Pharmacovigilance industrielle

INTERVENTIONS DU S¢:MINAIRE DE ,, PHARMACOVIGILANCE,, 25 ET 26 JUIN 1984

Pharmacovigilance industrielle Y. JUILLET*

Rl~SUME La pharmacovigilance repr6sente pour l'industrie du m6dicament un enjeu essentiel. Celle-ci est responsable au plan r6glementaire et moral de la mise sur le march6 du m6dicament, et sa commercialisation repr6sente des investissements 6conomiques tr~s importants. II est du devoir et de I'int6r~t de l'industriel du m6dicament de mettre en place une structure adapt6e de recueil et d'6valuation des effets ind6sirabies. La pharmacovigilance peut 6tre d'autre part l'occasion d'6changes fructueux entre les milieux scientifiques, universitaires et industrieis.

SUMMARY Pre-marketing drug surveillance in the parmaceutical industry. Drug surveillance is a fundamental stake for the pharmaceutical industry. Drug manufacturers are responsible, both legally and morally, for the marketing of new products, and this represents very important investments. It is the duty and to the benefit of the pharmaceutical industry to set up a structure devised to collect and evaluate undesirable sideeffects. In addition, drug surveillance may give rise to fruitful exchanges between scientific, teaching and industrial communities.

Mots el6s : pharmacovigilance, industrie pharmaceutique.

Rev. Mdd. Interne, 1986; Sp6cial : 29-34.

L'organisation de la pharmacovigilance administrative et officielle, est d6finie dans les d6crets du 30 juillet 1982 et du 24 mai 1984.

semestriel la premi6re ann6e, annuel ensuite, les effets inattendus ou toxiques des m6dicaments dont il a la responsabilit6.

ON PEUT NOTER DANS CES TEXTES UN CERTAIN NOMBRE D'OBLIGATIONS NOUVELLES POUR LES INDUSTRIELLES Elles seront rappel6es bri~vement. 1 L'obligation qui est faite au titulaire de I'A.M.M. de d6clarer, sous forme de rapport

* Syndicat national de I'industrie pharmaceutique, 88, rue de la Faisanderie, 75116 Paris. Tirds ~ part: Yves Juillet, adresse ci-dessus.

2 Il lui est demand6 6galement de faire connaitre/l l'administration, si elles ont 6t6 d6sign~es, les personnes plus particuli6rement charg6es de la pharmacovigilance au sein de l'entreprise. On impose donc /l l'industrie un certain nombre de devoirs, qui semblent globalement 16gitimes, bien que la n6cessit6 d'un rapport annuel pendant toute la vie du m6dicament ne nous semble pas n6cessaire (une obligation de rapport pendant les deux ou les cinq premi6res ann6es nous aurait sembl6e suffisante). Par contre, l'on ne voit pas apparaitre, dans ce texte, de droits pour l'industrie pharmaceutique. Un droit auquel elle aspire est le droit/l l'information. Il s'agit 1/l d'un point essentiel qui sera d6velopp6 ultgrieurement.

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LES MOTIVATIONS DE L'INDUSTRIE Si l'industrie pharmaceutique revendique d'6tre reconnue comme un partenaire privil6gi6, participant/l parit6 au recueil,/l la discussion, /l l'6valuation des effets inattendus ou toxiques du m6dicament, c'est qu'elle en a la charge et la responsabilit6, et ceci pour 2 types de raisons :

