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Place de la radiothérapie après chimiothérapie première dans le cancer du sein
G Model CANRAD-3095; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS Cancer/Radiothérapie xxx (2014) xxx–xxx
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Revue générale
Place de la radiothérapie après chimiothérapie première dans le cancer du sein Indication of radiotherapy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer J. Selz a,∗ , R. Le Scodan b , J. Ménard a , C. Hennequin a , L. Quero a a b
Service de cancérologie radiothérapie, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France Service de cancérologie radiothérapie, centre hospitalier privé Saint-Grégoire, 6, boulevard de la Boutière, 35760 Saint-Grégoire, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : ˆ 2013 Rec¸u le 27 aout Rec¸u sous la forme révisée ´ 2013 le 9 decembre ´ Accepté le 26 decembre 2013 Mots clés : Cancer du sein Chimiothérapie première Radiothérapie adjuvante
r é s u m é Les indications d’irradiation adjuvante dans le cancer du sein sont définies à partir des données cliniques et des données histologiques de la pièce opératoire. La chimiothérapie modifie les caractéristiques histologiques tumorales, entraînant une réponse complète histologique dans 15 à 50 % des cas, ce qui peut remettre en question les indications classiques de la radiothérapie adjuvante. Aucun essai de phase III n’a évalué spécifiquement le bénéfice de la radiothérapie adjuvante après chimiothérapie première. L’ensemble des données rétrospectives disponibles ont été revues et analysées dans une approche critique. À partir de celles-ci, quelques recommandations peuvent néanmoins être émises : (i) après tumorectomie, la glande mammaire doit toujours être irradiée, même en cas de réponse complète histologique ; (ii) l’irradiation est conseillée après une mastectomie pour une tumeur classée cT3-T4, cN1-3 (clinique ou radiologique) ou en cas d’envahissement ganglionnaire histologique ; (iii) l’irradiation des aires ganglionnaires est plus discutable, mais peut également être proposée en cas de tumeur classée cN13 ou de pN1. Ces recommandations suivent globalement celles publiées par le National Cancer Institute et par l’Institut national du cancer. © 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
a b s t r a c t Keywords: Breast cancer Neoadjuvant chemotherapy Adjuvant radiotherapy
Indications for adjuvant radiotherapy in breast cancer are defined from the clinical data and the pathological extent of disease in the surgical specimen. Neoadjuvant chemotherapy could modify the pathological characteristics of the tumour, inducing a pathologic complete response in 15 to 50% of cases, challenging the classical indications of adjuvant radiotherapy. The benefit of adjuvant radiotherapy after neoadjuvant chemotherapy was not prospectively evaluated. Nonetheless, from retrospective series, some recommendations with a low level of proof could be given: (i) after lumpectomy, radiotherapy of the mammary gland must be performed even in case of pathologic complete response; (ii) after mastectomy, postoperative radiotherapy is recommended in case of cT3-T4, cN1-3 (clinical or radiological) or pathologically involved nodes; (iii) irradiation of the lymph nodes areas is more questionable, but could be also proposed in case of cN1 or pN1. These recommendations are in accordance with those recently published by the National Cancer Institute and the French National Cancer Institute. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
1. Introduction
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Selz).
Le bénéfice, en termes de contrôle locorégional et de survie, de l’irradiation adjuvante en association à la chimiothérapie est maintenant établi par les résultats de nombreux essais randomisés et méta-analyses [1–4]. Classiquement, les indications de
http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.12.009 1278-3218/© 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
Pour citer cet article : Selz J, et al. Place de la radiothérapie après chimiothérapie première dans le cancer du sein. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.12.009
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radiothérapie adjuvante sont définies à partir des données cliniques et de l’extension pathologique de la maladie sur la pièce opératoire. La chimiothérapie première est de plus en plus fréquemment utilisée non seulement pour les cancers du sein localement évolués, mais aussi pour les tumeurs de plus petite taille. Même si elle n’apporte pas de bénéfice de survie [5], elle permet d’évaluer la sensibilité de la maladie et éventuellement d’adapter le traitement adjuvant. Elle peut également entraîner une régression tumorale, autorisant un traitement conservateur initialement contre-indiqué du fait de la taille tumorale. La chimiothérapie première induit généralement des modifications anatomopathologiques de la maladie avec une réponse complète histologique dans 15 à 50 % des cas, en fonction du protocole de chimiothérapie et des caractéristiques de la maladie. Ce down-staging potentiel remet en question les indications classiques de radiothérapie adjuvante. Dans la mesure où aucune des études de phase III évaluant le bénéfice de la radiothérapie adjuvante n’a inclus de patientes ayant eu une chimiothérapie première, les indications de radiothérapie adjuvante après chimiothérapie première sont essentiellement guidées par l’analyse d’études le plus souvent rétrospectives. En 2008, le National Cancer Institute a émis des recommandations concernant la place des traitements locorégionaux après chimiothérapie première dans le cancer du sein. Récemment, l’Institut national du cancer (Inca) a réuni un groupe de travail sur plusieurs questions non résolues dans le cancer du sein avec notamment une question sur les indications de radiothérapie adjuvante en cas de chimiothérapie première [6]. Les objectifs de notre travail étaient dans un premier temps de décrire les données existantes dans la littérature concernant le risque de récidive locorégionale après chimiothérapie première, puis de présenter les recommandations actuellement disponibles, et enfin de discuter ces résultats et les indications de radiothérapie adjuvante en cas de chimiothérapie première. Une recherche sur PubMed croisant cancer du sein, chimiothérapie première et radiothérapie a permis la sélection des principales séries analysées dans cet article.
2. Récidive locorégionale après chimiothérapie première et chirurgie conservatrice En cas de chirurgie conservatrice, l’irradiation mammaire a été systématiquement réalisée. L’obtention d’une réponse complète histologique n’est pas associée à un meilleur contrôle local : dans la série compilée du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), le taux de récidive locale intramammaire variait de 5,2 à 7 %, en cas de réponse complète histologique, résultat comparable à celui observé en l’absence de réponse complète histologique (6,8 à 10 %) [7]. De même, dans l’étude rétrospective du centre René-Huguenin, il n’existait pas de risque accru de récidive locorégionale à cinq ans en cas de réponse pathologique tumorale incomplète (14,2 % contre 10,2 %) ou la tumeur a été classée cN1-N2 comparativement à cN0 (14 % contre 10,6 %) [8]. Dans la série compilée du NSABP, malgré l’absence d’irradiation ganglionnaire, le taux de récidive ganglionnaire était faible (de 0 à 2,4 %) chez les patientes indemnes d’envahissement ganglionnaire (pN0) après chimiothérapie première (ypN0), mais en cas d’envahissement ypN+ en l’absence d’atteinte ganglionnaire clinique au moment du diagnostic (0,5–2,3 %) [7]. En revanche, en cas d’atteinte ganglionnaire clinique et persistante après chimiothérapie (pN+), le taux de récidive ganglionnaire variait de 7,5 à 8,7 %.
