-Avant Pendant Aprbs

II L’TNJECTION

TM. DE

I7CS wi24

PtNICILLrNE

h

r7CG ml24

G SUR LA VALEUR

h

X.40

10.4 6.5

r5.0 72.3

II.3

QQ.2

r.13

16.6

0.98

6.3

Ckin. Ckim. Acik, 25 (1969) Io3--ro7

DES

CrBatinine g/z4 h 0.60

ST$ROfDES

URINAIRES

PfiNICILLINES

ET STl?ROPDES URINAIRES

IO.5

Le spectre d’absorption de la reaction de Zimmermann avec un standard de DHEA (dehydroepiandrosterone) ou avec un extrait urinaire de sujet sans medication est superposable a celui obtenu avec des extraits urinaires de malades trait& par la penicilline G, de sorte qu’il est impossible de distinguer entre les steroides endogenes et la penicilline G ou ses metabolites. L’interference est done quantitative et non pas qualitative. L’administration de telles doses de penicilline G peut donner des valeurs de stero’ides suggestives d’un syndrome de Cushingl. Quant aux fortes doses de l’ordre de 40 a 50 millions U utilisees dans l’endocardite d’osler, elles provoquent une elimination urinaire accrue de “chromogenes Zimmermann positifs” correspondant a plusieurs grammes de stero’ides. Le cortisol plasmatique a CtC trouve normal chez ces malades trait& par la penicilline G. Des penicillines telles que l’oxacilline et la cloxacilline a des doses therapeutiques, interferent qualitativement sur le dosage des steroides urinaires. Le spectre d’absorption de la reaction de Zimmermann pratiquee sur les urines de patients trait& par ces deux penicillines est aspecifique (Fig. I). La coloration finale est brune. D. 0. -

Normal Traitement Phiciltine

Lb0

520

5bo

Xnm

Fig. I. Courbes d’absorption de la reaction de Zimmermann pratiquee sur les sthoides d’une urine normale et d’une urine du m$me sujet trait6 par la cloxacilline. TABLEAU EFFET

DE

Avant Pendant AprBs

17-&tog&es

III L’ADMINISTRATION

DE

CLOXACILLINE

SUR

LA VALEUR

DES

I7C.s

r7CG

Cre’atinine

15.8 II.2 24.0* 23.3* 17.0

19.3 21.4 56.8* 52.9: 25.0

1.86 1.81 2.12 1.78 1.82

STfROfDES

URINAIRES

* RBaction aspkifique. C&z. Chim. Acta,

25

(1969)

103-107

106

JEANJEAN

et al.

Le dosage correct est de ce fait rendu impossible (Tableau III). Les chiffres donnes correspondent au calcul reali& sur la base de la lecture a 520 nm. Les dosages pratiques le lendemain de la derniere prise d’antibiotique sont perturb& dans la moitie des cas. Un arret de traitement de deux jours est suffisant pour realiser des mesures correctes de 17CS et 17CG. La methicilline interfere elle aussi sur les dosages des stero’ides realis& par la reaction de Zimmermann. L’administration de doses a-methoxybenzylpenicilline

therapeutiques

potassique

ne perturbe

d’ampicilline

et de 3,q-dichloro-

pas le dosage des steroi’des uri-

naires (17CS et 17CG).

DISCUSSION

De nombreux

medicaments

donnes a des malades

interferent

dans

le dosage

colorimetrique des steroi’des urinaires. Les interferences portent tant sur les 17cetosteroides que sur les corticoides. Ceux-ci sont doses selon plusieurs methodes fondamentalement differentes, de sorte que les medicaments interferent ou non selon les auteurs. La tendance actuelle est de doser les corticoides sous forme de steroi’des I7-cetogenes; de cette faTon, un plus grand nombre de metabolites de l’hydrocortisone est mesure. Parmi les antibiotiques, la triacetyloldandomycine hydroxycorticoides mesures selon la methode de Porter

