Physiopathologie de la maladie de Huntington : état des connaissances

revue neurologique 164 (2008) 977–994

Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com

Revue ge´ne´rale

Physiopathologie de la maladie de Huntington : e´tat des connaissances Pathophysiology of Huntington’s disease: An update E. Roze a,b,*, S. Betuing b, C. Deyts b, M. Vidailhet a, J. Caboche b a

Service de neurologie, fe´de´ration de neurologie, hoˆpital de la Salpeˆtrie`re, groupe hospitalier Pitie´-Salpeˆtrie`re, AP–HP, 47, boulevard de l’Hoˆpital, 75651 Paris cedex 13, France b CNRS UMR 7102, universite´ Pierre-et-Marie-Curie, Paris-VI, 75013 Paris, France

info article

r e´ s u m e´

Historique de l’article :

La maladie de Huntington est due a` une mutation du ge`ne IT15 codant pour la prote´ine

Rec¸u le 24 septembre 2007

Huntingtine (Htt). Cette mutation conduit a` l’expression d’une re´pe´tition anormale de

Rec¸u sous la forme re´vise´e le

polyglutamines dans la partie N-terminale de la prote´ine Htt. La physiopathologie pre´sume´e

28 janvier 2008

de la maladie de Huntington n’est pas univoque. Plusieurs me´canismes, non exclusifs,

Accepte´ le 26 mars 2008

rendent compte de la dysfonction et de la mort neuronale. Ces me´canismes sont le re´sultat

Disponible sur Internet le

de l’acquisition de fonctions toxiques par la Htt mute´e, mais aussi, comme cela a e´te´ mis en

13 mai 2008

e´vidence plus re´cemment, de la perte de fonction de la Htt sauvage. Les principaux me´canismes identifie´s sont la de´re´gulation transcriptionnelle, la perturbation du me´tabo-

Mots cle´s :

lisme e´nerge´tique, les phe´nome`nes d’excitotoxicite´, et enfin les perturbations du transport

Maladie de Huntington

neuritique et de la transmission synaptique. Par ailleurs, malgre´ l’expression ubiquitaire de

Physiopathologie

la prote´ine Htt, il existe une vulne´rabilite´ particulie`re des neurones striataux, qui pourrait

Me´canismes

eˆtre en rapport, soit avec leurs particularite´s morphologiques et fonctionnelles, soit avec

De´ge´ne´rescence striatale

leur situation particulie`re au sein des re´seaux cellulaires ce´re´braux, notamment en terme

Excitotoxicite´

d’affe´rences. La multiplicite´ des me´canismes aboutissant a` la mort neuronale sugge`re

Dysfonction mitochondriale

l’utilisation d’association de the´rapeutiques pour les futurs essais de traitements neuro-

De´re´gulation transcriptionelle

protecteurs. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Keywords: Huntington’s disease pathophysiology

abstract

mechanism of disease Mitochondrial dysfunction

Huntington’s disease is due to the mutation of the IT15 gene coding for Huntingtin protein

Transcriptonnal dysregulation

(Htt). This mutation leads to the expression of an abnormal repeat of polyglutamines in the

Striatal neurodegeneration

N-terminal region of Htt. The pathophysiology of Huntington’s disease remains to be

Excitotoxicity

elucidated. Various mechanisms have been proposed to account for neuronal dysfunction and death, and include both a gain of toxic function of the mutated Htt and a loss of function of the wild type Htt. Among these mechanisms, transcriptional dysregulation, mitochondrial dysfunction, increased excitotoxicity, as well as alteration of neuritic transport and

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (E. Roze). 0035-3787/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.neurol.2008.03.006

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synaptic transmission have been proposed. Interestingly, there is a prominent vulnerability of the striatal neurons, despite the ubiquitous expression of Htt. This may be due to the particular morphological and functional characteristics of these neurons, or to their location within the cerebral networks and the inputs they receive. As multiple mechanisms are involved in neuronal death, the use of drugs association should be considered in future neuroprotective therapeutic trials. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

1.

Introduction

Dans sa forme la plus caracte´ristique, la maladie de Huntington (MH) associe, a` la phase d’e´tat, des mouvements anormaux chore´iques, une de´te´rioration cognitive et des troubles psychiatriques (Quinn et Schrag, 1998). L’aˆge de de´but de la maladie est tre`s variable, allant de deux a` 85 ans et probablement plus. Le plus souvent, elle de´bute a` l’aˆge moyen de la vie, entre 35 et 50 ans, et le de´ce`s survient apre`s 15 a` 20 ans d’e´volution. La maladie semble avoir une e´volution d’autant plus lente que le de´but est tardif (Mahant et al., 2003). Dans les formes de maladie de Huntington dites « juve´niles », avec un de´but avant l’aˆge de 30 ans, le syndrome chore´ique est souvent absent et les patients se pre´sentent fre´quemment avec un syndrome akine´to-rigide se´ve`re et une dystonie (Siesling et al., 1997 ; Gonzalez-Alegre et Afifi, 2006). Enfin, dans les formes de´butant dans l’enfance, la maladie peut e´galement prendre la forme d’une ence´phalopathie non spe´cifique avec une e´pilepsie et une de´te´rioration cognitive rapide (Siesling et al., 1997 ; Gonzalez-Alegre et Afifi, 2006). La MH est due a` une mutation du ge`ne IT15 (The Huntington’s Disease Collaborative Research Group, 1993). Ce ge`ne code pour la huntingtine (Htt), une grosse prote´ine ubiquitaire de 348 kDa, dont les fonctions sont multiples et encore mal e´lucide´es (Harjes et Wanker, 2003 ; Li et Li, 2004b, a). Le ge`ne contient, dans sa re´gion 50 , une re´pe´tition de triplets CAG, qui est le sie`ge de l’anomalie ge´ne´tique responsable de la maladie. En terme d’acides amine´s, cette re´pe´tition correspond a` une re´pe´tition polyglutamines qui commence a` partir du dix-huitie`me acide amine´, dans la partie N-terminale de la prote´ine. Ainsi, la MH appartient a` la famille des maladies he´re´ditaires et neurode´ge´ne´ratives cause´es par une expansion de triplets CAG au niveau de leur ge`ne responsable d’un gain de fonction toxique. Lorsque le ge`ne IT15 est normal, il contient six a` 35 re´pe´titions CAG. Au-dela` de 40 re´pe´titions CAG, les sujets porteurs du ge`ne IT15 mute´ de´veloppent la maladie. Entre 36 et 39 re´pe´titions, le risque de de´velopper la maladie est important, mais la pe´ne´trance n’est peut-eˆtre pas comple`te (ou tre`s tardive). La transmission de la MH se fait sur un mode autosomique dominant, avec cette particularite´ que le nombre de triplets CAG transmis peut eˆtre diffe´rent du nombre de CAG pre´sents au niveau de l’alle`le pathologique dans les cellules somatiques du parent transmetteur. Habituellement, cette variation du nombre de re´pe´titions est peu importante (en ge´ne´ral infe´rieure a` 6) et se fait plutoˆt dans le sens d’une augmentation. Cependant, des variations importantes, allant jusqu’a` un doublement du nombre de re´pe´titions, ont pu eˆtre observe´es, notamment dans le cadre d’une transmission paternelle (Zuhlke et al., 1993 ; Ranen et al.,

1995). Cette augmentation du nombre de triplets lors de la transmission de l’alle`le pathologique chez les sujets atteints sous-tend le phe´nome`ne d’anticipation observe´ dans la MH, c’est-a`-dire le fait que la maladie ait tendance a` de´buter de plus en plus pre´cocement au fil des ge´ne´rations. Il existe une corre´lation inverse nette entre le nombre de re´pe´titions CAG dans l’alle`le pathologique et l’aˆge de de´but de la maladie (Andrew et al., 1993 ; Gusella et MacDonald, 1995 ; Wexler et al., 2004). La force de cette corre´lation inverse est principalement lie´e a` l’existence d’une petite population de malades associant un de´but tre`s pre´coce a` la pre´sence d’un grand nombre de re´pe´titions de CAG (supe´rieur a` 60). Un corollaire est que, malgre´ cette corre´lation, la taille de la re´pe´tition CAG ne permet pas de pre´dire de fac¸on pre´cise l’aˆge de de´but (Wexler et al., 2004). Sur le plan neuropathologique, la MH est caracte´rise´e par une de´ge´ne´rescence pre´fe´rentielle des neurones e´pineux du striatum (Vonsattel et al., 1985). Les autres structures ence´phaliques sont e´galement concerne´es par la perte neuronale, en particulier le cortex ce´re´bral. Un autre e´le´ment singulier est l’existence d’agre´gats neuronaux insolubles compose´s principalement (mais pas seulement) de fragments de Htt mute´e contenant l’expansion anormale de polyglutamines (Gutekunst et al., 1999 ; Hoffner et al., 2005). En l’e´tat actuel des connaissances, la physiopathologie pre´sume´e de la maladie de Huntington n’est pas univoque. Plusieurs me´canismes, non exclusifs, rendent compte de la dysfonction et de la mort neuronale. L’expansion polyglutamines modifie la structure tridimensionnelle des fragments Nterminaux de la prote´ine, et favorise de cette fac¸on la formation d’agre´gats neuronaux. De fac¸on directe (pre´sence de l’expansion polyglutamines, dans sa forme soluble ou agre´ge´e) ou indirecte (perte de fonction de la prote´ine normale), la mutation perturbe de nombreuses fonctions cellulaires. Nous e´voquerons successivement la toxicite´ potentielle lie´e a` l’agre´gation de la Htt mute´e, la de´re´gulation transcriptionnelle, la perturbation du me´tabolisme e´nerge´tique, les phe´nome`nes d’excitotoxicite´, les perturbations du transport neuritique et de la transmission synaptique. Enfin, nous de´crirons les me´canismes qui pourraient rendre compte de la vulne´rabilite´ des neurones striataux dans la MH.