3. Récidive locorégionale après chimiothérapie première et mastectomie En l’absence de chimiothérapie première, l’irradiation locorégionale réduit significativement après une mastectomie le risque de récidive locorégionale et améliore significativement la probabilité de survie en cas d’atteinte ganglionnaire (risque de récidive locorégionale de 23 % en l’absence de radiothérapie contre 6 % en cas de radiothérapie) et celle de survie spécifique (54,7 % contre 60,1 %, p = 0,0002) [1]. En revanche, en l’absence d’atteinte ganglionnaire, la radiothérapie ne réduit le taux de récidive locorégionale que de 4,0 %, sans bénéfice de survie. L’indication de radiothérapie est donc habituellement portée sur l’atteinte ganglionnaire histologique. Cela est difficilement applicable aux patientes ayant rec¸u une chimiothérapie première, dans la mesure où une réponse complète ganglionnaire est observée dans 20 à 40 % [9]. Aucune étude de phase III évaluant l’impact de la radiothérapie n’ayant inclus de patientes ayant rec¸u une chimiothérapie première, les indications de radiothérapie restent donc sujettes à discussion et sont guidées par des analyses rétrospectives. Dans les séries du NSABP, 1071 patientes ont rec¸u une chimiothérapie puis ont été opérées par mastectomie sans radiothérapie [7]. La paroi était le siège de 71 % des récidives locorégionales. Le taux de récidive pariétale variait de 0 à 9,2 % en l’absence d’atteinte axillaire et de 7,8 à 17,6 % en cas d’atteinte, globalement 14,9 % [9]. Les facteurs de risque de récidive locorégionale à dix ans indépendants en analyse multifactorielle étaient la taille tumorale clinique (plus de 5 cm contre 5 cm ou moins ; Hazard Ratio [HR] = 1,58 ; p = 0,0095), l’existence d’un envahissement ganglionnaire au moment du diagnostic (HR = 1,53 ; p = 0,017) et surtout l’absence de réponse pathologique complète à la chimiothérapie première (HR = 2,21 en cas de réponse tumorale incomplète avec réponse ganglionnaire complète et HR = 4,48 en cas de réponse ganglionnaire incomplète avec réponse tumorale complète ; p < 0,001). Les récidives ganglionnaires survenaient dans 0 à 8,1 % des cas en l’absence d’atteinte axillaire (pN0) et dans 2,3 à 6,4 % en présence. En cas d’envahissement de trois ganglions ou plus, le risque est constamment supérieur à 10 %. Une étude du M.D. Anderson Cancer Center regroupait 150 patientes ayant rec¸u une chimiothérapie puis une mastectomie sans radiothérapie, essentiellement pour des cancers de stades cliniques II et III (AJCC 1988) [10]. Après un suivi médian de 4,1 ans, le risque de récidive locorégionale était de 27 %, principalement corrélé avec l’extension tumorale initiale, la maladie résiduelle après la chimiothérapie première et à l’utilisation du tamoxifène. Les récidives pariétales et ganglionnaires n’étaient pas individualisées. À cinq ans, le risque de récidive locorégionale était de 25 % pour les tumeurs classées cT3, 51 % pour celles cT4, 18 % en cas d’atteinte d’un à trois ganglions, et 57 % en cas d’atteinte de plus de trois ganglions. On notera un taux de récidive locorégionale à cinq ans de seulement 5 % en cas de tumeur classée T1-T2, en l’absence d’envahissement ganglionnaire résiduel. Les facteurs restant significatifs en analyse multifactorielle étaient le stade initial (IIIb) et un envahissement d’au moins quatre ganglions. L’étude précédente comportant un grand nombre de patientes atteintes de tumeur localement évoluée, une seconde analyse s’est intéressée aux stades cliniques I et II (selon la classification de l’American Joint Committee on Cancer [AJCC] de 1988) [11]. Sur une population de 132 patientes, cette étude a confirmé les résultats précédents, soit un taux de récidive locorégionale plus élevé en cas d’envahissement de plus de quatre ganglions et en cas de tumeur de stade cT3. Par ailleurs, le taux de récidive locorégionale à cinq ans était plus élevé chez les patientes de 40 ans ou moins (31 % contre 4 %, p = 0,0001 ; sept patientes, dont trois atteintes d’une tumeur de stade cT3 et quatre de cancer envahissant les ganglions). Le risque de récidive locorégionale à cinq ans était supérieur en cas d’emboles
Pour citer cet article : Selz J, et al. Place de la radiothérapie après chimiothérapie première dans le cancer du sein. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.12.009
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vasculaires (19 patientes, 23 % contre 7 %), mais la différence n’était pas significative. Oh et al. se sont intéressés à l’impact pronostique locorégional de la multicenticité ou multifocalité clinique en cas de chimiothérapie première [12]. Après un suivi médian de 66 mois, il n’existait pas de différence significative en termes de récidive locorégionale à cinq ans. L’absence de réponse pathologique complète semble être le facteur le plus important en termes de risque de récidive locorégionale. Néanmoins, sa valeur pronostique locorégionale n’est probablement pas la même en fonction des différents sous-types moléculaires. Notamment, il faut différencier les sous-types triple négatif ou HER2+ (traités par anti-HER2), très chimiosensibles, et les sous-types luminaux, peu chimiosensibles, avec qui l’extension tumorale après la chimiothérapie première est vraisemblablement peu différente de la maladie initiale. Récemment, un groupe d’experts californiens, en utilisant la méthode du Delphi, a essayé de définir un groupe à faible risque de récidive locorégionale (10 % moins) chez qui il serait possible de sursoir à une radiothérapie adjuvante [13]. Les variables prises en compte étaient : stade clinique initial, âge au diagnostic, extension du résidu tumoral après chimiothérapie première, présence d’emboles vasculaires, extension extracapsulaire, phénotype triple négatif. Les patientes considérées comme atteintes d’une tumeur à faible risque de récidive locorégionale, pour qui une radiothérapie n’était pas recommandée après la mastectomie, étaient celles atteintes d’une tumeur de stade T1T2-N0N1 avec réponse pathologique complète ou pour lesquelles un à trois ganglions étaient envahis, à condition qu’elles aient plus de 40 ans, que la tumeur exprime les récepteurs des estrogènes et qu’il n’y ait ni embole vasculaire ni extension extracapsulaire. Les patientes atteintes de cancer de stade T3N0 avec réponse pathologique complète étaient également considérées à faible risque de récidive locorégionale, de même que celles de plus de 40 ans atteintes d’une tumeur de stade T3N1 en réponse pathologique complète. En conclusion, les principaux facteurs de risque de récidive locorégionale après chimiothérapie première et mastectomie sont la taille tumorale initiale, le statut ganglionnaire initial et la réponse après chimiothérapie.
4. Recommandations actuelles En 2008, le National Cancer Institute a réuni un panel d’experts et a émis des recommandations concernant la radiothérapie adjuvante en cas de chimiothérapie première. Ils préconisaient une radiothérapie après la mastectomie pour les cancers initialement de stade III, quelle que soit la réponse à la chimiothérapie première. En revanche, ils mentionnaient l’absence de bénéfice démontré de la radiothérapie après la mastectomie en cas de tumeur de stade II avec réponse pathologique complète ou de la radiothérapie ganglionnaire en cas de tumeur classée cN0pN0. Récemment, l’Inca a réuni un groupe de travail sur plusieurs questions non résolues dans le cancer du sein, avec notamment une question sur les indications de radiothérapie adjuvante en cas de chimiothérapie première [6]. En cas de traitement conservateur, ce groupe de travail préconisait systématiquement une radiothérapie mammaire avec un complément dans le lit de tumorectomie et une radiothérapie ganglionnaire en cas d’atteinte. Les preuves restent insuffisantes pour les patientes indemnes d’atteinte ganglionnaire. En cas de mastectomie, ils préconisaient une radiothérapie pariétale en cas de tumeur initialement cT3-cT4 ou avec atteinte ganglionnaire clinique ou histologique et une radiothérapie des aires ganglionnaires en cas d’atteinte. Les preuves restent insuffisantes en l’absence d’atteinte ganglionnaire.
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5. Discussion et conclusion : rôle de la radiothérapie adjuvante après chimiothérapie première Les données disponibles doivent être interprétées avec précaution compte tenu de leur nature rétrospective et du nombre limité de patientes. Notamment, le choix de la technique chirurgicale et l’indication de la radiothérapie n’étaient pas contrôlés (à la discrétion du médecin et du patient). Le faible nombre d’événements n’a le plus souvent pas autorisé une analyse multifactorielle. Le profil biologique, en particulier le statut HER2, n’était pas recherché en routine. Enfin, le risque de récidive locorégionale considéré comme suffisant à partir duquel on peut proposer une radiothérapie adjuvante reste à définir (plus de 10 à 20 % selon les auteurs). 5.1. Traitement conservateur : glande mammaire En cas de traitement conservateur, une radiothérapie mammaire semble toujours indiquée. Aucune étude ne s’est spécifiquement intéressée à l’intérêt du complément de dose dans le lit de tumorectomie après chimiothérapie première, si bien que ses indications doivent rester les mêmes qu’en l’absence de chimiothérapie première avec un bénéfice probablement plus marqué pour les patientes de moins de 50 ans, en cas d’atteinte ganglionnaire clinique ou de réponse pathologique incomplète [7]. 5.2. Traitement conservateur : aires ganglionnaires L’intérêt d’irradier les aires ganglionnaires se pose essentiellement en cas de cancer classé ypN0 [14]. Dans une étude rétrospective portant sur 248 patientes, Daveau et al. ont étudié l’impact de la radiothérapie ganglionnaire dans les cancers du sein cliniquement N0 ou N1-N2 (selon la classification de l’AJCC de 1988) et indemnes d’envahissement ganglionnaire après chimiothérapie première et chirurgie mammaire conservatrice [8]. Dans 41,7 % des cas, l’envahissement ganglionnaire était prouvé cytologiquement. Il s’agissait essentiellement de tumeurs initialement cT1-T2 (77,8 %) et seules quatre cancers (1,6 %) étaient cN2. Toutes les patientes recevaient une radiothérapie mammaire à la dose de 45 à 50 Gy, associée ou non à un complément de dose dans le lit de tumorectomie. Sur les 248 patientes, 158 patientes (63,7 %) ont rec¸u une radiothérapie des aires ganglionnaires (45 à 50 Gy dans les aires ganglionnaires sus- et sous-claviculaires et/ou non la chaîne mammaire interne et/ou non l’aire ganglionnaire axillaire). Comparativement aux autres, les patientes ayant été irradiées dans les aires ganglionnaires étaient significativement plus jeunes (âge médian de 47 ans contre 51 ans, p = 0,005), avaient plus souvent un statut ganglionnaire initial cN1-N2 (43,9 % contre 15,7 %, p = 0,0001) et plus fréquemment atteintes d’une tumeur centrale et/ou interne. Après un suivi médian de 88 mois, les taux de survie sans récidive locorégionale et de survie globale à cinq ans dans la population globale étaient respectivement de 89,4 % et 88,7 % en cas de radiothérapie des aires ganglionnaires et de 86,2 % et 92 % en l’absence de radiothérapie des aires ganglionnaires, sans différence significative (NS). En cas de tumeur classée cN1-N2 et ypN0, la différence n’était pas non plus significative avec des taux de survie sans récidive locorégionale et de survie globale à cinq ans respectivement de 89,3 % et 87,9 % en cas de radiothérapie des aires ganglionnaires et de 94,5 % et 80 % en l’absence de radiothérapie des aires ganglionnaires. Les effectifs de chaque groupe étaient cependant faibles (15 patientes atteintes de cancer de stade cN1-N2 et ypN0 sans radiothérapie ganglionnaire et 69 patientes avec). Parmi les 84 patientes chez qui l’envahissement ganglionnaire était cytologiquement prouvé, toutes ont rec¸u une radiothérapie des aires ganglionnaires, ce qui ne permet pas d’évaluer l’impact de la radiothérapie ganglionnaire chez ces dernières.