trouble le dosage des 17et Silber8. Bower et ~011. ont

decrit une elevation des steroi’des urinaires (17CS et 17CG) sous fortes doses de penicilline G. Comme cette interference est uniquement quantitative (la specificite de la reaction mesuree par le spectre d’absorption &ant conservee) elle est d’autant plus fallacieuse. Les resultats des dosages urinaires font envisager le diagnostic de syndrome de Cushing. Ce sont bien les penicillines

elles-memes

ou eventuellement

leurs metabolites

qui

reagissent avec le metadinitrobenzene pour former un complexe color&. Nous avons realise de tres nombreux tests in vitro soit en faisant agir le metadinitrobenzbne en milieu alcalin sur les penicillines, soit en traitant les penicillines en solution aqueuse comme un Cchantillon urinaire et lui faisant subir les differentes &apes realisees lors du dosage hormonal. Ces resultats concordent avec les don&es observees in vivo chez l’homme, ce qui apporte un argument en faveur d’une interference purement chimique. Le dosage du cortisol plasmatique s’est revel6 par ailleurs normal dans les cas oti nous I’avons dose, ce qui en demontre une production normale. D’autre part, on sait que les penicillines sont Climinees, en grande partie inalt&&es, dans les urines?. Ces m&mes experiences realisees in vitro B l’aide de composes chimiques apparent& aux penicillines tels que I’acide penicilloi’que, la penicillamine, l’acide benzylpenicilloi’que, l’acide 6-aminopenicillanique, n’ont pas permis d’identifier le ou les radicaux chimiques responsables de l’interference, ni de prevoir quelle penicilline pourrait interferer in vivo. De toutes faGons, la seule preuve valable d’une interference ne peut &tre apportee que par le dosage en clinique humaine. Ces resultats constituent un argument supplementaire en faveur de l’utilisation de methodes plus specifiques dans le dosage des steroi‘des urinaires. Clin. Chim.

Acta,

25 (1969)

103-107

PlkNICILLINES

ET STtiROPDES URINAIRES

107

L’injection de pCnicilline G a dose therapeutique produit une elevation artificielle des r7-dtosteroides et des steroides r7-dtogenes urinaires doses par la reaction de Zimmermann. L’oxacilline, la cloxacilline et la methicilline interferent sur les dosages des 17cetosteroides et des stero’ides r7-dtogenes au point de rendre ces dosages sans valeur pour le clinicien. L’ampicilline et la 3,4-dichloro-cr-mCthoxybenzylpCnicilline ne perturbent pas les dosages urinaires des r7-dtosteroldes et des stero’ides r7-cetogenes. Les auteurs recommandent l’utilisation de methodes plus specifiques pour le dosage des steroides urinaires et la possession des don&es cliniques et therapeutiques pour l’interpretation correcte des resultats. BIBLIOGRAPHIE

I 2 3 4 5 6 7 8 g

R. MCCOMB ET M. RUDERMAN, New Engl. J. Med., 277 (1967) 530. S. BORUSHEK ET J. J. GOLD, Clin. Chem., IO ('964) 41. J. LYNGRYE ET S. G. JOHNSEN, &and. J. Clin.Lab. Invest., 16(Ig64) 427. S. SALVESEN ET R. NISSEN-MEYER, Acta Endocrinol.,2g (1958) 224. W. ZIMMERMANN, 2. Physiol.Chem., 233 (1935) 257. H. WILSON ET M. B. LIPSETT, Anal.Biochevn., 5 (1963) 217. 0. FOLIN ET H. WV, J.Biol. Chem., 38 (IgIg) 81. M. NUMEROFF, M. PERLMUTTER ET S. SLATTER, J.Clin. Endocrinol., Ig(Ig5g) 1350. L. S. GOODMAN ET A. GILMAN, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 3e 6d., McMillan, New York, 1967, pp. rIg3-'229. B, F. BOWER,

Clin.Chim. Acta, 25 (1969) 103-107