2.

Agre´gats neuronaux

On retrouve, dans le cerveau des patients MH, des agre´gats prote´iques insolubles. Ce type d’agre´gats est pre´sent dans toutes les maladies lie´es a` des expansions de triplets, dont la MH fait partie, mais aussi dans d’autres maladies neurode´-

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ge´ne´ratives telles que la maladie d’Alzheimer (plaque amyloı¨de) ou la maladie de Parkinson (corps de Lewy). Ces agre´gats sont principalement constitue´s de fragments de Htt mute´e contenant l’expansion polyglutamines, qui re´sultent d’un processus prote´olytique incomplet. Les fragments N-terminaux ainsi cre´e´s posse`dent une structure tridimensionnelle modifie´e, les domaines polyglutamines formant des tonneaux de feuillets b maintenus par de fortes liaisons hydroge`nes, ce qui favorise le phe´nome`ne d’agre´gation (Perutz et al., 2002). Ce phe´nome`ne est directement lie´ a` la taille de l’expansion polyglutamine, l’agre´gation survenant a` partir de 36 re´pe´titions CAG (Scherzinger et al., 1997 ; Huang et al., 1998). Il s’agit d’agre´gats ubiquitinyle´s, insolubles, qui ne peuvent eˆtre de´grade´s par le prote´asome, et qui s’accumulent (Bence et al., 2001 ; Jana et al., 2001 ; Lunkes et al., 2002 ; Verhoef et al., 2002 ; Venkatraman et al., 2004). La Htt mute´e soluble et les agre´gats cytoplasmiques de Htt mute´e peuvent eˆtre e´limine´s par les vacuoles d’autophagie (Iwata et al., 2005). Plusieurs e´tudes ont montre´ l’activation de cette voie de de´gradation dans la MH (Kegel et al., 2000 ; Petersen et al., 2001 ; Ravikumar et al., 2004). L’inhibition par la rapamycine de la prote´ine mammalian target of rapamycin (mTOR) qui exerce a` l’e´tat basal un controˆle ne´gatif sur les processus autophagiques, diminue la toxicite´ de la Htt mute´e (Ravikumar et al., 2004). In vitro, le traitement par un autre activateur pharmacologique de l’autophagie (inde´pendant de mTOR), le tre´halose, augmente de la meˆme fac¸on l’e´limination de la Htt mute´e et diminue la mort cellulaire induite par celleci (Sarkar et al., 2007). De tels me´canismes d’e´limination par autophagie n’existent pas dans le noyau, compartiment cellulaire au sein duquel la Htt mute´e va progressivement s’accumuler et s’agre´ger. Cette accumulation nucle´aire est d’autant plus importante que la Htt mute´e ne peut plus interagir avec la prote´ine du pore nucle´aire, translocated promoter region (Tpr), qui re´gule normalement son export nucle´aire (Cornett et al., 2005). Il a pu eˆtre montre´, sur un mode`le cellulaire striatal de MH, que cette interaction est d’autant plus perturbe´e que la longueur de la re´pe´tition polyglutamines est importante (Wheeler et al., 2000). Le processus de re´gulation de la synthe`se et de l’e´limination des prote´ines cellulaires – et en particulier de l’e´limination de la Htt mute´e – fait intervenir des prote´ines chaperonnes, les prote´ines heat-shock (Hsp). Ces prote´ines ont pour fonction d’aider les prote´ines nouvellement forme´es a` adopter une conformation fonctionnelle et/ou a` faciliter la de´gradation des prote´ines a` conformation anormale, mais elles pourraient aussi exercer une action en aval (blocage d’interactions prote´iques anormales, modulation de la signalisation intracellulaire) en bloquant les processus neurode´ge´ne´ratifs induits par la pre´sence de prote´ines anormales telles que la Htt mute´e. Elles peuvent eˆtre se´questre´es dans les agre´gats de polyglutamines ou encore voir leur expression diminue´e du fait de la pre´sence de la Htt mute´e, ce qui pourrait participer a` la neurode´ge´ne´` l’inverse, leur surrexpression rescence (Merienne et al., 2003). A (Hsp 40, Hsp 70, Hsp 104, Hsp27) diminue l’agre´gation et a des effets neuroprotecteurs dans diffe´rents mode`les de MH (Carmichael et al., 2000 ; Jana et al., 2000 ; Zhou et al., 2001 ; Wyttenbach et al., 2002 ; Vacher et al., 2005 ; Perrin et al., 2007). Les agre´gats sont pre´sents dans toutes les re´gions du cerveau, en particulier dans les re´gions corticales (Gutekunst

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et al., 1999 ; Hoffner et al., 2005), et de fac¸on pre´fe´rentielle dans les neurones (Hoffner et al., 2005), dans tous les compartiments cellulaires, noyau, soma, neurites et terminaisons synaptiques (DiFiglia et al., 1997). Leur roˆle, toxique (gain de fonction) ou neuroprotecteur (inhibition des fonctions toxiques de la prote´ine mute´e soluble), est encore controverse´. Dans le noyau, la Htt mute´e agre´ge´e se´questre la Htt sauvage, l’empeˆchant ainsi d’exercer ses fonctions normales (Martindale et al., 1998), mais aussi d’autres prote´ines, notamment des facteurs de transcription (Kazantsev et al., 1999 ; Steffan et al., 2000 ; Nucifora et al., 2001). Ces donne´es mettent en avant le roˆle pre´dominant de la Htt mute´e dans les dysfonctions transcriptionnelles caracte´ristiques de la MH. Dans le compartiment somatique, les agre´gats, re´sistants a` l’e´limination par le syste`me du prote´asome, perturbent le fonctionnement de ce dernier, soit en « saturant » le syste`me du fait meˆme de leur re´sistance, soit en en se´questrant des composants (Bence et al., 2001 ; Jana et al., 2001 ; Lunkes et al., 2002 ; Verhoef et al., 2002 ; Venkatraman et al., 2004). Dans le compartiment neuritique, les agre´gats perturbent le transport neuritique par deux me´canismes : encombrement ste´rique et blocage physique de la circulation d’autres prote´ines et ve´sicules d’une part, se´questration de prote´ines essentielles pour le transport neuritique les empeˆchant d’exercer leurs fonctions d’autre part (Gunawardena et al., 2003 ; Szebenyi et al., 2003 ; Lee et al., 2004 ; Trushina et al., 2004). Ainsi, la pre´sence des agre´gats est capable de perturber de nombreuses fonctions, dans diffe´rents compartiments cellulaires. Cependant, ils pourraient e´galement avoir un roˆle neuroprotecteur, notamment lorsqu’ils sont localise´s dans le noyau. L’absence de corre´lation entre mort neuronale et pre´sence d’agre´gats nucle´aires a e´te´ retrouve´e dans diffe´rents mode`les de MH (Saudou et al., 1998 ; Slow et al., 2005). Au cours de l’e´volution de la maladie, la probabilite´ de mort neuronale reste constante, tandis que la quantite´ de neurones contenant des agre´gats et la taille de ces agre´gats augmentent (Gutekunst et al., 1999 ; Arrasate et al., 2004). In vitro, les neurones qui forment des agre´gats nucle´aires survivent plus longtemps que les neurones qui n’en forment pas (Arrasate et al., 2004). Dans le meˆme ordre d’ide´e, la suppression des agre´gats par surexpression d’un mutant de l’enzyme de conjugaison de l’ubiquitine acce´le`re la mort cellulaire (Saudou et al., 1998). Enfin, la suppression ge´ne´tique de l’expression de l’enzyme « tissu transglutaminase » dans un mode`le murin de MH, entraıˆne paralle`lement une augmentation de la quantite´ d’agre´gats nucle´aires et une ame´lioration du phe´notype (Bailey et Johnson, 2005). L’hypothe`se alternative a` la toxicite´ des agre´gats est que la Htt mute´e serait plus toxique sous forme soluble ou d’agre´gats oligome´riques que sous forme agre´ge´e. La formation de volumineux agre´gats nucle´aires pourrait eˆtre un me´canisme neuroprotecteur permettant de stocker et de neutraliser les fragments de Htt mute´e toxique.

3.