Pour citer cet article : Selz J, et al. Place de la radiothérapie après chimiothérapie première dans le cancer du sein. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.12.009
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Dans une étude rétrospective portant sur 76 patientes atteintes de cancer de stade cN0 et ypN0, Gilliot et al. ont évalué l’impact de la radiothérapie ganglionnaire [15]. Toutes les patientes recevaient une radiothérapie du sein (59 patientes) ou de la paroi thoracique (17 patientes), l’indication de radiothérapie ganglionnaire étant laissée à la discrétion du clinicien. Parmi les 39 patientes ayant rec¸u une radiothérapie des aires ganglionnaires, il y avait significativement plus de tumeurs de stade cT3 et la taille tumorale après la chimiothérapie première était significativement plus importante, mais il n’a pas été mis en évidence d’impact de la radiothérapie des aires ganglionnaires sur le risque de récidive locorégionale ni sur celui de survie. Là encore, les effectifs de chaque sous-groupe sont très faibles, ne permettant pas de conclusion définitive. En conclusion, à partir de ces données très imparfaites, on pourrait proposer : • en l’absence d’envahissement ganglionnaire clinique et pathologique (tumeur de stade cN0 avant chimiothérapie, pN0), une irradiation des aires ganglionnaires ne semble pas indiquée [7,8]. Certains examens, réalisés avant la chimiothérapie première, pourraient permettre de mieux définir les indications de la radiothérapie. Des études sont en cours sur la possibilité de réaliser une analyse du ganglion sentinelle avant chimiothérapie. La TEP au (18 F)-fluorodésoxyglucose (FDG) pourrait détecter une atteinte ganglionnaire et faire ainsi modifier tout à la fois les indications et les volumes d’irradiation ; • en cas de d’atteinte ganglionnaire histologique, l’irradiation des aires ganglionnaires est donc constamment indiquée. En effet, le risque de récidive locorégionale est constamment supérieur à 10 %, même pour les envahissements limités à un à trois ganglions [7]. Le seul sous-groupe où elle peut être discutée est celui des patientes de 50 ans ou moins, atteintes d’un cancer de stade cT1T2N0 envahissant d’un à trois ganglions ; • en cas de tumeur de stade cN1-N2 et ypN0, la faible qualité des données ne permet pas de sursoir à une radiothérapie des aires ganglionnaires. 5.3. Après mastectomie L’équipe du M.D. Anderson Cancer Center a publié plusieurs analyses rétrospectives de données concernant des patientes traitées dans le cadre d’essais prospectifs évaluant l’impact de la chimiothérapie première dans les cancers du sein non inflammatoires, non métastatiques [10,11,16–20]. Dans cette institution, le protocole de radiothérapie après la mastectomie comportait habituellement une irradiation de la paroi thoracique et des aires ganglionnaires de drainage (de dose médiane de 50 Gy avec un complément de dose de 10 Gy dans la paroi thoracique). Huang et al. ont comparé en termes de récidive locorégionale et de survie globale une cohorte de patientes non irradiées avec 542 patientes issues des mêmes études prospectives, mais ayant été irradiées après la mastectomie [16]. Par comparaison aux patientes qui n’ont pas été irradiées, ces dernières était atteintes d’une tumeur plus évoluée (selon la classification de l’AJCC de 1988), ayant moins bien répondu à la chimiothérapie première, envahissant plus de ganglions et les tranches de section chirurgicales étaient plus souvent limites ou envahies (p ≤ 0,01). Malgré cela, après un suivi médian de 69 mois, le taux actuariel de récidive locorégionale à dix ans était de 22 % dans le groupe sans radiothérapie contre 11 % dans le groupe avec (p = 0,0001). L’analyse des différents sous-groupes a montré un bénéfice locorégional net de la radiothérapie après la mastectomie pour les tumeurs initialement de stade cT3-T4 (taux de récidive locorégionale à dix ans de 22 à 46 % en l’absence de radiothérapie contre 8 à 15 % avec) ou cN2-N3 (40 % contre 12 % ; p ≤ 0,002) ou de stades IIB et plus (26 % contre 11 % ; p ≤ 0,0001) et en ce qui concerne les données
anatomopathologiques, en cas de tumeur résiduelle de plus de 2 cm (31 à 52 % contre 13 à 14 %) ou d’envahissement ganglionnaire portant sur plus de quatre ganglions du curage (59 % contre 16 %) (p ≤ 0,001). Malgré une réponse pathologique complète, les patientes atteintes d’une tumeur initialement localement évoluée de stade III et IV continuaient à tirer un bénéfice de la radiothérapie après la mastectomie (33 % contre 3 % ; p = 0,006, n = 46). En analyse multifactorielle, la radiothérapie délivrée après la mastectomie était la variable la plus significative avec un HR de 4,7 (intervalle de confiance à 95 % [IC95 %] : 2,7–8,1 ; p ≤ 0,001) en termes de récidive locorégionale en défaveur du groupe non irradié. Les autres facteurs de risque significatifs de récidive locorégionale étaient un envahissement de 20 % ou plus des ganglions du curage axillaire, un stade clinique IIIB ou plus, l’absence d’expression des récepteurs hormonaux et une mauvaise réponse clinique à la chimiothérapie première, alors que l’obtention d’une réponse pathologique complète n’était pas associée, dans cette série, à un pronostic locorégional plus favorable. En termes de survie globale, la radiothérapie apportait après la mastectomie un bénéfice en cas de tumeur initialement classée T4, de stade IIIB ou plus et en cas d’atteinte de quatre ganglions ou plus du curage (p ≤ 0,007). En analyse multifactorielle, l’absence de radiothérapie était associée à une moins bonne probabilité de survie spécifique (HR : 2 ; IC95 % : 1,4–2,9 ; p ≤ 0,001). Nagar et al. ont analysé le devenir de 162 patientes atteintes d’une tumeur initialement cT3N0 [20]. Le statut ganglionnaire axillaire était déterminé cliniquement et échographiquement. En cas de ganglion axillaire suspect, une cytoponction était réalisée. Malgré cela, 45 % des patientes avaient en réalité un envahissement ganglionnaire sur le curage. Cent dix-neuf patientes (73 %) ont rec¸u une radiothérapie après la mastectomie au vu des résultats anatomopathologiques : après un suivi médian de 75 mois, le taux de récidive locorégionale à cinq ans était de 4 % après radiothérapie contre 24 % sans (p < 0,001). La grande majorité des récidives se situait sur la paroi thoracique. La radiothérapie apportait un bénéfice en termes de taux de récidive locorégionale à 5 ans en cas d’atteinte ganglionnaire histologique (5 % contre 53 %, p < 0,001) et les tumeurs de haut grade (10 % contre 37 %, p = 0,022). Sur un échantillon de 13 patientes, il y avait un bénéfice de la radiothérapie en l’absence d’envahissement ganglionnaire pathologique, néanmoins non significatif (2 % contre 14 %, p = 0,06). Compte tenu du nombre limité de patientes, il semble préférable de maintenir l’indication de radiothérapie limitée à la paroi thoracique en cas de tumeur classée initialement cT3N0. Parmi 108 patientes traitées par chimiothérapie première (sans traitement anti-HER2), mastectomie et radiothérapie, Buchholz et al. n’ont pas mis en évidence de risque accru de récidive locorégionale dans les cancers du sein surexprimant HER2 comparativement aux cancers du sein ne les exprimant pas [21]. Au total, l’indication d’une radiothérapie semble bien établie après la mastectomie pour les tumeurs initialement classées T3T4 ou N2N3 ou envahissant quatre ganglions ou plus après la chimiothérapie première, avec un bénéfice non seulement en termes de taux de récidive locorégionale mais aussi de survie. En cas de tumeur classée cN1pN0 et de résidu tumoral de plus de 2 cm, le bénéfice de la radiothérapie est probable et doit faire considérer son indication au vue des autres facteurs pronostiques (âge, emboles, grade). Certaines situations sont cependant moins tranchées. 5.4. Mastectomie : cas particuliers 5.4.1. Tumeurs atteignant les ganglions de stade yp1-3 En cas d’envahissement d’un à trois ganglions, Mamounas et al. ont rapporté un risque de récidive locorégionale constamment supérieur à 10 % [7]. Dans l’étude de Huang et al., la