1 Raisons historiques I1 est utile de les rappeler pour ceux qui n'auraient pas particip6 d6s le d6but au d6veloppement de la pharmacovigilance en France. C'est en 1967,/l l'occasion de la 20e Assembl6e Mondiale de la Sant6 organis6e par I'O.M.S., qu'a 6t6 lanc6e l'id6e d'un syst6me international de d6tection des effets ind6sirables. Un projet-pilote avait alors 6t6 envisag6, comportant la collaboration de 12 pays qui avaient d6j/l /l l'6poque une organisation s'occupant de pharmacovigilance. Ce n'6tait pas alors le cas de la France, qui 6tait absente de ce groupe. C'est ~ l'initiative du Syndicat national de l'industrie pharmaceutique (SNIP), en 1971, apr6s une rencontre ~t Gen~ve entre le Dr Fattorusso, le Dr Desarmenien et M. Vezinet, qu'a 6t6 envisag6e, en France, la cr6ation d'un organisme de pharmacovigilance. A la suite de ce contact a 6t6 admise la possibilit6 de cr6ation d'un centre qui regrouperait les m6decins et les pharmaciens (par l'interm6diaire de leurs Ordres), les centres anti-poisons et l'industrie pharmaceutique. Ainsi est n6e l'id6e e t a 6t6 ensuite cr66, le 19 d6cembre 1973, le Centre national de pharmacovigilance. Il n'est pas n6cessaire de revenir sur les objectifs, l'organisation, l'attribution du Centre national de pharmacovigilance qui a 6t6 le seul organisme s'occupant de pharmacovigilance jusqu'/l l'arrSt6 du 2 d6cembre 1976 cr6ant les Centres de pharmacovigilance hospitali~re ainsi qu'une commission technique de pharmacovigilance, ceci avant les textes les plus r6cents qui ne font plus r6f6rence au Centre national. Celui-ci reste pourtant toujours pr6sent, il a le statut d'une association loi 1901 et il est plus particuli6rement actif dans le recueil et la transmission aux structures nationales des effets ind6sirables qui lui sont signal6s.

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2 Raisons techniques L'industrie pharmaceutique est la mieux plac6e et la mieux ~ m~me de rassembler les informations les plus completes sur ses propres produits. Une illustration du r61e toujours actuel et nous le pensons, potentiel, de I'industrie pharmaceutique dans le recueil et l'6valuation des effets ind6sirables, est la fr6quence des observations venant des industriels lors des enqu6tes faites par les Centres r6gionaux. En effet, bien que le nombre et la qualit6 des informations recueillies par l'organisation officiellede la pharmacovigilance en France soit en constante augmentation, l'6tude des r6centes enqu~tes men6es par les Centres et la Commission nationale montrent les proportions toujours tr~s importantes de l'information fournie directement au Centre charg6 de l'enqu6te (20 /l 50p. 100 des observations par le laboratoire titulaire de I'A.M.M.). Nous serons amen6s /l reprendre b e a u c o u p des id6es qui ont 6t6 diffus6es dans la charte de pharmacovigilance du SNIP. Cette charte, a 6t6 approuv6e par le Conseil et diffus6e aux adh6rents du S N I P sous forme de circulaire, en septembre 1983, sous le titre: ~Propositions pour une surveillance des m6dicaments apr~s la mise sur le march6 >>.

LA PHARMACOVIGILANCE INDUSTRIELLE : UN PRINCIPE, DES OBJECTIFS, DES STRUCTURES 1 Le principe est qu'il est de la responsabilit6 de tout industriel de mettre en place dans son entreprise, en fonction de ses moyens, une structure de pharmacovigilance, charg6e d'enregistrer et d'enqu6ter sur les effets ind6sirables des m6dicaments qu'il commercialise. II apparait en pratique, que cette structure est d6jA opgrationnelle dans la grande majorit6 des laboratoires, en particulier ceux de taille importante ou moyenne. Nous en voyons pour preuve la r6alisation d'un annuaire des personnes charg6es de la pharmacovigilance au sein des entreprises. On peut 6galement trouver dans le document, tous renseignements utiles, concernant les textes r6glementaires, dont les plus r6cents, des informations group6es sur les structures nationales et r6gionales de la pharmacovigilance, ainsi que le texte de la charte de pharmacovigilance mentionn6 plus haut.

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2. Les objectifs L'objectif pour l'entreprise est qu'une surveillance constante de ces produits mis sur le march6 soit effectu6e et qu'une garantie maximale de s6curit6 soit offerte aux patients. Grace ~ la structure mise en place, le titulaire de I'A.M.M. peut enregistrer et dtudier, le plus rapidement et le plus compl~tement possible, toutes les informations signal6es sur les effets ind6sirables des m6dicaments qu'il commercialise, dans les conditions normales d'emploi, mals 6galement sur les effets th6rapeutiques inattendus qui peuvent 6tre fi l'origine de progr~s 6vidents. Cette structure doit mettre en place les 6tudes compl6mentaires sp6cifiques qui s'av6raient 6tre justifi6es, soit pour confirmer des informations parcellaires qui ont pu ~tre rapport6es, soit pour tenter d'expliquer certains m6canismes physiopathologiques fi l'origine des incidents d6cfits. Outre le recueil des effets ind6sirables et leur 6valuation, cette structure permet 6galement d'assurer un contact permanent d'une part avec les prescripteurs, d'autre part avec les organismes officiels charg6s de la pharmacovigilance (Centres r6gionaux, Commission nationale). Elle peut 6galement r6pondre directement aux questions pos6es par les patients. Etablir un dialogue et assurer une information h tous les niveaux doit 6tre sa pr6occupation principale.