De´re´gulations transcriptionnelles

La de´re´gulation de la transcription au niveau neuronal apparaıˆt comme un facteur de´terminant dans la physiopathologie de la maladie de Huntington (Cha, 2000 ; Sugars et Rubinsztein, 2003 ; Cha, 2007). Elle a e´te´ tre`s e´tudie´e dans le

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striatum (Luthi-Carter et al., 2000 ; Luthi-Carter et al., 2003 ; Gomez et al., 2006). Les anomalies des profils d’expression des ge`nes dans le striatum des souris transge´niques et dans les cerveaux postmortem de patients MH sont tre`s similaires (Kuhn et al., 2007). Elles touchent e´galement le cortex, l’hypothalamus et d’autres re´gions ence´phaliques (Kotliarova et al., 2005 ; Hodges et al., 2006). Enfin, comme on pouvait s’y attendre, compte tenu de l’expression ubiquitaire de la Htt, il a pu eˆtre retrouve´ une de´re´gulation transcriptionnelle en dehors des structures ence´phaliques, notamment dans le muscle et le pancre´as (Andreassen et al., 2002 ; Luthi-Carter et al., 2002b). Les premiers travaux ayant sugge´re´ l’existence d’une de´re´gulation transcriptionnelle dans la MH retrouvaient, sur des cerveaux postmortem, une diminution d’expression des « acides ribonucle´iques » (ARN) messagers correspondant a` des neuropeptides (enke´phaline et substance P) a` des stades ` ces stades, la perte neuronale neuropathologiques pre´coces. A ne pouvait rendre compte de ces diminutions d’expression (Augood et al., 1996). Par la suite, il a e´te´ montre´ que l’expression de nombreux autres ge`nes e´tait perturbe´e : diminution pour la plupart d’entre eux, mais aussi augmentation pour d’autres. Ainsi, l’expression de certains re´cepteurs aux neurotransmetteurs est diminue´e, tels les sous-unite´s des re´cepteurs NMDA au glutamate, NR1 et NR2B (Arzberger et al., 1997 ; Luthi-Carter et al., 2003), les re´cepteurs a-amino3hydroxy-5-methyl-4-isox-asol propionic acid (AMPA) au glutamate (Cha et al., 1998 ; Cha et al., 1999), les re´cepteurs me´tabotropiques au glutamate, mGluR1, mGluR2, mGluR3 (Cha et al., 1998 ; Cha et al., 1999), les re´cepteurs D1 et D2 dopaminergiques (Cha et al., 1998 ; Cha et al., 1999), et les re´cepteurs au cannabinoı¨de CB1 (Denovan-Wright et Robertson, 2000 ; Lastres-Becker et al., 2002 ; McCaw et al., 2004). Il existe e´galement une diminution de transcription de neurotransmetteurs : pre´proenke´phaline (Menalled et al., 2000), enzymes de synthe`se des cate´cholamines, telle que la tryptophane hydroxylase (Yohrling et al., 2002). Parmi les autres grandes cate´gories de prote´ines de´re´gule´es, nous noterons les prote´ines de signalisation intracellulaire (Bibb et al., 2000 ; van Dellen et al., 2000 ; Harris et al., 2001), des prote´ines structurales des neurones (Kusakabe et al., 2001 ; Morton et al., 2001 ; Luthi-Carter et al., 2003 ; Smith et al., 2005) des prote´ines implique´s dans la re´ponse au stress (LuthiCarter et al., 2000 ; Luthi-Carter et al., 2002b ; Luthi-Carter et al., 2002a) ou dans le transport axonal (Pal et al., 2006). De nombreuses e´tudes ont tente´ d’e´lucider les me´canismes de de´re´gulation transcriptionnelle dans la MH. Ces de´re´gulations peuvent s’expliquer par la pre´sence de Htt mute´e dans le noyau, mais aussi par des pertes de fonction de la Htt normale dans le cytoplasme. Ainsi, les agre´gats intranucle´aires de Htt mute´e perturbent les interactions normales entre la Htt sauvage et les prote´ines de la machinerie transcriptionnelle (Dunah et al., 2002 ; Li et al., 2002 ; Zhai et al., 2005), ou les facteurs de transcription (Nucifora et al., 2001 ; Mantamadiotis et al., 2002 ; Takano et Gusella, 2002 ; Khoshnan et al., 2004 ; Bae et al., 2005). De plus, la Htt mute´e perturbe les modifications post-traductionnelles des histones, modifiant ainsi les re´ponses nucle´osomales qui controˆlent le remodelage de la chromatine (Fig. 1). Il existe de nombreuses interactions entre la Htt et les diffe´rents composants de la machinerie transcriptionnelle,

Fig. 1 – De´re´gulations transcriptionnelles dans la MH. (a) En situation physiologique, les facteurs de transcription Sp1, TFIIF, CBP, exercent leur fonction sur des e´le´ments de re´ponse de l’ADN afin de re´guler la transcription des ge`nes codant le re´cepteur D2 et des facteurs pro-survie. La huntingtine sauvage (Htt) intervient dans la re´gulation de la transcription du ge`ne codant le BDNF en se´questrant le facteur REST, e´le´ment re´presseur transcriptionnel du ge`ne codant le BDNF. (b) Dans la maladie de Huntington, la huntingtine mute´e (QQQHtt) nteragit avec les facteurs Sp1, TFIIF et CBP re´primant ainsi la transcription. L’expansion polyglutamines de la huntingtine mute´e alte`re l’interaction REST avec QQQHtt ce qui provoque l’activation de l’e´le´ment de re´ponse silencieux NRSE et la re´pression de la transcription du ge`ne codant le BDNF. Transcriptionnal dysregulation in HD. (a) The transcription factors Sp1, TFIIF, CBP act on DNA response element to regulate the transcription of D2 receptors and survival factors. Wild-type Htt trap the REST factor, which is a transcriptional repressor of the BDNF gene. (b) In HD, mutated Htt interacts with Sp1, TFIIF and CBP and represses the transcription. In addition, the interaction between Mutated Htt and REST is altered, leading to the activation of the silencing element NRSE and repression of BDNF transcription.

notamment Tata box binding protein (TBP), transcription factor IIF (TFIIF), transcription factor IID (TFIID), TBP associated factor II130 (TAFII130) (Shimohata et al., 2000 ; Suhr et al., 2001 ; Dunah et al., 2002 ; Li et al., 2002 ; Zhai et al., 2005). Dans certains cas, le me´canisme de ces interactions a pu eˆtre pre´cise´. En particulier, la Htt mute´e peut interagir spe´cifiquement avec la sous-unite´ RAP30 du complexe prote´ique TFIIF, et la surexpression de la sous-unite´ RAP30 prote´ge de la toxicite´ induite par la Htt mute´e, en restaurant la transcription (Zhai et al., 2005). Par ailleurs, la re´pe´tition polyglutamines modifie les interactions normales de la Htt sauvage avec de nombreux facteurs de transcription, tels que la CREB binding protein (CBP) (Steffan et al., 2000 ; Nucifora et al., 2001), p53 (Steffan et al., 2000 ; Bae et al., 2005), specificity protein 1 (Sp1) (Dunah et al., 2002 ; Li et al., 2002), CA150 (Arango et al., 2006), et nuclear receptor CO-repressor (NcoR) (Boutell et al., 1999) perturbant ainsi leur activite´. Par exemple, la Htt sauvage interagit avec le

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complexe de re´pression de la transcription contenant NcoR (Boutell et al., 1999). NcoR fait le lien entre la machinerie transcriptionnelle (par son interaction avec TFIIB) et les prote´ines histones de´ace´tylases, exerc¸ant ainsi son effet re´presseur de la transcription (Alland et al., 1997 ; Heinzel et al., 1997 ; Nagy et al., 1997). En pre´sence de Htt mute´e, l’interaction entre ces diffe´rents partenaires serait modifie´e et la re´pression de la transcription accrue. Le facteur de transcription Sp1 interagit de fac¸on pre´fe´rentielle avec la Htt mute´e soluble (Li et al., 2002) et l’alte´ration de transcription des ge`nes sous le controˆle de Sp1 semble eˆtre un e´ve`nement pre´coce de la maladie (Dunah et al., 2002). CA150 est un re´gulateur de la transcription, qui interagit avec le facteur splicing factor 1 (SF1), un facteur d’e´longation de la transcription, ainsi qu’avec la re´gion C-terminale d’une des sous-unite´s de la RNA polyme´rase II phosphoryle´e. CA150, qui se lie avec Htt in vitro, s’accumule dans le cerveau des patients HD (Holbert et al., 2001). La surexpression de CA150 in vitro dans des neurones striataux surexprimant une forme mute´e de Htt (Htt171-82Q) prote`ge de la toxicite´ induite par la Htt mute´e (Arango et al., 2006). Une autre hypothe`se est que certains facteurs de transcription sont se´questre´s a` l’inte´rieur des agre´gats riches en se´quences polyglutamines anormales. Cela a e´te´ retrouve´ pour CBP par certains auteurs (McCampbell et al., 2000 ; Steffan et al., 2000), mais pas par d’autres (Yu et al., 2002). Pour p53, le me´canisme paraıˆt plus complexe. Bien que p53 soit e´galement se´questre´ dans les agre´gats (Steffan et al., 2000), la prote´ine non agre´ge´e est pre´sente a` un niveau e´leve´ dans les cerveaux postmortem de patients MH et dans mode`le murin de MH. Ce dernier re´sultat sugge`re que la se´questration de p53 dans les agre´gats n’est pas de´terminante pour le de´veloppement de la maladie et ce d’autant plus que sa suppression ge´ne´tique dans diffe´rents mode`les de MH semble avoir un roˆle neuroprotecteur (Bae et al., 2005). Certains travaux re´cents sugge`rent que l’action de la Htt mute´e sur la transcription ne se fait pas par le biais d’une se´questration des facteurs de transcription puisqu’elle est inde´pendante de la pre´sence d’agre´gats nucle´aires (Sadri-Vakili et al., 2006). Une autre modalite´ d’alte´ration de la transcription dans la MH, en rapport avec une perte de fonction de la Htt sauvage, a pu eˆtre e´lucide´e dans le cas de la transcription du BDNF. Le BDNF est un facteur neurotrophique majoritairement exprime´ et libe´re´ par les neurones cortico-striataux. Chez le sujet sain, le ge`ne du BDNF est exprime´ normalement dans ces neurones, malgre´ la pre´sence d’une se´quence neuronal restrictive silencing factor (NRSF) dans son promoteur. Cela s’explique par le fait que l’e´le´ment re´presseur transcriptionnel du BDNF R element-1 silencing transcription factor (REST), est se´questre´ dans le cytoplasme par la Htt sauvage. Lorsque la Htt est mute´e, elle perd cette fonction de se´questration de REST qui va alors pouvoir transloquer au noyau pour re´primer la transcription du BNDF (Zuccato et al., 2001 ; Zuccato et al., 2003). Les se´quences NRSF sont pre´sentes dans les re´gions promotrices de nombreux ge`nes et la surexpression de Htt sauvage augmente le niveau de transcription de ces ge`nes (Zuccato et al., 2003 ; Cattaneo et al., 2005). Ces travaux ont permis d’identifier de nouveaux compose´s qui, en re´duisant l’activite´ NRSF, peuvent restaurer in vitro le niveau d’expression du facteur de survie BDNF et la survie neuronale (Rigamonti et al., 2007). Outre le BDNF, la Htt mute´e semble affecter la