Pour citer cet article : Selz J, et al. Place de la radiothérapie après chimiothérapie première dans le cancer du sein. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.12.009
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radiothérapie délivrée après la mastectomie n’améliorait pas le pronostic des cancers de stade I–II en réponse pathologique complète ou de stade II avec persistance d’un à trois ganglions envahis lors du curage (n = 55 patientes) [16]. Il est néanmoins difficile de conclure sur l’absence de bénéfice de la radiothérapie en cas de cancer initialement peu évolué (taux de récidive locorégionale à dix ans de14 % en cas de cancer classé cN1 en l’absence de radiothérapie contre 9 % avec ; p = 0,062) ou en cas de résidu tumoral limité (taux de récidive locorégionale à dix ans de 13 % si un à trois ganglions du curage axillaire sont envahis en l’absence de radiothérapie contre 11 % avec ; p = 0,636) compte tenu du faible effectif de certains sous-groupes et de la durée de suivi limité. 5.4.2. Tumeurs de stade’ ypN0 Le Scodan et al. ont étudié rétrospectivement l’impact de la radiothérapie après la mastectomie chez 134 patientes atteintes d’un cancer du sein de stade initial II–III (selon la classification de l’AJCC de 1988) et indemnes d’envahissement ganglionnaire après chimiothérapie première, mastectomie et curage axillaire [22]. En cas de radiothérapie, les patientes recevaient 45 à 50 Gy dans la paroi thoracique, les aires ganglionnaires sus- et sous-claviculaires et la chaîne mammaire interne homolatérales. Soixante-dix-huit patientes (58,2 %) ont été irradiées. Après un suivi médian de 91,4 mois, dix patientes ont été atteintes d’une récidive locorégionale. Il n’existait pas de différence significative en termes de survie sans récidive locorégionale selon que les patientes ont été ou non irradiées (respectivement à cinq ans, 96,2 % contre 92,5 %, p = 0,12). On notera, outre le fait qu’il n’y avait que très peu d’évènements, que les patientes qui s’étaient vues proposer une radiothérapie étaient plus souvent atteintes d’une tumeur classée cT3-T4 (58 % contre 38 %, p = 0,021) ou cN1-N2 au moment du diagnostic (58 % contre 34 %, p = 0,007). Néanmoins, parmi les 50 patientes atteintes d’un cancer de stade III au moment du diagnostic, il n’existait pas non plus de bénéfice de la radiothérapie (taux de récidive locorégionale à cinq ans de 94,7 % après radiothérapie contre 90,9 % sans, p > 0,13). Il n’a pas non plus été rapporté de bénéfice significatif de la radiothérapie en cas de réponse tumorale pathologique incomplète (60 patientes, 83,3 % contre 87,4 %). Aucun sous-groupe pouvant bénéficier d’une radiothérapie n’a pu être mis en évidence, mais les effectifs étaient faibles et ne permettent pas une conclusion définitive, en particulier chez les patientes cN1. 5.4.3. Tumeurs en réponse histologique complète McGuire et al. se sont spécifiquement intéressés à l’impact de la radiothérapie après la mastectomie parmi 106 patientes atteintes d’un cancer du sein localement évolué non inflammatoire de stades II–III avec réponse pathologique complète à la chimiothérapie première (définie par l’absence de maladie invasive résiduelle intramammaire et ganglionnaire axillaire) [19]. Après un suivi médian de 62 mois, aucune des 32 cancers du sein de stade I ou II initialement avec réponse pathologique complète n’a récidivé, indépendamment de la délivrance ou non d’une radiothérapie. En revanche, en cas de stade III initial (74 patientes) malgré une réponse pathologique complète, la radiothérapie diminuait le risque de récidive locorégionale à dix ans (7,3 % contre 33,3 % ; p = 0,040) et améliorait les probabilités de survies sans récidive et globale. L’analyse unifactorielle des facteurs de risque de récidive locorégionale dans les cancers du sein de stade III initial avec réponse pathologique complète a montré une tendance à un risque de récidive locorégionale accru en cas d’emboles vasculaires (à dix ans, 45 % contre 8,5 % ; p = 0,063). 5.4.4. Âge jeune L’âge jeune a été rapporté dans plusieurs études comme un facteur de bon pronostic moins favorable après chimiothérapie première. Garg et al. ont évalué plus spécifiquement l’impact de la
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radiothérapie après la mastectomie chez 107 patientes de moins de 35 ans atteintes d’un cancer du sein de stade II–III [23]. Après un suivi médian de 72 mois, le taux de récidive locorégionale était de 12 % dans le groupe irradié contre 37 % en l’absence d’irradiation (p = 0,001), principalement au niveau de la paroi thoracique et/ou du creux sus-claviculaire. La radiothérapie était associée à un bénéfice en termes de récidive locorégionale et de survie globale en cas de tumeur de stade IIB (taux de récidive locorégionale et de survie globale à cinq ans respectivement de 44 % et 56 % en l’absence de radiothérapie, contre 0 % et 92 % avec, p = 0,003 et 0,033) et III (36 % et 60 % contre 15 % et 27 %, p = 0,023 et p = 0,014). 6. Conclusion Les données validant l’utilisation de la radiothérapie après chimiothérapie première ont un faible niveau de preuve. Les études rétrospectives sont peu nombreuses et soumises à des biais multiples. Il est cependant possible de dégager les principales indications, qui semblent logiques au vu des données publiées, sachant que de nombreux cas particuliers existent, nécessitant à chaque fois une analyse du rapport bénéfice–risque. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] EBCTCG. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365:1687–717. [2] Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, Phillips N, Jackson SM, Wilson KS, et al. Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005;97:116–26. [3] Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, Rose C, Andersson M, Bach F, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 1997;337:949–55. [4] Overgaard M, Jensen M, Overgaard J, Hansen PS, Rose C, Andersson M, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82 c Randomized trial. Lancet 1999;353:1641–8. [5] Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:188–94. [6] Besnard S, Cutuli B, Fourquet A, Giard S, Hennequin C, Leblanc-Onfroy M, et al. Radiothérapie du cancer du sein infiltrant : recommandations nationales franc¸aises. Cancer Radiother 2012;16:503–13. [7] Mamounas EP, Anderson SJ, Dignam JJ, Bear HD, Julian TB, Geyer Jr CE, et al. Predictors of locoregional recurrence after neoadjuvant chemotherapy: results from combined analysis of national surgical adjuvant breast and bowel project B-18 and B-27. J Clin Oncol 2012;30:3960–6. [8] Daveau C, Stevens D, Brain E, Berges O, Villette S, Moisson P, et al. Is regional lymph node irradiation necessary in stage II to III breast cancer patients with negative pathologic node status after neoadjuvant chemotherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78:337–42. [9] Hoffman KE, Mittendorf EA, Buchholz TA. Optimising radiation treatment decisions for patients who receive neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. Lancet Oncol 2012;13:e270–6. [10] Buchholz TA, Tucker SL, Masullo L, Kuerer HM, Erwin J, Salas J, et al. Predictors of local-regional recurrence after neoadjuvant chemotherapy and mastectomy without radiation. J Clin Oncol 2002;20:17–23. [11] Garg AK, Strom EA, McNeese MD, Buzdar AU, Hortobagyi GN, Kuerer HM, et al. T3 disease at presentation or pathologic involvement of four or more lymph nodes predict for locoregional recurrence in stage II breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy without radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59:138–45. [12] Oh JL, Dryden MJ, Woodward WA, Yu TK, Tereffe W, Strom EA, et al. Locoregional control of clinically diagnosed multifocal or multicentric breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and locoregional therapy. J Clin Oncol 2006;24:4971–5495. [13] Fowble BL, Einck JP, Kim DN, McCloskey S, Mayadev J, Yashar C, et al. Role of postmastectomy radiation after neoadjuvant chemotherapy in stage II-III breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83:494–503.