Elle doit dgalement proposer des mesures dventuelles qui peuvent d6couler du signalement de certains effets ind6sirables, en particulier modification de l'information m6dicale et de celle du public, concernant les effets ind6sirables, pr6cautions d'emploi, contre-indications, posologie. Elle peut 6tre amen6e, dans certaines circonstances exceptionnelles, ~t proposer 6ventuellement le retrait du march6 d'un produit. 3 Les structures Elles doivent ~tre adaptdes en fonction de la taille des entreprises et du nombre de produits commercialis6s.

I1 apparait, au vu des enqu6tes effectu6es, que dans les entreprises importantes ou moyennes, une structure individualis6e est plus particuli~rement charg6e de la pharmacovigilance. La personne charg6e de la pharmacovi-

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gilance est alors le plus souvent un m6decin dont c'est la seule fonction, et qui peut 6tre, dans certains cas, fi la t6te d'une petite 6quipe. Darts les entreprises de petite taille et compte tenu du nombre de produits fi commercialiser, il est moins logique et souvent impossible de mettre en place une structure individualis6e. C'est donc, dans ces circonstances, le pharmacien responsable qui assure le recueil, l'6valuation des informations, qui prend t o u s l e s contacts qu'il juge n6cessaires. Quelle que soit la fonction exacte de la personne charg6e de la pharmacovigilance au sein de l'entreprise, elle doit pouvoir garder une certaine libert6 d'action, lui permettant de recevoir directement les informations, de mani~re faciliter son travail. Dans ce cas, elle peut 6tre le garant du caract~re confidentiel de ces informations. Pour cela, elle doit ~tre directement responsable de son activit6 devant la direction g6n6rale et en particulier le pharmacien responsable. Le pharmacien responsable doit 6tre l'interlocuteur privil6gi6 des autorit6s administratives sur le plan technique. I1 est clair qu'il sera toujours responsable de son activit6 devant la direction g6n6rale de l'entreprise et que c'est lui qui prendra des d6cisions en fonction des propositions qui auront 6t6 faites par la personne charg6e de la pharmacovigilance. Le pharmacien responsable reste le seul interlocuteur de l'administration lorsqu'une d6cision administrative est n6cessaire.

NATURE ET IMPORTANCE DE LA SURVEILLANCE EXERCISE PAR LES FABRICANTS I1 est important d'aborder rapidement l'adaptation du recueil en fonction de l'anciennet6 ou du caract6re r6cent du produit. 1 Pour les m~dicaments les plus anciens I1 parait utile d'~tablir un registre chronologique, produit par produit, en recueillant tous les effets ind6sirables qui ont 6t6 notifi6s. Mais c'est seulement en principe dans les cas d'effets secondaires soit non d6crits ou peu souvent d6crits, ou graves, qu'une enqu~te approfondie sera faite. II est clair malgr~ tout, qu'h la suite de la parution du r6cent d6cret, m6me ces effets

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ind6sirables tr~s bien connus et bien codifi6s devront 6tre 6galement signal6s dans le cadre du rapport ~ faire r6guli~rement par le titulaire d'autorisation de mise sur le march& Ceci ne nous semble ni justifi6, ni utile. En effet, seuls les effets peu souvent d6crits, inconnus ou graves, ont un quelconque int6r& Ils risquent d'etre noy6s dans la masse d'un rapport et de moins bien apparaitre que s'ils 6taient notifi6s isol6ment. Le seul int6r6t ~ cette pratique syst6matique est une meilleure approche de la fr6quence des effets ind6sirables en fonction du nombre d'unit6s vendues. 2 Pour les m~dicaments r6cemment mis sur le march6