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transcription d’autres ge`nes anti-apoptotiques et notamment des ge`nes imme´diats pre´coces tels que c-fos (Luthi-Carter et al., 2000 ; Spektor et al., 2002). Par ailleurs, la Htt posse`de de fac¸on structurale un motif Huntingtin, elongation factor 3, protein phosphatase 2A, TOR 1 (HEAT) caracte´ristique des prote´ines intervenant dans le transport intranucle´aire telles que les importines (Vetter et al., 1999). Dans la MH, cette fonction de la Htt sauvage pourrait eˆtre perturbe´e et induire un de´faut de transport des facteurs de transcription entre le cytoplasme et le noyau (Cattaneo et al., 2001 ; Rangone et al., 2004). Re´cemment, des concepts nouveaux ont e´merge´ selon lesquels un remodelage de la chromatine (de´compaction de l’ADN) est un pre´requis essentiel pour la re´gulation de la transcription dans les neurones (Crosio et al., 2000 ; Huang et al., 2002 ; Crosio et al., 2003 ; Alarcon et al., 2004 ; Korzus et al., 2004 ; Levenson et al., 2004 ; Tsankova et al., 2004 ; Weaver et al., 2004 ; Brami-Cherrier et al., 2005 ; Kumar et al., 2005 ; Sng et al., 2006 ; Putignano et al., 2007). Graˆce a` cela, les fonctions normales de la machinerie transcriptionnelle peuvent s’exercer et les facteurs de transcription acce´der a` l’ADN. Un corollaire de cette the´orie est qu’un de´faut de remodelage de la chromatine peut eˆtre a` l’origine de dysfonctions neuronales importantes, potentiellement implique´es dans la physiopathologie de certaines maladies. Le remodelage de la chromatine est sous-tendu par un me´canisme e´pige´ne´tique : les modifications post-traductionnelles des histones. Au niveau du promoteur de certains ge`nes, les modifications des histones dans leur ensemble de´finissent un code : « le code histone » qui de´termine en partie le niveau de transcription du ge`ne en aval (Strahl et allis, 2000). Ainsi, une combinatoire fine entre phosphorylation-ace´tylation et me´thylation est essentielle pour la re´gulation transcriptionnelle. Les premie`res e´vidences sugge´rant l’implication d’une perturbation des modifications post-traductionnelles des histones dans la de´re´gulation transcriptionnelle observe´e dans la MH ont e´te´ obtenues sur un mode`le ge´ne´tique drosophile de MH. In vivo, l’administration d’inhibiteurs d’HDAC (sodium butyrate ou suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]), qui augmentent le taux d’ace´tylation des histones, ralentit la neurode´ge´ne´rescence et la le´thalite´ induites par l’expansion polyglutamines chez ces mutants de la drosophile (Steffan et al., 2001). Par la suite, des re´sultats similaires ont e´te´ retrouve´s sur des mode`les murins de MH. L’administration de SAHA ame´liore les performances motrices chez les souris R6/2 (Hockly et al., 2003). D’autres inhibiteurs d’HDAC, tel que le sodium butyrate, augmentent les performances motrices et e´galement la survie sur le meˆme mode`le (Ferrante et al., 2003). L’administration de phe´nylbutyrate augmente l’ace´tylation des histones, diminue la dime´thylation de la lysine 9 des H3, et ame´liore le phe´notype neuropathologique et la survie sur le mode`le N171-82Q (Gardian et al., 2005). Il est important de signaler que les re´sidus ace´tyle´s qui sont e´tudie´s ne sont pas pre´cise´s dans ces diffe´rents travaux. Par ailleurs, alors que certains auteurs ne retrouvent pas de modifications du niveau d’ace´tylation des histones avant traitement chez les souris MH (Hockly et al., 2003), d’autres montrent une hypoace´tylation globale des histones H3 et H4 (sur des re´sidus non pre´cise´s) (Ferrante et al., 2003 ; Gardian et al., 2005). Plus re´cemment, une diminution de l’ace´tylation de la lysine 9 de H3 a e´te´

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associe´e a` une augmentation de la trime´thylation de ce meˆme re´sidu chez les R6/2, ces anomalies pouvant eˆtre corrige´es par l’administration d’anthracycline (chromomycine ou mithramycine). L’augmentation de la trime´thylation de la lysine 9 pourrait eˆtre en rapport avec une augmentation de l’expression de la prote´ine me´thyltransfe´rase ERG-associated protein with SET domain (ESET) dans la MH (mode`le murin et cerveaux postmortem de patients MH) (Ryu et al., 2006). L’administration d’anthracycline diminuerait l’expression de ESET en interagissant avec les activateurs de sa transcription Sp1 et Sp3 (Ryu et al., 2006). Elle permettrait une restauration de la transcription de certains ge`nes spe´cifiquement diminue´s dans la MH, une ame´lioration du phe´notype neuropathologique, ainsi qu’une ame´lioration des performances motrices et de la survie (Ferrante et al., 2004 ; Ryu et al., 2006 ; Stack et al., 2007a). Sur le meˆme mode`le, d’autres auteurs n’ont pas retrouve´ d’hypoace´tylation globale au niveau des lysines 9 et 14 de H3 (en fait, il est plutoˆt retrouve´ une hyperace´tylation sur ces re´sidus aux stades tardifs), mais une hypoace´tylation de ces re´sidus au niveau des promoteurs de ge`nes spe´cifiquement diminue´s dans la MH (Sadri-Vakili et al., 2007). L’administration de l’inhibiteur d’HDAC phe´nylbutyrate restaure en partie l’ace´tylation des histones au niveau du promoteur de ces ` cote´ du ge`nes et leur transcription (Sadri-Vakili et al., 2007). A roˆle de l’ace´tylation et de la me´thylation, la phosphorylation des histones pourrait e´galement jouer un roˆle important. Il existe un de´ficit de la prote´ine Mitogen and stress activated kinase 1 (MSK1) et de la phosphorylation des histones H3 dans des mode`les animaux et cellulaires de MH. La restauration, in vitro, de l’expression de MSK1 et de la phosphorylation des histones H3 prote`ge les neurones striataux contre la dysfonction et la mort induite par la Htt mute´e (Roze et al., 2008). Au total, l’ensemble de ces travaux confirme le roˆle subtil et pre´cis des modifications post-traductionnelles des histones dans les de´re´gulations transcriptionnelles observe´es dans la MH. Il apparaıˆt donc hasardeux de raisonner de fac¸on globale et de conclure sur le roˆle d’une modification globale des histones (hypoace´tylation par exemple).

4.