Pour citer cet article : Selz J, et al. Place de la radiothérapie après chimiothérapie première dans le cancer du sein. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.12.009
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Pour citer cet article : Selz J, et al. Place de la radiothérapie après chimiothérapie première dans le cancer du sein. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.12.009
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Revue générale
Place de la radiothérapie après chimiothérapie première dans le cancer du sein Indication of radiotherapy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer J. Selz a,∗ , R. Le Scodan b , J. Ménard a , C. Hennequin a , L. Quero a a b
Service de cancérologie radiothérapie, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France Service de cancérologie radiothérapie, centre hospitalier privé Saint-Grégoire, 6, boulevard de la Boutière, 35760 Saint-Grégoire, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : ˆ 2013 Rec¸u le 27 aout Rec¸u sous la forme révisée ´ 2013 le 9 decembre ´ Accepté le 26 decembre 2013 Mots clés : Cancer du sein Chimiothérapie première Radiothérapie adjuvante
r é s u m é Les indications d’irradiation adjuvante dans le cancer du sein sont définies à partir des données cliniques et des données histologiques de la pièce opératoire. La chimiothérapie modifie les caractéristiques histologiques tumorales, entraînant une réponse complète histologique dans 15 à 50 % des cas, ce qui peut remettre en question les indications classiques de la radiothérapie adjuvante. Aucun essai de phase III n’a évalué spécifiquement le bénéfice de la radiothérapie adjuvante après chimiothérapie première. L’ensemble des données rétrospectives disponibles ont été revues et analysées dans une approche critique. À partir de celles-ci, quelques recommandations peuvent néanmoins être émises : (i) après tumorectomie, la glande mammaire doit toujours être irradiée, même en cas de réponse complète histologique ; (ii) l’irradiation est conseillée après une mastectomie pour une tumeur classée cT3-T4, cN1-3 (clinique ou radiologique) ou en cas d’envahissement ganglionnaire histologique ; (iii) l’irradiation des aires ganglionnaires est plus discutable, mais peut également être proposée en cas de tumeur classée cN13 ou de pN1. Ces recommandations suivent globalement celles publiées par le National Cancer Institute et par l’Institut national du cancer. © 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
a b s t r a c t Keywords: Breast cancer Neoadjuvant chemotherapy Adjuvant radiotherapy
Indications for adjuvant radiotherapy in breast cancer are defined from the clinical data and the pathological extent of disease in the surgical specimen. Neoadjuvant chemotherapy could modify the pathological characteristics of the tumour, inducing a pathologic complete response in 15 to 50% of cases, challenging the classical indications of adjuvant radiotherapy. The benefit of adjuvant radiotherapy after neoadjuvant chemotherapy was not prospectively evaluated. Nonetheless, from retrospective series, some recommendations with a low level of proof could be given: (i) after lumpectomy, radiotherapy of the mammary gland must be performed even in case of pathologic complete response; (ii) after mastectomy, postoperative radiotherapy is recommended in case of cT3-T4, cN1-3 (clinical or radiological) or pathologically involved nodes; (iii) irradiation of the lymph nodes areas is more questionable, but could be also proposed in case of cN1 or pN1. These recommendations are in accordance with those recently published by the National Cancer Institute and the French National Cancer Institute. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
1. Introduction
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (J. Selz).
Le bénéfice, en termes de contrôle locorégional et de survie, de l’irradiation adjuvante en association à la chimiothérapie est maintenant établi par les résultats de nombreux essais randomisés et méta-analyses [1–4]. Classiquement, les indications de
http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.12.009 1278-3218/© 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
Pour citer cet article : Selz J, et al. Place de la radiothérapie après chimiothérapie première dans le cancer du sein. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.12.009
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radiothérapie adjuvante sont définies à partir des données cliniques et de l’extension pathologique de la maladie sur la pièce opératoire. La chimiothérapie première est de plus en plus fréquemment utilisée non seulement pour les cancers du sein localement évolués, mais aussi pour les tumeurs de plus petite taille. Même si elle n’apporte pas de bénéfice de survie [5], elle permet d’évaluer la sensibilité de la maladie et éventuellement d’adapter le traitement adjuvant. Elle peut également entraîner une régression tumorale, autorisant un traitement conservateur initialement contre-indiqué du fait de la taille tumorale. La chimiothérapie première induit généralement des modifications anatomopathologiques de la maladie avec une réponse complète histologique dans 15 à 50 % des cas, en fonction du protocole de chimiothérapie et des caractéristiques de la maladie. Ce down-staging potentiel remet en question les indications classiques de radiothérapie adjuvante. Dans la mesure où aucune des études de phase III évaluant le bénéfice de la radiothérapie adjuvante n’a inclus de patientes ayant eu une chimiothérapie première, les indications de radiothérapie adjuvante après chimiothérapie première sont essentiellement guidées par l’analyse d’études le plus souvent rétrospectives. En 2008, le National Cancer Institute a émis des recommandations concernant la place des traitements locorégionaux après chimiothérapie première dans le cancer du sein. Récemment, l’Institut national du cancer (Inca) a réuni un groupe de travail sur plusieurs questions non résolues dans le cancer du sein avec notamment une question sur les indications de radiothérapie adjuvante en cas de chimiothérapie première [6]. Les objectifs de notre travail étaient dans un premier temps de décrire les données existantes dans la littérature concernant le risque de récidive locorégionale après chimiothérapie première, puis de présenter les recommandations actuellement disponibles, et enfin de discuter ces résultats et les indications de radiothérapie adjuvante en cas de chimiothérapie première. Une recherche sur PubMed croisant cancer du sein, chimiothérapie première et radiothérapie a permis la sélection des principales séries analysées dans cet article.
2. Récidive locorégionale après chimiothérapie première et chirurgie conservatrice En cas de chirurgie conservatrice, l’irradiation mammaire a été systématiquement réalisée. L’obtention d’une réponse complète histologique n’est pas associée à un meilleur contrôle local : dans la série compilée du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), le taux de récidive locale intramammaire variait de 5,2 à 7 %, en cas de réponse complète histologique, résultat comparable à celui observé en l’absence de réponse complète histologique (6,8 à 10 %) [7]. De même, dans l’étude rétrospective du centre René-Huguenin, il n’existait pas de risque accru de récidive locorégionale à cinq ans en cas de réponse pathologique tumorale incomplète (14,2 % contre 10,2 %) ou la tumeur a été classée cN1-N2 comparativement à cN0 (14 % contre 10,6 %) [8]. Dans la série compilée du NSABP, malgré l’absence d’irradiation ganglionnaire, le taux de récidive ganglionnaire était faible (de 0 à 2,4 %) chez les patientes indemnes d’envahissement ganglionnaire (pN0) après chimiothérapie première (ypN0), mais en cas d’envahissement ypN+ en l’absence d’atteinte ganglionnaire clinique au moment du diagnostic (0,5–2,3 %) [7]. En revanche, en cas d’atteinte ganglionnaire clinique et persistante après chimiothérapie (pN+), le taux de récidive ganglionnaire variait de 7,5 à 8,7 %.