Dans l'immense majorit6 des cas, la notification des effets ind6sirables signal6s par le prescripteur nous semble suffisante. Dans quelques cas, des 6tudes structur6es sont mises en place. Elles d6passent habituellement le cadre de la pharmacovigilance et font entrer en jeu plusieurs 6quipes. Compte tenu de leurs difficult6s, il parait raisonnable de les limiter aux m6dicaments pour lesquels une surveillance particuli~re peut apparaitre utile en raison de certaines constatations faites pendant les 6tudes r6alis6es en vue de I'A.M.M. I1 sera 6galement utile de les limiter en fonction de la nature du produit et du probl6me pos6. Les modalit6s de cette surveillance programm6e devront 6tre d6finies, pour chaque cas particulier, entre le fabricant et les instances de pharmacovigilance. Pour les m6dicaments r6cents, tout effet ind6sirable signal6 fera l'objet d'une enqu6te approfondie, de mani~re ~ d6terminer la r6alit6 de l'imputabilit6, la fr6quence et la gravit6 de l'effet ind6sirable par rapport ~t la consommation du produit.

PHARMACOVIGILANCE ET SANTI~ PUBLIQUE La pharmacovigilance est une sp6cialit6 r6cente. C'est aussi une science difficile, puisque c'est par son interm6diaire que souvent des d6cisions en termes de sant6 publique doivent ~tre prises. C'est lh, un peu aussi, son ambiguit6.

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La d6marche du sp6cialiste en pharmacovigilance est d'ordre scientifique. Elle fait appel ~t toute sa comp6tence technique : • sur le m6dicament lui m6me • sur la pathologie en g6n6ral • sur la pharmacovigilance et ses m6thodes d'imputabilit6. A partir de faits initiaux (recueil), il 6mets des hypotheses qu'il tente de v6rifier (imputation, enqu~te) pour tirer des conclusions (d6cisions). Cette d6marche scientifique devrait le conduire h ne retenir que les effets ind6sirabJes r6ellement prouv6s. Pourtant, son attitude va ~tre souvent diff6rente, en raison de sa deuxi6me pr6occupation qui est la sant6 publique. Dans ce cadre, tout effet ind6sirable soup$onn6, m~me incompl6tement valid6, peut &re retenu en tant que tel, pour sa valeur d'alerte, surtout si cet effait ind6sirable est grave. C'est l'image du filet h mailles 6troites qui ram6nera beaucoup de petits poissons, voire autre chose, alors que l'on est h la recherche de gros poissons. Le manque de discrimination dans la notification initiale peut aggraver notablement ce ph6nom~ne in61uctable. Les sp6cialistes en pharmacovigilance savent bien la diff6rence tr6s importante que l'on peut observer entre la qualit6 et la r6alit6 des effets ind6sirables rappel6s par les g6n6ralistes. Il y a lh un 6cueil important qui risque d'6tre accentu6 par l'application du d6cret. Nous devons en 6tre conscients. Pour tenter de limiter ce risque, il est essentiel que le soin le plus attentionn6 soit apport6 l'6tude des cas rapport6s et ~t leur imputabilit6. Ces m6thodes vont 6tre le moyen par lequel les industriels et les sp6cialistes des structures r6gionales et nationales vont avoir un langage et une attitude communs dans l'interpr6tation des effets ind6sirables rapport6s par les m6decins.

PHARMACOVIGILANCE ET MI~DIAS I1 s'agit lh d'une question essentielle. Des exemples r6cents ont montr6 les difficult6s qui pouvaient survenir par la publication

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d'informations sur les effets ind6sirables du m6dicament. Deux 6cueils importants devoir ~tre 6vit6s :

nous

semblent

-- que l'6valuation et les d6cisions administraitves puissent, en quelque mani6re que ce soit, &re influenc6es par les m6dias, -- que l'information apport6e au public ne soit faite que de donn6es brutes, hors de leur contexte. Tr6s souvent, l'administration et l'industrie sont amen6es fi r6agir a posteriori apr6s un 6v6nement journalistique qui a inqui6t6 l'opinion. Q u e faire, face fi cette sitation ?