Excitotoxicite´

L’excitotoxicite´ est le phe´nome`ne qui regroupe la cascade d’e´ve´nements cellulaires aboutissant a` la mort neuronale sous l’effet de l’action toxique d’acides amine´s excitateurs (Rothman et Olney, 1995). Dans le syste`me nerveux central, le principal acide amine´ excitateur est le glutamate : dans les neurones, l’excitotoxicite´ correspond en ge´ne´ral, soit a` une exposition excessive des neurones au glutamate, soit a` une sensibilite´ excessive de ceux-ci a` la stimulation glutamatergique et/ou aux phe´nome`nes qui en de´coulent (Engelsen, 1986 ; Brouillet et al., 1999). Dans l’excitotoxicite´, la mise en jeu des phe´nome`nes qui aboutiront a` la mort cellulaire passe par l’activation des re´cepteurs ionotropiques au glutamate, qui permettent l’entre´e de cations dans la cellule lorsqu’ils sont active´s (Dingledine et al., 1999). En particulier, a` l’inte´rieur de cette famille de re´cepteurs au glutamate, les re´cepteurs de type NMDA sont plus particulie`rement implique´s dans l’excitotoxicite´, du fait de leurs caracte´ristiques physiologiques :

perme´abilite´ importante aux ions calcium, cine´tiques d’activation et de de´sactivation lente, et sensibilite´ au blocage par le magne´sium extracellulaire de´pendant du voltage (Cull-Candy et al., 2001). L’hypothe`se du roˆle de l’excitotoxicite´ dans la MH est ne´e du constat que l’administration d’agonistes glutamatergiques, et en particulier d’agonistes des re´cepteurs NMDA (tel que l’acide quinolinique, en intrastriatal), reproduisait l’atteinte neuropathologique striatale dans la MH et notament la de´ge´ne´rescence se´lective des neurones e´pineux de taille moyenne (Beal et al., 1986 ; Sanberg et al., 1989 ; Hantraye et al., 1990 ; Beal et al., 1991 ; Ferrante et al., 1993). Effectivement, l’analyse des cerveaux postmortem de patients MH a montre´ une diminution des re´cepteurs NMDA au niveau striatal, sugge´rant une vulne´rabilite´ pre´fe´rentielle des neurones exprimant le plus fortement les re´cepteurs NMDA. De plus, ce phe´nome`ne a e´te´ observe´ a` des stades pre´coces, voire pre´symptomatiques de la maladie, sugge´rant qu’il pouvait s’agir d’un me´canisme pre´coce et important (Young et al., 1988 ; Albin et al., 1990). L’importance de ces phe´nome`nes excitotoxiques, et du roˆle des voies affe´rentes glutamatergiques, a e´te´ e´le´gamment de´montre´e apre`s de´cortication chez les souris transge´niques R6/2 (qui surexpriment l’exon 1 humain de la Htt avec 150 re´pe´titions glutamines). Dans ce mode`le murin de MH, la de´-affe´rentation corticale ame´liore de fac¸on significative le phe´notype comportemental, neuropathologique et biochimique induit par la mutation de la Htt (Stack et al., 2007b). S’il est difficile d’e´tablir un rapport direct entre ces modifications d’expression des sous-unite´s des re´cepteurs NMDA et l’excitotoxicite´, il existe des e´vidences expe´rimentales en faveur d’une sensibilite´ accrue a` l’excitotoxicite´ dans diffe´rents mode`les cellulaires et animaux de MH. Ainsi, les courants postsynaptiques excitateurs spontane´s de grande amplitude sont augmente´s dans les neurones e´pineux de taille moyenne a` un stade pre´coce de la maladie sur le mode`le murin R6/2 (Cepeda et al., 2003). Dans ce mode`le, l’augmentation de ces courants est de´pendante d’une augmentation de libe´ration de glutamate par les voies cortico-striatales. De plus, les taux d’acide quinolinique – un activateur des re´cepteurs NMDA – sont augmente´s dans les tissus striataux et/ou corticaux sur des cerveaux postmortem et sur des mode`les murins de MH, a` un stade pre´coce de la maladie (Guidetti et al., 2004 ; Guidetti et al., 2006). Ces diffe´rents re´sultats sugge`rent que l’association d’une augmentation de la libe´ration de glutamate par les neurones cortico-striataux ainsi que d’autres substances (par exemple, l’acide quinolinique) peuvent accroıˆtre la stimulation des re´cepteurs NMDA au niveau des neurones e´pineux striataux. Une diminution de la clairance du glutamate au niveau des fentes synaptiques pourrait amplifier cette stimulation glutamatergique. En effet, il existe une diminution de l’expression des transporteurs glutamatergiques astrocytaires au niveau du striatum sur des cerveaux postmortem de patients MH (Arzberger et al., 1997), sur les mode`les murins de MH, et sur des mode`les cellulaires astrocytaires de MH (Lievens et al., 2001 ; Behrens et al., 2002 ; Shin et al., 2005). Enfin, la Htt mute´e, lorsqu’elle est exprime´e en culture dans les astrocytes, augmente la vulne´rabilite´ des neurones a` l’excitotoxicite´ (Shin et al., 2005). Un autre me´canisme favorisant l’excitotoxicite´ est une augmentation de la sensibilite´ des re´cepteurs NMDA a` la

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stimulation. En effet, l’amplitude des courants calciques induits par une stimulation des re´cepteurs NMDA est augmente´e dans des mode`les murins de MH, alors meˆme qu’il y a une perte de sensibilite´ de ces courants a` la modulation par le taux de magne´sium extracellulaire (Cepeda et al., 2001 ; Zeron et al., 2002 ; Zeron et al., 2004 ; Starling et al., 2005). Ces modifications des courants induits par une stimulation des re´cepteurs NMDA, observe´es de`s les stades pre´coces de la maladie, seraient lie´es a` l’expression des re´cepteurs compose´s d’une sous-unite´ NR1 et d’une sousunite´ NR2B, sous-unite´ enrichie dans les neurones striataux e´pineux (Chen et al., 1999 ; Zeron et al., 2001 ; Zeron et al., 2002). De plus, des variations non pathoge`nes de se´quences dans les ge`nes codant pour les sous-unite´s NR2B des re´cepteurs glutamatergiques de type NMDA semblent pouvoir modifier l’aˆge de de´but de la maladie (Arning et al., 2005 ; Arning et al., 2007). Plusieurs hypothe`ses sont propose´es pour expliquer l’augmentation de la sensibilite´ a` une stimulation glutamatergique des re´cepteurs NMDA dans la MH. La premie`re est la perte d’interaction entre la prote´ine d’e´chafaudage postsynaptic density 95 (PSD-95) et la Htt lorsqu’elle est mute´e. Cette perte d’interaction entraıˆnerait une augmentation de la disponibilite´ de PSD-95 dont la fonction est d’assurer le regroupement des re´cepteurs NMDA a` la membrane et de faciliter leur activation (Roche et al., 2001 ; Sun et al., 2001 ; Song et al., 2003). Une deuxie`me hypothe`se, non exclusive, est celle d’une modification du trafic cellulaire des sous-unite´s NR1 et NR2B re´sultant en une augmentation de la quantite´ de re´cepteurs forme´s de ces deux types de sous-unite´s a` la surface des neurones striataux e´pineux au de´triment de la re´serve intracellulaire. Cela a pu eˆtre montre´ dans le mode`le murin de MH YAC72 (Fan et al., 2007). Une troisie`me hypothe`se est que la Htt mute´e augmenterait la phosphorylation des re´cepteurs NMDA et en particulier de la sous-unite´ NR2B en augmentant l’activite´ de la prote´ine thyrosine kinase Src. Les re´cepteurs NMDA ainsi phosphoryle´s seraient plus sensibles et plus exprime´s au niveau de la surface cellulaire (Song et al., 2003 ; Salter et Kalia, 2004). En dehors de la phosphorylation sur le re´sidu tyrosine par les prote´ines kinases Src, les sous-unite´s des re´cepteurs NMDA peuvent eˆtre le sie`ge d’une phosphorylation sur des re´sidus se´rine/thre´onine par la prote´ine kinase C (PKC), avec un effet modulateur de cette phosphorylation sur leur fonction (Leonard et Hell, 1997). De fait, l’activation de la PKC entraıˆne une augmentation des courants induits par l’activation des re´cepteurs NMDA avec une augmentation de la probabilite´ d’ouverture des canaux ioniques de ces re´cepteurs et de leur disponibilite´ a` la surface cellulaire (Lan et al., 2001). Le roˆle de cette activation par la PKC dans les phe´nome`nes excitotoxiques potentiellement implique´s dans la physiopathologie de la MH reste controverse´, puisque l’e´tude de l’expression de la PKC dans le striatum des souris R6/2 montre une diminution de l’expression de cette prote´ine (Harris et al., 2001). En plus d’une augmentation de la stimulation glutamatergique et d’une sensibilite´ accrue a` cette stimulation, le phe´nome`ne excitotoxique est amplifie´ par des perturbations du fonctionnement cellulaire en aval de l’activation des re´cepteurs NMDA. Ainsi, il existe une perturbation de l’home´ostasie calcique dans diffe´rents mode`les de MH (Hansson et al., 2001 ; Tang et al., 2003 ; Bezprozvanny et

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Fig. 2 – Excitotoxicite´ glutamatergique dans la MH. (1) Lorsque le glutamate est pre´sent dans le milieu extracellulaire a` des concentrations anormalement e´leve´es, les canaux calciques couple´s aux re´cepteurs glutamatergiques de type NMDA s’ouvrent, produisant une e´le´vation persistante de la concentration intracellulaire de calcium. Cette activation des canaux calciques active en se´rie diffe´rentes enzymes induisant une augmentation de la production de radicaux libres toxiques pour la cellule et finalement la mort neuronale. De plus, l’e´le´vation des concentrations intracellulaires en calcium perturbe gravement l’activite´ mitochondriale et le fonctionnement de la chaıˆne de phosphorylation oxydative, ce qui conduit a` un arreˆt progressif de la production d’ATP, fatal pour la cellule. De plus, cette atteinte mitochondriale amplifie les e´le´vations calciques produites par la stimulation exage´re´e des re´cepteurs NMDA. Excitotoxicity in HD. Abnormal increase of extracellular glutamate levels results in opening of the calcium channels coupled with NMDA glutamate receptors and persistent increase of extracellular calcium levels. This activation of calcium channels leads to the activation of various enzymes and synthesis of toxic free radicals, which results in turn in neuronal death. In addition, increased extracellular calcium levels alter mitochondrial function.