3. Récidive locorégionale après chimiothérapie première et mastectomie En l’absence de chimiothérapie première, l’irradiation locorégionale réduit significativement après une mastectomie le risque de récidive locorégionale et améliore significativement la probabilité de survie en cas d’atteinte ganglionnaire (risque de récidive locorégionale de 23 % en l’absence de radiothérapie contre 6 % en cas de radiothérapie) et celle de survie spécifique (54,7 % contre 60,1 %, p = 0,0002) [1]. En revanche, en l’absence d’atteinte ganglionnaire, la radiothérapie ne réduit le taux de récidive locorégionale que de 4,0 %, sans bénéfice de survie. L’indication de radiothérapie est donc habituellement portée sur l’atteinte ganglionnaire histologique. Cela est difficilement applicable aux patientes ayant rec¸u une chimiothérapie première, dans la mesure où une réponse complète ganglionnaire est observée dans 20 à 40 % [9]. Aucune étude de phase III évaluant l’impact de la radiothérapie n’ayant inclus de patientes ayant rec¸u une chimiothérapie première, les indications de radiothérapie restent donc sujettes à discussion et sont guidées par des analyses rétrospectives. Dans les séries du NSABP, 1071 patientes ont rec¸u une chimiothérapie puis ont été opérées par mastectomie sans radiothérapie [7]. La paroi était le siège de 71 % des récidives locorégionales. Le taux de récidive pariétale variait de 0 à 9,2 % en l’absence d’atteinte axillaire et de 7,8 à 17,6 % en cas d’atteinte, globalement 14,9 % [9]. Les facteurs de risque de récidive locorégionale à dix ans indépendants en analyse multifactorielle étaient la taille tumorale clinique (plus de 5 cm contre 5 cm ou moins ; Hazard Ratio [HR] = 1,58 ; p = 0,0095), l’existence d’un envahissement ganglionnaire au moment du diagnostic (HR = 1,53 ; p = 0,017) et surtout l’absence de réponse pathologique complète à la chimiothérapie première (HR = 2,21 en cas de réponse tumorale incomplète avec réponse ganglionnaire complète et HR = 4,48 en cas de réponse ganglionnaire incomplète avec réponse tumorale complète ; p < 0,001). Les récidives ganglionnaires survenaient dans 0 à 8,1 % des cas en l’absence d’atteinte axillaire (pN0) et dans 2,3 à 6,4 % en présence. En cas d’envahissement de trois ganglions ou plus, le risque est constamment supérieur à 10 %. Une étude du M.D. Anderson Cancer Center regroupait 150 patientes ayant rec¸u une chimiothérapie puis une mastectomie sans radiothérapie, essentiellement pour des cancers de stades cliniques II et III (AJCC 1988) [10]. Après un suivi médian de 4,1 ans, le risque de récidive locorégionale était de 27 %, principalement corrélé avec l’extension tumorale initiale, la maladie résiduelle après la chimiothérapie première et à l’utilisation du tamoxifène. Les récidives pariétales et ganglionnaires n’étaient pas individualisées. À cinq ans, le risque de récidive locorégionale était de 25 % pour les tumeurs classées cT3, 51 % pour celles cT4, 18 % en cas d’atteinte d’un à trois ganglions, et 57 % en cas d’atteinte de plus de trois ganglions. On notera un taux de récidive locorégionale à cinq ans de seulement 5 % en cas de tumeur classée T1-T2, en l’absence d’envahissement ganglionnaire résiduel. Les facteurs restant significatifs en analyse multifactorielle étaient le stade initial (IIIb) et un envahissement d’au moins quatre ganglions. L’étude précédente comportant un grand nombre de patientes atteintes de tumeur localement évoluée, une seconde analyse s’est intéressée aux stades cliniques I et II (selon la classification de l’American Joint Committee on Cancer [AJCC] de 1988) [11]. Sur une population de 132 patientes, cette étude a confirmé les résultats précédents, soit un taux de récidive locorégionale plus élevé en cas d’envahissement de plus de quatre ganglions et en cas de tumeur de stade cT3. Par ailleurs, le taux de récidive locorégionale à cinq ans était plus élevé chez les patientes de 40 ans ou moins (31 % contre 4 %, p = 0,0001 ; sept patientes, dont trois atteintes d’une tumeur de stade cT3 et quatre de cancer envahissant les ganglions). Le risque de récidive locorégionale à cinq ans était supérieur en cas d’emboles
Pour citer cet article : Selz J, et al. Place de la radiothérapie après chimiothérapie première dans le cancer du sein. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.12.009
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vasculaires (19 patientes, 23 % contre 7 %), mais la différence n’était pas significative. Oh et al. se sont intéressés à l’impact pronostique locorégional de la multicenticité ou multifocalité clinique en cas de chimiothérapie première [12]. Après un suivi médian de 66 mois, il n’existait pas de différence significative en termes de récidive locorégionale à cinq ans. L’absence de réponse pathologique complète semble être le facteur le plus important en termes de risque de récidive locorégionale. Néanmoins, sa valeur pronostique locorégionale n’est probablement pas la même en fonction des différents sous-types moléculaires. Notamment, il faut différencier les sous-types triple négatif ou HER2+ (traités par anti-HER2), très chimiosensibles, et les sous-types luminaux, peu chimiosensibles, avec qui l’extension tumorale après la chimiothérapie première est vraisemblablement peu différente de la maladie initiale. Récemment, un groupe d’experts californiens, en utilisant la méthode du Delphi, a essayé de définir un groupe à faible risque de récidive locorégionale (10 % moins) chez qui il serait possible de sursoir à une radiothérapie adjuvante [13]. Les variables prises en compte étaient : stade clinique initial, âge au diagnostic, extension du résidu tumoral après chimiothérapie première, présence d’emboles vasculaires, extension extracapsulaire, phénotype triple négatif. Les patientes considérées comme atteintes d’une tumeur à faible risque de récidive locorégionale, pour qui une radiothérapie n’était pas recommandée après la mastectomie, étaient celles atteintes d’une tumeur de stade T1T2-N0N1 avec réponse pathologique complète ou pour lesquelles un à trois ganglions étaient envahis, à condition qu’elles aient plus de 40 ans, que la tumeur exprime les récepteurs des estrogènes et qu’il n’y ait ni embole vasculaire ni extension extracapsulaire. Les patientes atteintes de cancer de stade T3N0 avec réponse pathologique complète étaient également considérées à faible risque de récidive locorégionale, de même que celles de plus de 40 ans atteintes d’une tumeur de stade T3N1 en réponse pathologique complète. En conclusion, les principaux facteurs de risque de récidive locorégionale après chimiothérapie première et mastectomie sont la taille tumorale initiale, le statut ganglionnaire initial et la réponse après chimiothérapie.
4. Recommandations actuelles En 2008, le National Cancer Institute a réuni un panel d’experts et a émis des recommandations concernant la radiothérapie adjuvante en cas de chimiothérapie première. Ils préconisaient une radiothérapie après la mastectomie pour les cancers initialement de stade III, quelle que soit la réponse à la chimiothérapie première. En revanche, ils mentionnaient l’absence de bénéfice démontré de la radiothérapie après la mastectomie en cas de tumeur de stade II avec réponse pathologique complète ou de la radiothérapie ganglionnaire en cas de tumeur classée cN0pN0. Récemment, l’Inca a réuni un groupe de travail sur plusieurs questions non résolues dans le cancer du sein, avec notamment une question sur les indications de radiothérapie adjuvante en cas de chimiothérapie première [6]. En cas de traitement conservateur, ce groupe de travail préconisait systématiquement une radiothérapie mammaire avec un complément dans le lit de tumorectomie et une radiothérapie ganglionnaire en cas d’atteinte. Les preuves restent insuffisantes pour les patientes indemnes d’atteinte ganglionnaire. En cas de mastectomie, ils préconisaient une radiothérapie pariétale en cas de tumeur initialement cT3-cT4 ou avec atteinte ganglionnaire clinique ou histologique et une radiothérapie des aires ganglionnaires en cas d’atteinte. Les preuves restent insuffisantes en l’absence d’atteinte ganglionnaire.
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5. Discussion et conclusion : rôle de la radiothérapie adjuvante après chimiothérapie première Les données disponibles doivent être interprétées avec précaution compte tenu de leur nature rétrospective et du nombre limité de patientes. Notamment, le choix de la technique chirurgicale et l’indication de la radiothérapie n’étaient pas contrôlés (à la discrétion du médecin et du patient). Le faible nombre d’événements n’a le plus souvent pas autorisé une analyse multifactorielle. Le profil biologique, en particulier le statut HER2, n’était pas recherché en routine. Enfin, le risque de récidive locorégionale considéré comme suffisant à partir duquel on peut proposer une radiothérapie adjuvante reste à définir (plus de 10 à 20 % selon les auteurs). 5.1. Traitement conservateur : glande mammaire En cas de traitement conservateur, une radiothérapie mammaire semble toujours indiquée. Aucune étude ne s’est spécifiquement intéressée à l’intérêt du complément de dose dans le lit de tumorectomie après chimiothérapie première, si bien que ses indications doivent rester les mêmes qu’en l’absence de chimiothérapie première avec un bénéfice probablement plus marqué pour les patientes de moins de 50 ans, en cas d’atteinte ganglionnaire clinique ou de réponse pathologique incomplète [7]. 5.2. Traitement conservateur : aires ganglionnaires L’intérêt d’irradier les aires ganglionnaires se pose essentiellement en cas de cancer classé ypN0 [14]. Dans une étude rétrospective portant sur 248 patientes, Daveau et al. ont étudié l’impact de la radiothérapie ganglionnaire dans les cancers du sein cliniquement N0 ou N1-N2 (selon la classification de l’AJCC de 1988) et indemnes d’envahissement ganglionnaire après chimiothérapie première et chirurgie mammaire conservatrice [8]. Dans 41,7 % des cas, l’envahissement ganglionnaire était prouvé cytologiquement. Il s’agissait essentiellement de tumeurs initialement cT1-T2 (77,8 %) et seules quatre cancers (1,6 %) étaient cN2. Toutes les patientes recevaient une radiothérapie mammaire à la dose de 45 à 50 Gy, associée ou non à un complément de dose dans le lit de tumorectomie. Sur les 248 patientes, 158 patientes (63,7 %) ont rec¸u une radiothérapie des aires ganglionnaires (45 à 50 Gy dans les aires ganglionnaires sus- et sous-claviculaires et/ou non la chaîne mammaire interne et/ou non l’aire ganglionnaire axillaire). Comparativement aux autres, les patientes ayant été irradiées dans les aires ganglionnaires étaient significativement plus jeunes (âge médian de 47 ans contre 51 ans, p = 0,005), avaient plus souvent un statut ganglionnaire initial cN1-N2 (43,9 % contre 15,7 %, p = 0,0001) et plus fréquemment atteintes d’une tumeur centrale et/ou interne. Après un suivi médian de 88 mois, les taux de survie sans récidive locorégionale et de survie globale à cinq ans dans la population globale étaient respectivement de 89,4 % et 88,7 % en cas de radiothérapie des aires ganglionnaires et de 86,2 % et 92 % en l’absence de radiothérapie des aires ganglionnaires, sans différence significative (NS). En cas de tumeur classée cN1-N2 et ypN0, la différence n’était pas non plus significative avec des taux de survie sans récidive locorégionale et de survie globale à cinq ans respectivement de 89,3 % et 87,9 % en cas de radiothérapie des aires ganglionnaires et de 94,5 % et 80 % en l’absence de radiothérapie des aires ganglionnaires. Les effectifs de chaque groupe étaient cependant faibles (15 patientes atteintes de cancer de stade cN1-N2 et ypN0 sans radiothérapie ganglionnaire et 69 patientes avec). Parmi les 84 patientes chez qui l’envahissement ganglionnaire était cytologiquement prouvé, toutes ont rec¸u une radiothérapie des aires ganglionnaires, ce qui ne permet pas d’évaluer l’impact de la radiothérapie ganglionnaire chez ces dernières.