I1 est souhaitable : -- qu'une information r6guli~re et permanente soit faite sur le m6dicament, hors de toute pol6mique. Or, cette information sur les produits ne peut 6tre faite par l'industrie, pour les raisons r6glementaires (en particulier pour les m6dicaments rembours6s par la s6curit6 sociale), - - que l'information soit exacte et surtout complete, c'est-/l-dire suffisamment d6taill6e et relativis6e en la replaqant dans son contexte, -- en fait, qu'une v6ritable formation du public A l'utilisation du m6dicament soit entreprise.

PHARMACOVIGILANCE, LIEU PRIVILI~GII~ DE RENCONTRE INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE-UNIVERSITC:ADMINISTRATION

La pharmacovigilance est, nous l'avons vu, une science r6cente. C'est une n6cessit6 /~ la fois industrieUe et administrative. A partir de cette constatation, il parait 6vident qu'une coordination nationale et internationale de t o u s l e s efforts doit 6tre 6tablie. 1. Le titulaire de r A . M . M , est le responsable r6glementaire du m6dicament. En effet, I'A.M.M. notifi6e par l'administration n'exempte pas le titulaire de sa responsabilit6 qui reste pleine et enti6re. 2. L'industriel est celui qui a suivi le m6dicament depuis sa conception jusqu'h sa commercialisation ; c'est lui qui, au cours de cette corn-

mercialisation, continue ~t recueillir,/t 6valuer, /l interpr6ter, h utiliser les informations suscit6es ou spontan6es qui peuvent lui parvenir. De par la vision internationale qu'il a du d6veloppement du m6dicament, l'industriel du m6dicament a /~ sa disposition des informations compl6mentaires concernant l'utilisation de son produit dans d'autres syst6mes de sant6, chez des patients d'ethnies tr6s diff6rentes. En r6sum6, l'industriel est une des sources principales de l'information et il est responsable de sa conception, de sa diffusion. Dans le cadre particulier de la pharmacovigilance, l'universitaire d'un centre r6gional est tr6s proche de l'administration puisqu'il est charg6, par voie r6glementaire, de recueillir les informations que le praticien a l'obligation de lui transmettre. I1 est donc amen6 /~ 6tre en contact permanent avec les structures nationales qui ont la mission d'6valuer le fait et de proposer des d6cisions /~ l'administration. Outre son r61e de recueil et d'information cas par cas, il peut ~tre charg6 d'une enqu~te sp6cifique sur telle ou telle question justifiant une 6tude approfondie. I1 est, dans ce cas, charg6 de mission officielle. I1 nous apparait que des relations permanentes doivent 6tre 6tablies entre les centres r6gionaux et la pharmacovigilance industrielle e t ceci de mani6re permanente, m6me en dehors des enqu6tes qui leur sont confi6es, avec mission pr6cise d'6valuation en contact avec l'industriel concern6. Le centre r6gional, en fonction de telle ou telle circonstance, a souvent besoin d'une information sur un produit que seul l'industriel peut lui donner. I1 est normal que, face ~ cette situation, une relation paritaire s'6tablisse pour un 6change naturel d'informations. I1 est normal que l'industriel fournisse au centre r6gional l'information qu'il a en sa possession. I1 est tout aussi normal que le centre r6gional donne h l'industriel la raison de sa demande et lui communique les faits qui Font amen6/t faire cette recherche. En dehors de toute question de propri6t6 industrielle, une relation confraternelle doit s'6tablir entre les personnes comp6tentes et sp6cialis6es. Ceci semble la logique m~me et s'est r6alis6 d'ailleurs dans beaucoup de cas, mais reste pour l'instant seulement, fonction des bonnes volont6s individuelles.

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L a personnalisation des relations : une meilleure connaissance r6ciproque des hommes permettra, nous l'esp6rons, d'am61iorer encore les relations. Ces relations, dans les textes r6cents, ne sont pr6vus que dans un sens unilat6ral. I1 est essentiel qu'un code de bonnes relations soit 6tabli. Nous sommes, pour notre part, tout pr6ts h participer h son 61aboration. En conclusion, l'industrie pharmaceutique

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est depuis longtemps persuad6e de l'importance d'une pharmacovigilance bien conduite. Elle e n e s t encore plus persuad6e actuellement qu'il y a quelques ann6es. La preuve de cet int6r~t tr6s vif est la participation constante et ce, depuis son origine, de sp6cialistes industriels ~ sa conception et ~ son d6veloppement.