Hayden, 2004 ; Seong et al., 2005 ; Tang et al., 2005 ; Rockabrand et al., 2007), et une sensibilite´ accrue des mitochondries a` l’entre´e d’un flux calcique (Panov et al., 2002 ; Panov et al., 2003 ; Choo et al., 2004 ; Panov et al., 2005 ; Milakovic et al., 2006 ; Oliveira et al., 2007 ; Rockabrand et al., 2007). Les principaux e´le´ments favorisant l’excitotoxicite´ le long des voies corticostriatales dans la MH sont re´sume´s (Fig. 2).

5. Troubles du me´tabolisme e´nerge´tique et dysfonction mitochondriale Un certain nombre d’arguments sugge`re l’implication d’un trouble du me´tabolisme e´nerge´tique et en particulier d’une

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dysfonction mitochondriale dans la physiopathologie de la maladie de Huntington. Il existe une atrophie musculaire et une perte de poids chez les patients symptomatiques, qui sont observe´es malgre´ un apport calorique ade´quat et inde´pendamment de l’exce`s de de´penses caloriques lie´ aux mouvements anormaux (Djousse et al., 2002 ; Hamilton et al., 2004). Ces phe´nome`nes sont observe´s pre´cocement et demeurent tout au long de l’e´volution de la maladie. Il a meˆme e´te´ rapporte´ que la maladie de´bute chez certains patients par des symptoˆmes de type myopatique (Kosinski ` coˆte´ de ces e´le´ments cliniques e´vocateurs d’un et al., 2007). A trouble du me´tabolisme e´nerge´tique, il existe e´galement des arguments expe´rimentaux, tels un de´ficit en complexe II/III sur des e´chantillons striataux postmortem de patients MH (Gu et al., 1996 ; Browne et al., 1997). Des analyses en spectroscopie par re´sonance magne´tique nucle´aire (RMN) de l’ence´phale montrent une augmentation des pics de lactate, te´moignant ainsi de troubles du me´tabolisme e´nerge´tique au niveau du cortex occipital et des striata (Jenkins et al., 1998). Cette augmentation du pic de lactate est corre´le´e a` la taille de l’expansion polyglutamines et a` la dure´e d’e´volution de la maladie (Jenkins et al., 1998). De fac¸on concordante, l’analyse de fragments de tissus musculaires de patients MH a permis de retrouver un de´ficit de la chaıˆne respiratoire – portant notamment sur les complexes I et II/III –, corre´le´ a` l’e´volution de la maladie et a` la taille de l’expansion polyglutamines (Arenas et al., 1998 ; Turner et al., 2007). De meˆme, des e´tudes de spectroscopie par RMN, montrent l’existence d’un de´ficit musculaire de synthe`se d’ade´nosine triphosphate (ATP) aussi bien chez les patients pre´symptomatiques que chez les patients symptomatiques. Ce de´ficit est corre´le´ a` la taille de l’expansion CAG (Lodi et al., 2000). Il existe e´galement une diminution de la phosphocre´atine dans les muscles du patient. L’administration de compose´s qui activent le me´tabolisme e´nerge´tique, tels que la cre´atine ou le coenzyme Q, a des effets be´ne´fiques sur des mode`les murins de MH (Koroshetz et al., 1997 ; Ferrante et al., 2002 ; Dedeoglu et al., 2003). Enfin, l’administration d’une toxine mitochondriale, « l’acide 3-nitropropionique » (3-NP), qui inhibe l’activite´ de l’enzyme succinate de´shydroge´nase, entraıˆne une atteinte se´lective du striatum et est utilise´e comme mode`le pharmacologique de la MH chez l’animal (Beal et al., 1993a ; Beal et al., 1993b ; Brouillet et al., 1993 ; Brouillet et Hantraye, 1995 ; Palfi et al., 1996 ; Garcia et al., 2002). Re´cemment, un biomarqueur refle´tant la perturbation du me´tabolisme e´nerge´tique (diminution des acides amine´s branche´s plasmatiques) a e´te´ identifie´ et est utilisable de`s les stades initiaux de la maladie (Mochel et al., 2007). Le me´canisme de la dysfonction mitochondriale dans la MH est mal e´lucide´. Il pourrait eˆtre lie´ a` une interaction directe entre la Htt mute´e et les membranes mitochondriales. Cette interaction serait responsable d’une alte´ration des flux calciques au sein de la mitochondrie, entraıˆnant une vulne´rabilite´ accrue lorsque la demande e´nerge´tique est augmente´e (par exemple lors d’un stress excitotoxique) et/ou dans certains types cellulaires vulne´rables comme les neurones e´pineux striataux (Panov et al., 2002 ; Panov et al., 2003 ; Choo et al., 2004 ; Brustovetsky et al., 2005 ; Panov et al., 2005 ; Oliveira et al., 2007). Ce phe´nome`ne pourrait eˆtre corre´le´ a` la taille de l’expansion polyglutamines (Seong et al., 2005).

Un autre me´canisme pouvant jouer un roˆle dans la dysfonction mitochondriale est l’augmentation de l’activite´ transglutaminase. Cette augmentation est pre´sente au niveau des cerveaux postmortem de patients MH et chez les souris R6/ 2 (Karpuj et al., 1999 ; Lesort et al., 1999 ; Dedeoglu et al., 2002). La suppression ge´ne´tique de l’activite´ de l’enzyme tissu transglutaminase ame´liore le phe´notype moteur et la survie des souris R6/1 et R6/2 (Mastroberardino et al., 2002 ; Bailey et Johnson, 2005). Cet effet protecteur pourrait eˆtre mis en relation avec le roˆle potentiellement de´le´te`re d’une hyperactivite´ transglutaminase dans la re´gulation du fonctionnement de la chaıˆne respiratoire mitochondriale, en particulier dans la re´ponse a` des stimuli apoptotiques (Battaglia et al., 2007). L’atteinte des fonctions mitochondriales pourrait amplifier significativement les atteintes de fonctionnement des re´cepteurs NMDA dans le striatum. Ainsi, le de´ficit e´nerge´tique qui de´coule de l’atteinte mitochondriale induit une de´polarisation partielle de la membrane plasmique neuronale, la leve´e du blocage par le magne´sium du canal calcique associe´ aux re´cepteurs NMDA, et ainsi une entre´e non controˆle´e et massive de calcium dans le neurone. Ce me´canisme est appele´ « excitotoxicite´ indirecte » car il reproduit les effets de l’excitotoxite´ du glutamate sans ne´cessiter de concentrations extracellulaires anormalement e´leve´es en glutamate. Re´cemment, un autre me´canisme a e´te´ propose´. La Htt mute´e inhibe la transcription du ge`ne peroxisome proliferatoractivated receptor gamma coactivator-1a (PGC-1alpha) en se fixant au niveau de son promoteur, inhibant ainsi le complexe activateur C-AMP responsive element – CREB binding protein – TBP associated factor 4’ (CREB-CBP-TAF4) de transcription de ce ge`ne (Cui et al., 2006). La prote´ine PGC-1alpha est un coactivateur de la transcription, qui joue un roˆle de´terminant dans l’expression de ge`nes mitochondriaux responsables du fonctionnement de la chaıˆne respiratoire et du me´tabolisme e´nerge´tique (Cui et al., 2006 ; Weydt et al., 2006). La surexpression de PGC-1alpha prote`ge partiellement des effets toxiques de la Htt mute´e dans des mode`les striataux (cellulaire et murin) de MH (Cui et al., 2006). Un travail re´cent sugge`re que les perturbations du me´tabolisme e´nerge´tique dans la MH pourraient passer par des me´canismes extramitochondriaux. En effet, in vitro, les modifications transcriptionnelles induites respectivement par l’exposition au 3NP et par l’expression de Htt mute´e avec une longue expansion polyglutaminique sont tre`s diffe´rentes, bien que ces deux situations aboutissent a` une diminution de la respiration mitochondriale et un de´faut de synthe`se d’ATP (Lee et al., 2007). Enfin, malgre´ les nombreuses e´vidences expe´rimentales de´montrant un de´faut de production e´nerge´tique mitochondriale, l’effet be´ne´fique neuroprotecteur de plusieurs inhibiteurs de la chaıˆne respiratoire mitochondriale sur diffe´rents mode`les cellulaires et animaux de MH soule`ve une controverse (Varma et al., 2007). Cependant, cet effet pourrait n’avoir qu’une relation tre`s indirecte avec la diminution du processus de production e´nerge´tique et semble passer par une inhibition de caspases et l’activation de voies de signalisation proapoptotique.