Pour citer cet article : Selz J, et al. Place de la radiothérapie après chimiothérapie première dans le cancer du sein. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.12.009
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Dans une étude rétrospective portant sur 76 patientes atteintes de cancer de stade cN0 et ypN0, Gilliot et al. ont évalué l’impact de la radiothérapie ganglionnaire [15]. Toutes les patientes recevaient une radiothérapie du sein (59 patientes) ou de la paroi thoracique (17 patientes), l’indication de radiothérapie ganglionnaire étant laissée à la discrétion du clinicien. Parmi les 39 patientes ayant rec¸u une radiothérapie des aires ganglionnaires, il y avait significativement plus de tumeurs de stade cT3 et la taille tumorale après la chimiothérapie première était significativement plus importante, mais il n’a pas été mis en évidence d’impact de la radiothérapie des aires ganglionnaires sur le risque de récidive locorégionale ni sur celui de survie. Là encore, les effectifs de chaque sous-groupe sont très faibles, ne permettant pas de conclusion définitive. En conclusion, à partir de ces données très imparfaites, on pourrait proposer : • en l’absence d’envahissement ganglionnaire clinique et pathologique (tumeur de stade cN0 avant chimiothérapie, pN0), une irradiation des aires ganglionnaires ne semble pas indiquée [7,8]. Certains examens, réalisés avant la chimiothérapie première, pourraient permettre de mieux définir les indications de la radiothérapie. Des études sont en cours sur la possibilité de réaliser une analyse du ganglion sentinelle avant chimiothérapie. La TEP au (18 F)-fluorodésoxyglucose (FDG) pourrait détecter une atteinte ganglionnaire et faire ainsi modifier tout à la fois les indications et les volumes d’irradiation ; • en cas de d’atteinte ganglionnaire histologique, l’irradiation des aires ganglionnaires est donc constamment indiquée. En effet, le risque de récidive locorégionale est constamment supérieur à 10 %, même pour les envahissements limités à un à trois ganglions [7]. Le seul sous-groupe où elle peut être discutée est celui des patientes de 50 ans ou moins, atteintes d’un cancer de stade cT1T2N0 envahissant d’un à trois ganglions ; • en cas de tumeur de stade cN1-N2 et ypN0, la faible qualité des données ne permet pas de sursoir à une radiothérapie des aires ganglionnaires. 5.3. Après mastectomie L’équipe du M.D. Anderson Cancer Center a publié plusieurs analyses rétrospectives de données concernant des patientes traitées dans le cadre d’essais prospectifs évaluant l’impact de la chimiothérapie première dans les cancers du sein non inflammatoires, non métastatiques [10,11,16–20]. Dans cette institution, le protocole de radiothérapie après la mastectomie comportait habituellement une irradiation de la paroi thoracique et des aires ganglionnaires de drainage (de dose médiane de 50 Gy avec un complément de dose de 10 Gy dans la paroi thoracique). Huang et al. ont comparé en termes de récidive locorégionale et de survie globale une cohorte de patientes non irradiées avec 542 patientes issues des mêmes études prospectives, mais ayant été irradiées après la mastectomie [16]. Par comparaison aux patientes qui n’ont pas été irradiées, ces dernières était atteintes d’une tumeur plus évoluée (selon la classification de l’AJCC de 1988), ayant moins bien répondu à la chimiothérapie première, envahissant plus de ganglions et les tranches de section chirurgicales étaient plus souvent limites ou envahies (p ≤ 0,01). Malgré cela, après un suivi médian de 69 mois, le taux actuariel de récidive locorégionale à dix ans était de 22 % dans le groupe sans radiothérapie contre 11 % dans le groupe avec (p = 0,0001). L’analyse des différents sous-groupes a montré un bénéfice locorégional net de la radiothérapie après la mastectomie pour les tumeurs initialement de stade cT3-T4 (taux de récidive locorégionale à dix ans de 22 à 46 % en l’absence de radiothérapie contre 8 à 15 % avec) ou cN2-N3 (40 % contre 12 % ; p ≤ 0,002) ou de stades IIB et plus (26 % contre 11 % ; p ≤ 0,0001) et en ce qui concerne les données
anatomopathologiques, en cas de tumeur résiduelle de plus de 2 cm (31 à 52 % contre 13 à 14 %) ou d’envahissement ganglionnaire portant sur plus de quatre ganglions du curage (59 % contre 16 %) (p ≤ 0,001). Malgré une réponse pathologique complète, les patientes atteintes d’une tumeur initialement localement évoluée de stade III et IV continuaient à tirer un bénéfice de la radiothérapie après la mastectomie (33 % contre 3 % ; p = 0,006, n = 46). En analyse multifactorielle, la radiothérapie délivrée après la mastectomie était la variable la plus significative avec un HR de 4,7 (intervalle de confiance à 95 % [IC95 %] : 2,7–8,1 ; p ≤ 0,001) en termes de récidive locorégionale en défaveur du groupe non irradié. Les autres facteurs de risque significatifs de récidive locorégionale étaient un envahissement de 20 % ou plus des ganglions du curage axillaire, un stade clinique IIIB ou plus, l’absence d’expression des récepteurs hormonaux et une mauvaise réponse clinique à la chimiothérapie première, alors que l’obtention d’une réponse pathologique complète n’était pas associée, dans cette série, à un pronostic locorégional plus favorable. En termes de survie globale, la radiothérapie apportait après la mastectomie un bénéfice en cas de tumeur initialement classée T4, de stade IIIB ou plus et en cas d’atteinte de quatre ganglions ou plus du curage (p ≤ 0,007). En analyse multifactorielle, l’absence de radiothérapie était associée à une moins bonne probabilité de survie spécifique (HR : 2 ; IC95 % : 1,4–2,9 ; p ≤ 0,001). Nagar et al. ont analysé le devenir de 162 patientes atteintes d’une tumeur initialement cT3N0 [20]. Le statut ganglionnaire axillaire était déterminé cliniquement et échographiquement. En cas de ganglion axillaire suspect, une cytoponction était réalisée. Malgré cela, 45 % des patientes avaient en réalité un envahissement ganglionnaire sur le curage. Cent dix-neuf patientes (73 %) ont rec¸u une radiothérapie après la mastectomie au vu des résultats anatomopathologiques : après un suivi médian de 75 mois, le taux de récidive locorégionale à cinq ans était de 4 % après radiothérapie contre 24 % sans (p < 0,001). La grande majorité des récidives se situait sur la paroi thoracique. La radiothérapie apportait un bénéfice en termes de taux de récidive locorégionale à 5 ans en cas d’atteinte ganglionnaire histologique (5 % contre 53 %, p < 0,001) et les tumeurs de haut grade (10 % contre 37 %, p = 0,022). Sur un échantillon de 13 patientes, il y avait un bénéfice de la radiothérapie en l’absence d’envahissement ganglionnaire pathologique, néanmoins non significatif (2 % contre 14 %, p = 0,06). Compte tenu du nombre limité de patientes, il semble préférable de maintenir l’indication de radiothérapie limitée à la paroi thoracique en cas de tumeur classée initialement cT3N0. Parmi 108 patientes traitées par chimiothérapie première (sans traitement anti-HER2), mastectomie et radiothérapie, Buchholz et al. n’ont pas mis en évidence de risque accru de récidive locorégionale dans les cancers du sein surexprimant HER2 comparativement aux cancers du sein ne les exprimant pas [21]. Au total, l’indication d’une radiothérapie semble bien établie après la mastectomie pour les tumeurs initialement classées T3T4 ou N2N3 ou envahissant quatre ganglions ou plus après la chimiothérapie première, avec un bénéfice non seulement en termes de taux de récidive locorégionale mais aussi de survie. En cas de tumeur classée cN1pN0 et de résidu tumoral de plus de 2 cm, le bénéfice de la radiothérapie est probable et doit faire considérer son indication au vue des autres facteurs pronostiques (âge, emboles, grade). Certaines situations sont cependant moins tranchées. 5.4. Mastectomie : cas particuliers 5.4.1. Tumeurs atteignant les ganglions de stade yp1-3 En cas d’envahissement d’un à trois ganglions, Mamounas et al. ont rapporté un risque de récidive locorégionale constamment supérieur à 10 % [7]. Dans l’étude de Huang et al., la
Pour citer cet article : Selz J, et al. Place de la radiothérapie après chimiothérapie première dans le cancer du sein. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.12.009
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radiothérapie délivrée après la mastectomie n’améliorait pas le pronostic des cancers de stade I–II en réponse pathologique complète ou de stade II avec persistance d’un à trois ganglions envahis lors du curage (n = 55 patientes) [16]. Il est néanmoins difficile de conclure sur l’absence de bénéfice de la radiothérapie en cas de cancer initialement peu évolué (taux de récidive locorégionale à dix ans de14 % en cas de cancer classé cN1 en l’absence de radiothérapie contre 9 % avec ; p = 0,062) ou en cas de résidu tumoral limité (taux de récidive locorégionale à dix ans de 13 % si un à trois ganglions du curage axillaire sont envahis en l’absence de radiothérapie contre 11 % avec ; p = 0,636) compte tenu du faible effectif de certains sous-groupes et de la durée de suivi limité. 5.4.2. Tumeurs de stade’ ypN0 Le Scodan et al. ont étudié rétrospectivement l’impact de la radiothérapie après la mastectomie chez 134 patientes atteintes d’un cancer du sein de stade initial II–III (selon la classification de l’AJCC de 1988) et indemnes d’envahissement ganglionnaire après chimiothérapie première, mastectomie et curage axillaire [22]. En cas de radiothérapie, les patientes recevaient 45 à 50 Gy dans la paroi thoracique, les aires ganglionnaires sus- et sous-claviculaires et la chaîne mammaire interne homolatérales. Soixante-dix-huit patientes (58,2 %) ont été irradiées. Après un suivi médian de 91,4 mois, dix patientes ont été atteintes d’une récidive locorégionale. Il n’existait pas de différence significative en termes de survie sans récidive locorégionale selon que les patientes ont été ou non irradiées (respectivement à cinq ans, 96,2 % contre 92,5 %, p = 0,12). On notera, outre le fait qu’il n’y avait que très peu d’évènements, que les patientes qui s’étaient vues proposer une radiothérapie étaient plus souvent atteintes d’une tumeur classée cT3-T4 (58 % contre 38 %, p = 0,021) ou cN1-N2 au moment du diagnostic (58 % contre 34 %, p = 0,007). Néanmoins, parmi les 50 patientes atteintes d’un cancer de stade III au moment du diagnostic, il n’existait pas non plus de bénéfice de la radiothérapie (taux de récidive locorégionale à cinq ans de 94,7 % après radiothérapie contre 90,9 % sans, p > 0,13). Il n’a pas non plus été rapporté de bénéfice significatif de la radiothérapie en cas de réponse tumorale pathologique incomplète (60 patientes, 83,3 % contre 87,4 %). Aucun sous-groupe pouvant bénéficier d’une radiothérapie n’a pu être mis en évidence, mais les effectifs étaient faibles et ne permettent pas une conclusion définitive, en particulier chez les patientes cN1. 5.4.3. Tumeurs en réponse histologique complète McGuire et al. se sont spécifiquement intéressés à l’impact de la radiothérapie après la mastectomie parmi 106 patientes atteintes d’un cancer du sein localement évolué non inflammatoire de stades II–III avec réponse pathologique complète à la chimiothérapie première (définie par l’absence de maladie invasive résiduelle intramammaire et ganglionnaire axillaire) [19]. Après un suivi médian de 62 mois, aucune des 32 cancers du sein de stade I ou II initialement avec réponse pathologique complète n’a récidivé, indépendamment de la délivrance ou non d’une radiothérapie. En revanche, en cas de stade III initial (74 patientes) malgré une réponse pathologique complète, la radiothérapie diminuait le risque de récidive locorégionale à dix ans (7,3 % contre 33,3 % ; p = 0,040) et améliorait les probabilités de survies sans récidive et globale. L’analyse unifactorielle des facteurs de risque de récidive locorégionale dans les cancers du sein de stade III initial avec réponse pathologique complète a montré une tendance à un risque de récidive locorégionale accru en cas d’emboles vasculaires (à dix ans, 45 % contre 8,5 % ; p = 0,063). 5.4.4. Âge jeune L’âge jeune a été rapporté dans plusieurs études comme un facteur de bon pronostic moins favorable après chimiothérapie première. Garg et al. ont évalué plus spécifiquement l’impact de la
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radiothérapie après la mastectomie chez 107 patientes de moins de 35 ans atteintes d’un cancer du sein de stade II–III [23]. Après un suivi médian de 72 mois, le taux de récidive locorégionale était de 12 % dans le groupe irradié contre 37 % en l’absence d’irradiation (p = 0,001), principalement au niveau de la paroi thoracique et/ou du creux sus-claviculaire. La radiothérapie était associée à un bénéfice en termes de récidive locorégionale et de survie globale en cas de tumeur de stade IIB (taux de récidive locorégionale et de survie globale à cinq ans respectivement de 44 % et 56 % en l’absence de radiothérapie, contre 0 % et 92 % avec, p = 0,003 et 0,033) et III (36 % et 60 % contre 15 % et 27 %, p = 0,023 et p = 0,014). 6. Conclusion Les données validant l’utilisation de la radiothérapie après chimiothérapie première ont un faible niveau de preuve. Les études rétrospectives sont peu nombreuses et soumises à des biais multiples. Il est cependant possible de dégager les principales indications, qui semblent logiques au vu des données publiées, sachant que de nombreux cas particuliers existent, nécessitant à chaque fois une analyse du rapport bénéfice–risque. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] EBCTCG. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365:1687–717. [2] Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ, Phillips N, Jackson SM, Wilson KS, et al. Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005;97:116–26. [3] Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, Rose C, Andersson M, Bach F, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 1997;337:949–55. [4] Overgaard M, Jensen M, Overgaard J, Hansen PS, Rose C, Andersson M, et al. Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82 c Randomized trial. Lancet 1999;353:1641–8. [5] Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:188–94. [6] Besnard S, Cutuli B, Fourquet A, Giard S, Hennequin C, Leblanc-Onfroy M, et al. Radiothérapie du cancer du sein infiltrant : recommandations nationales franc¸aises. Cancer Radiother 2012;16:503–13. [7] Mamounas EP, Anderson SJ, Dignam JJ, Bear HD, Julian TB, Geyer Jr CE, et al. Predictors of locoregional recurrence after neoadjuvant chemotherapy: results from combined analysis of national surgical adjuvant breast and bowel project B-18 and B-27. J Clin Oncol 2012;30:3960–6. [8] Daveau C, Stevens D, Brain E, Berges O, Villette S, Moisson P, et al. Is regional lymph node irradiation necessary in stage II to III breast cancer patients with negative pathologic node status after neoadjuvant chemotherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78:337–42. [9] Hoffman KE, Mittendorf EA, Buchholz TA. Optimising radiation treatment decisions for patients who receive neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. Lancet Oncol 2012;13:e270–6. [10] Buchholz TA, Tucker SL, Masullo L, Kuerer HM, Erwin J, Salas J, et al. Predictors of local-regional recurrence after neoadjuvant chemotherapy and mastectomy without radiation. J Clin Oncol 2002;20:17–23. [11] Garg AK, Strom EA, McNeese MD, Buzdar AU, Hortobagyi GN, Kuerer HM, et al. T3 disease at presentation or pathologic involvement of four or more lymph nodes predict for locoregional recurrence in stage II breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and mastectomy without radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59:138–45. [12] Oh JL, Dryden MJ, Woodward WA, Yu TK, Tereffe W, Strom EA, et al. Locoregional control of clinically diagnosed multifocal or multicentric breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and locoregional therapy. J Clin Oncol 2006;24:4971–5495. [13] Fowble BL, Einck JP, Kim DN, McCloskey S, Mayadev J, Yashar C, et al. Role of postmastectomy radiation after neoadjuvant chemotherapy in stage II-III breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83:494–503.
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