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6. Perturbation du transport intraneuronal et dysfonction synaptique La MH entraıˆne une alte´ration du transport intraneuronal lie´e a` diffe´rents me´canismes. Premie`rement, la diminution de la quantite´ de Htt sauvage, lie´e a` une diminution de synthe`se (une seule alle`le normale) et a` la se´questration de la prote´ine normale dans les agre´gats, entraıˆne une baisse de sa fonction activatrice sur le transport axonal bidirectionnel (Szebenyi et al., 2003 ; Gauthier et al., 2004). Deuxie`mement, la formation d’agre´gats neuritiques et l’encombrement ste´rique qu’ils ge´ne`rent, entraıˆnent le blocage me´canique de la circulation des ve´sicules de transport et des organelles dans les neurites (Gunawardena et al., 2003 ; Szebenyi et al., 2003 ; Trushina et al., 2004). Troisie`mement, ces agre´gats sont e´galement responsables de la se´questration de prote´ines implique´es dans le transport axonal (Lee et al., 2004 ; Trushina et al., 2004). La Htt sauvage se fixe sur les microtubules par le biais d’une interaction avec la b-tubuline (Hoffner et al., 2002). Elle s’associe, par ailleurs, avec de nombreuses prote´ines implique´es dans le transport intracellulaire et notamment la prote´ine Huntingtin associated protein 1 (HAP1) qui s’associe elle-meˆme avec la sous-unite´ P150 glued de la dynactine et avec la chaıˆne le´ge`re de la kine´sine (Block-Galarza et al., 1997 ; Engelender et al., 1997 ; Li et Li, 2005 ; Rong et al., 2007). Cette interaction avec de nombreuses prote´ines implique´es dans le transport intracellulaire d’une part et les microtubules d’autre part, sugge`re fortement que la Htt e´tait implique´e dans la fonction de transport ve´siculaire le long des microtubules (Harjes et Wanker, 2003). Effectivement, la Htt sauvage est implique´e dans le transport axonal, aussi bien dans un mode`le inverte´bre´ (Gunawardena et al., 2003) que dans des mode`les mammife`res cellulaires et animaux de MH (Gauthier et al., 2004 ; Trushina et al., 2004). En particulier, la Htt sauvage re´gule le transport ve´siculaire le long des microtubules et stimule in vitro le transport ve´siculaire de brain derived neurotrophic factor (BDNF) dans des cellules neuronales (Gauthier et al., 2004) (Fig. 3). En situation pathologique, la diminution de la quantite´ de Htt sauvage disponible (perte de fonction) et la diminution subse´quente du transport ve´siculaire du BDNF sont potentiellement implique´es dans la mort neuronale. Cette inhibition du transport ve´siculaire du BDNF est restaure´e (in vitro, sur le mode`le cellulaire striatal) graˆce a` un traitement inhibant l’histonedeacetylase 6 (HDAC6). Celui-ci entraıˆne une augmentation de l’ace´tylation de l’atubuline au niveau de la lysine 40 et pourrait favoriser le recrutement des prote´ines du cytosquelette kine´sine 1 et dyne´ine au niveau des microtubules dont l’ace´tylation est augmente´e (Dompierre et al., 2007). Un autre me´canisme implique´ dans la physiopathologie de la MH est la dysfonction synaptique. De fait, une diminution importante de la quantite´ de ve´sicules synaptiques dans les terminaisons nerveuses a pu eˆtre mise en e´vidence dans un mode`le murin de MH (Li et al., 2003a). Cette dysfonction serait principalement lie´e a` une alte´ration de la dynamique du transport ve´siculaire. La machinerie synaptique qui re´gule les phe´nome`nes d’endocytose et d’exocytose au niveau de la synapse est alte´re´e dans la MH (Li et al., 2003b). Ainsi, l’expression striatale de deux prote´ines qui re´gulent la fusion entre les ve´sicules synaptiques et la membrane plasmique, la

Fig. 3 – Alte´ration du transport axonal du BDNF dans la MH. (a) La huntingtine sauvage s’associe au complexe dyne´ine-dynactine qui est un des moteurs mole´culaires responsables du transport de cargos le long des microtubules. Cette association se fait via la prote´ine HAP1. (b) En situation pathologique, l’association huntingtine mute´e/HAP1/dynactine est alte´re´e, entraıˆnant un de´tachement des prote´ines du complexe moteur des microtubules, et une re´duction de la vitesse de transport de BDNF. Alteration of BDNF axonal transport in HD. (a) Wild-type huntingtin is associated with the dyneine/dynactine complex, which is a molecular motor of cargos transport along the microtubules. This association occurs through the HAP1 protein. (b) In HD, the link between mutated-Htt/HAP1/ dynactine is altered, resulting in the detachment of the molecular motors from the microtubules and thus to a reduced transport of BDNF vesicles.

complexine II et la synaptobrevine 2, est diminue´e (Morton et Edwardson, 2001 ; Morton et al., 2001). De plus, la surexpression de la complexine II dans un mode`le cellulaire neuronal de MH permet de restaurer l’exocytose de neurotransmetteur de´clenche´e par un stimulus calcique (Edwardson et al., 2003). Par ailleurs, la Htt interagit, directement ou indirectement, avec les endosomes de recyclage, le reticulum endoplasmique, l’appareil de Golgi et les ve´sicules recouvertes de clathrine, ce qui sugge`re fortement qu’elle joue un roˆle dans le fonctionnement synaptique (DiFiglia et al., 1995 ; Gutekunst et al., 1998 ; Velier et al., 1998 ; Hilditch-Maguire et al., 2000). En particulier, certains des partenaires prote´iques de la Htt semblent eˆtre implique´s dans l’endocytose des ve´sicules a` clathrine : Huntingtin interacting protein 1 (HIP1) (Kalchman et al., 1997 ; Wanker et al., 1997) Huntington interacting protein 12 (HIP12), (Seki et al., 1998 ; Chopra et al., 2000), la protein kinase C and casein kinase substrate in neurons 1 (PACSIN1) (Modregger et al., 2002), SH3-containing Grb2-like protein 3 (SH3GL3) (Sittler et al., 1998 ; Qin et al., 2004) et la Huntingtin interacting protein 14 (HIP14) (Singaraja et al., 2002). La perturbation de l’endocytose des ve´sicules a` clathrine peut eˆtre en rapport avec diffe´rents phe´nome`nes : diminution de synthe`se ou se´questration de la Htt sauvage qui ne peut plus interagir avec ces prote´ines ou encore modification de l’affinite´ de ces prote´ines pour la Htt mute´e par rapport a` la Htt sauvage. Cette modification des interactions avec la Htt serait a` l’origine d’une perturbation de la fonction de ces prote´ines d’endocytose. Par exemple, la localisation intracellulaire de la prote´ine spe´cifiquement

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neuronale PACSIN1, qui joue un roˆle central dans le recyclage des ve´sicules synaptiques et des re´cepteurs, est modifie´e dans la MH. Normalement, cette prote´ine est localise´e le long des ` ce niveau, elle neurites et dans les boutons synaptiques. A exerce une fonction double. Premie`rement, elle re´gule le pool de phosphoinositides ne´cessaires a` l’endocytose par interaction avec la synaptojanine au niveau de son domaine Src homoly region 3 (SH3) (McPherson et al., 1996 ; Modregger et al., 2002). De plus, elle re´gule la polyme´risation de l’actine par interaction avec la neuronal Wiskott-Aldrich syndrom protein (NWASP) (Miki et al., 1996 ; Modregger et al., 2002). Dans la MH, la prote´ine PACSIN1 disparaıˆt progressivement des boutons synaptiques de`s le stade pre´symptomatique, et co-localise avec la Htt mute´e. Lorsque la Htt est mute´e l’affinite´ de la PACSIN1 pour cette prote´ine est augmente´e ce qui pourrait expliquer sa se´questration dans les agre´gats et la dysfonction synaptique subse´quente (Modregger et al., 2002). Les conse´quences de la perturbation du fonctionnement de la machinerie synaptique, et en particulier de l’endocytose, pourraient eˆtre majore´es par la perturbation du transport des ve´sicules d’endosomes en aval. Ainsi, le niveau d’expression de Huntingtin associated protein 40 (HAP40) est conside´rablement augmente´ dans le cerveau postmortem des patients MH et dans un mode`le cellulaire de MH (Pal et al., 2006). Cette augmentation d’expression et la formation de complexe Htt mute´e-HAP40-Rab5, entraıˆnent un ralentissement de la circulation des endosomes. En effet, le complexe ainsi forme´ favorise la dissociation des endosomes des microtubules et leur association avec les filaments d’actine (Pal et al., 2006).

7.

Vulne´rabilite´ striatale dans la MH

Le profil d’expression de la Htt est ubiquitaire. Elle est exprime´e dans tous les tissus pe´riphe´riques, mais surtout dans toutes les structures ce´re´brales, son niveau d’expression e´tant maximal dans le cerveau et les testicules (Li et al., 1993 ; Strong et al., 1993). Dans le cerveau, son expression est essentiellement neuronale avec une expression tre`s faible dans les cellules gliales (Landwehrmeyer et al., 1995). Malgre´ l’expression ubiquitaire de la prote´ine, les neurones striataux – et en particulier les neurones striataux e´pineux de taille moyenne – pre´sentent une vulne´rabilite´ particulie`re a` la Htt mute´e. En effet, une grande partie du tableau clinique peut eˆtre mise en relation avec une dysfonction et/ou une de´ge´ne´rescence striatale (mouvements anormaux, de´mence de type sous-cortico-frontale). De plus, il existe une de´ge´ne´rescence pre´coce et pre´fe´rentielle des neurones e´pineux striataux sur le plan neuropathologique. Cette vulne´rabilite´ striatale peut eˆtre en rapport, soit avec les particularite´s morphologiques et fonctionnelles des neurones striataux, soit avec leur situation spe´cifique au sein des re´seaux cellulaires ce´re´braux, notamment en terme d’affe´rences. La raison de cette vulne´rabilite´ striatale n’est pas comple`tement e´lucide´e, mais plusieurs hypothe`ses non exclusives ont e´te´ propose´es (Fig. 4). La premie`re est la diminution de la libe´ration de facteurs trophiques favorisant la survie neuronale par les neurones corticaux aux neurones striataux. Ainsi, comme nous l’avons de´crit pre´ce´demment, on observe dans la MH une diminution

Fig. 4 – La vulne´rabilite´ striatale dans la MH. La diminution de la libe´ration du facteur neurotrophique BDNF au niveau des voies corticostriatales (3) est conse´cutive a` (1) une diminution de la transcription du ge`ne codant le BDNF et (2) a` une perturbation du transport ve´siculaire du BDNF. La libe´ration du glutamate par les affe´rences corticales entraıˆne (4) une excitotoxicite´ des neurones striataux conse´cutive a` une e´le´vation persistante de la concentration intracellulaire de calcium. Un dysfonctionnement de la mitochondrie (5) entraıˆnant une diminution des substrats e´nerge´tiques participe a` l’affaiblissement des neurones striataux. La dopamine libe´re´e par les affe´rences nigrales (6) participe a` neurode´ge´ne´rescence striatale via 2 me´canismes. Son auto-oxydation entraıˆne la production de Radicaux libres oxyge´ne´s (ROS) qui activent la voie pro-apoptotique JNK (cjun NH2 terminal protein kinase) et la stimulation des re´cepteurs D2 entraıˆne une potentialisation de la neurode´generescence induite par la huntingtine mute´e. Striatal vulnerability in HD. The decreased release of BDNF from the corticostriatal afferences (3) results from: (1) reduced transcription of the BDNF gene and (2) alteration of the vesicular transport of BDNF. Glutamate released from the cortical inputs leads to (4) striatal excitotoxicity. (5) The mitochondrial dysfunction is also involved in striatal vulnerability. Dopamine released from substantia nigra inputs (6) is involved in neurodegeneration of striatal neurons via the production of toxic free radicals that activate the proapoptotic JNK pathway, and the activation of D2 receptor.

de la transcription du BDNF par les neurones corticaux (Zuccato et al., 2001 ; Zuccato et al., 2003) et de son transport jusqu’aux neurones striataux (Gauthier et al., 2004), par perte de fonction de la Htt sauvage. Une autre hypothe`se est que les neurones striataux, compte tenu de leur place au sein du re´seau cellulaire ce´re´bral et de leur fonction, ont des besoins e´nerge´tiques particulie`rement importants qui, en situation pathologique, ne peuvent eˆtre satisfaits du fait de la dysfonc` l’appui de cette hypothe`se, les patients tion mitochondriale. A ayant une maladie mitochondriale (par exemple par mutation de l’ADN mitochondrial) peuvent pre´senter des le´sions striatales pre´dominantes et des signes cliniques te´moignant

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d’une dysfonction ou d’une de´ge´ne´rescence striatale (Caer et al., 2005 ; Orcesi et al., 2006 ; Piao et al., 2006). De fait, comme nous l’avons de´taille´ pre´ce´demment, l’administration syste´mique d’une toxine mitochondriale, le 3-NP, reproduit chez l’animal les principales caracte´ristiques neuropathologiques, biochimiques et cliniques de la maladie de Huntington avec, en particulier, une atteinte se´lective des neurones e´pineux du striatum (Beal et al., 1993a ; Beal et al., 1993b ; Brouillet et al., 1993 ; Brouillet et Hantraye, 1995 ; Palfi et al., 1996). Une troisie`me hypothe`se repose sur le fait que le striatum, de part sa situation et sa fonction particulie`re au sein du cerveau, rec¸oit a` la fois une innervation glutamatergique massive et l’innervation dopaminergique la plus dense de toutes les structures ce´re´brales (Jucaite, 2002). La re´sultante de cette particularite´ neuroanatomique est double. Premie`rement, elle expose le striatum au phe´nome`ne d’excitotoxicite´ dont les me´canismes sont, entre autres, une augmentation de substances glutamatergiques et une augmentation de la sensibilite´ des neurones striataux a` ces substances, comme nous l’avons de´taille´ pre´ce´demment. De plus, il est possible que, en situation pathologique, l’importante innervation dopaminergique ait un roˆle toxique, en augmentant la production de radicaux libres et par un effet direct au niveau des re´cepteurs D2 dopaminergiques (Jakel et Maragos, 2000 ; Charvin et al., 2005). Il existe plusieurs arguments en faveur de l’implication des affe´rences dopaminergiques. Les souris knock-out (KO) ne posse´dant pas le transporteur dopamine transporter (DAT) ne´cessaire a` la recapture de la dopamine – qui sont donc dans une situation « d’hyper dopaminergie striatale chronique » – ont une hyperactivite´ locomotrice comme on pouvait s’y attendre (Giros et al., 1996 ; Gainetdinov et al., 1998 ; Jones et al., 1998 ; Gainetdinov et al., 1999). Mais surtout, lorsqu’elles vieillissent, ces souris pre´sentent des mouvements anormaux et un profil de de´ge´ne´rescence neuronale striatale tre`s similaires a` ceux observe´s dans les mode`les murins de MH (Cyr et al., 2003). De plus, la suppression ge´ne´tique du transporteur DAT dans un mode`le murin de MH augmente la formation d’agre´gats – notamment neuritiques – et aggrave le phe´notype locomoteur de ces souris (Cyr et al., 2006). Par ailleurs, alors qu’elles sont inoffensives dans des conditions physiologiques, les concentrations de dopamine pre´sentes dans le striatum potentialisent la toxicite´ neuronale dans des mode`les pharmacologiques cellulaires et animaux de MH ` l’inverse, la (McLaughlin et al., 1998 ; Reynolds et al., 1998). A destruction des affe´rences dopaminergiques striatales est neuroprotectrice dans le mode`le animal 3-NP (Maragos et al., 1998 ; Reynolds et al., 1998) mais aussi chez la souris transge´nique R6/2 (Stack et al., 2007b). Dans un mode`le cellulaire striatal de MH, il a pu eˆtre montre´, que la toxicite´ de la dopamine faisait intervenir deux me´canismes. Premie`rement, la formation de radicaux libres est augmente´e, ce qui entraıˆne l’activation de la voie proapoptotique JNK/c-Jun. De plus, il existe un autre me´canisme inde´pendant, incomple`tement e´lucide´, impliquant l’activation spe´cifique des re´cepteurs D2. De plus, dans un mode`le murin de MH in vivo, le blocage pharmacologique pre´coce des re´cepteurs D2, prolonge´ de fac¸on chronique, diminue la formation d’agre´gats et la dysfonction neuronale induite par la Htt mute´e (Charvin et al., 2008).

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Fig. 5 – Les principaux me´canismes implique´s dans la MH. The main mechanisms involved in HD pathophysiology.

8.

Conclusion et perspectives

Depuis la de´couverte de l’anomalie ge´ne´tique responsable de la maladie de Huntington, les travaux re´alise´s dans les 15 dernie`res anne´es ont permis d’e´lucider quelques-unes des alte´rations neurocellulaires et mole´culaires engendre´es par la mutation de la prote´ine huntingtine. Cette mutation provoque a` la fois une perte de fonctions « pro-survie » de la prote´ine sauvage, mais aussi un gain de fonctions toxique de la prote´ine mute´e. Les principaux me´canismes identifie´s sont une de´re´gulation transcriptionnelle, une excitotoxicite´ accrue, des troubles du me´tabolisme e´nerge´tique, des alte´rations du transport axonal et du fonctionnement synaptique (Fig. 5). Si toutes ces perturbations cellulaires sont ave´re´es, plusieurs questions restent a` e´lucider :  comment expliquer la vulne´rabilite´ striatale dans la maladie qui est le re´sultat de la mutation d’une prote´ine ubiquitaire ? Cette vulne´rabilite´ est importante a` prendre en compte si l’on conside`re que l’e´volution et la se´ve´rite´ des symptoˆmes dans la MH sont directement corre´le´es au taux de de´ge´ne´rescence striatale ;  comment s’orchestrent ces e´ve`nements d’un point de vue temporel et quel est leur lien de causalite´ e´ventuel, en ` cet e´gard, il relation avec la gradation de la maladie ? A pourrait eˆtre inte´ressant de savoir si un dysfonctionnement cellulaire particulier peut entraıˆner en cascade d’autres perturbations du fonctionnement cellulaire. Il n’existe pas de traitement efficace qui permette de ralentir significativement l’e´volution de la maladie et d’enrayer la perte neuronale. La multiplicite´ des me´canismes identifie´s et leurs diffe´rents niveaux mole´culaires sugge`rent fortement l’utilisation de the´rapeutiques combine´es pour les futurs essais the´rapeutiques de neuroprotection.

Remerciements Nous remercions Constance Rouvie`re pour son aide a` la pre´paration du manuscrit.

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r e´ f e´ r e n c e s

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