Place de l’imagerie dans l’évaluation de l’efficacité des traitements dans le cancer du sein

Médecine Nucléaire 34 (2010) 58–65

Mise au point

Place de l’imagerie dans l’évaluation de l’efficacité des traitements dans le cancer du sein Place of imaging in the evaluation of treatment response in breast cancer F. Brunotte a,*,b, A. Berriolo-Riedinger a, A. Cochet a,b, M. Toubeau a, I. Dygai-Cochet a, J.-M. Riedinger a a

Service de médecine nucléaire, centre Georges-François-Leclerc, 1, rue du Professeur-Marion, 21079 Dijon cedex, France b UMR CNRS 5158, laboratoire électronique, informatique et image, université de Bourgogne, 7, boulevard Jeanne-d’Arc, BP 87900, 21079 Dijon cedex, France Reçu le 2 novembre 2009 ; accepté le 18 novembre 2009 Disponible sur Internet le 31 de´cembre 2009

Résumé Cette revue décrit le rôle de différentes méthodes d’imagerie pour évaluer la réponse au traitement dans le cancer du sein. Deux situations sont envisageables : celle de la chimiothérapie néoadjuvante du cancer du sein et celle des métastases. Beaucoup de données cliniques sont disponibles pour trois critères : le volume de la tumeur, la captation du fluorodéoxyglucose mesurée en TEP et la perfusion de la tumeur évaluée soit par IRM dynamique, soit en TEP. La TEP au 2-18F fluoro-2-désoxy-D-glucose (FDG) permet la prédiction de la réponse après une ou deux cures de chimiothérapie. De nouvelles approches pourraient prochainement affiner le rôle de l’imagerie. Ainsi, la TEP à la thymidine est prometteuse dans l’évaluation de la prolifération tissulaire. Les analogues des œstrogènes pourraient être utilisés pour prédire la réponse au traitement du cancer du sein hormonosensible. Beaucoup d’autres approches, quoique encore moins développées, pourraient apporter de nouvelles perspectives, comme la spectroscopie de résonance magnétique ou l’imagerie optique de l’oxygénation de l’hémoglobine. L’imagerie offre également un potentiel de suivi des effets des traitements sur les récepteurs membranaires : le récepteur le plus étudié dans les modèles précliniques a été le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Les intégrines, une famille de récepteurs d’adhérence cellulaire, sont également une cible potentiellement importante pour l’imagerie. L’apoptose, la multirésistance et l’hypoxie peuvent aussi être étudiées en utilisant des biomarqueurs appropriés. Afin de permettre les essais multicentriques fiables de nouveaux médicaments, ces différentes approches d’imagerie ont encore besoin d’une amélioration de la normalisation de l’acquisition et du traitement des images. # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Cancer du sein ; Imagerie ; Prédiction précoce de la réponse ; Chimiothérapie néoadjuvante ; TEP

Abstract This paper describes, from the current literature, the role of various imaging methods to assess the response to therapy in breast cancer. Two different clinical situations are considered: neoadjuvant chemotherapy of locally advanced breast cancer and the metastastic breast cancer. Significant clinical data are available for three criteria: the volume of the tumour, the uptake of fluorodeoxyglucose using PET and the perfusion of the tumor evaluated either by dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) or by PET using 15O water. 18F FDG PET allows prediction of the response after one or two cycles of neoadjuvant chemotherapy. New approaches will offer opportunities to refine the role of imaging in monitoring the response to chemotherapy. PET using thymidine as biomarker is promising in assessing the tissular proliferation. Estrogen analogs could be used to predict hormonally responsive breast cancer. Many other approaches, although less developed, might offer new insights in the response to therapy of breast cancer like magnetic resonance spectroscopy or optical imaging of hemoglobin oxygenation. Imaging also offers potential of monitoring the down-regulation of specialized receptors of the cell membrane in response to treatment: the most studied receptor in preclinical model has been the human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2). Integrin, a family of cell adhesion receptor, is also an important target for imaging. Apoptosis, multidrug resistance and hypoxia can also be studied using appropriate biomarkers. To allow

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Brunotte). 0928-1258/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.mednuc.2009.11.008

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reliable multicenter trials of new drugs, these different imaging approaches still require an improved standardization of image acquisition and processing. # 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Breast cancer; Imaging; Early prediction of response; Neoadjuvant chemotherapy; PET

1. Introduction L’imagerie a sa place à tous les stades de la prise en charge du cancer du sein, pour le dépistage, le bilan d’extension, la recherche du ganglion sentinelle. Au stade du suivi des traitements, l’imagerie a également une place qui ne fait pas partie des standards dans le cancer du sein, mais qui devrait s’imposer avec l’amélioration des traitements et la possibilité d’influer positivement sur la survie des patientes en se guidant sur l’imagerie en tant que critère de réponse. L’évaluation de l’efficacité des traitements au cours du cancer du sein se conçoit dans deux circonstances : le suivi du traitement néoadjuvant des cancers en préopératoire [1] et au cours de la maladie métastatique. Lorsqu’il s’agit d’évaluer l’efficacité d’un traitement en cancérologie, le critère principal est la survie. Afin de pouvoir prendre des décisions thérapeutiques le plus précocement possible, il importe d’établir des marqueurs de substitution (surrogate markers). Plusieurs marqueurs de substitution sont envisageables : les molécules ou les cellules circulant dans la circulation systémique ou des critères concernant directement les masses tumorales : volume tumoral, d’une part, et, d’autre part, les caractéristiques physiologiques des cellules évaluées par le biais de l’imagerie fonctionnelle. C’est évidemment ce dernier domaine qui a connu le plus de développement et qui est appelé à une grande diversification des méthodes utilisées. L’intérêt de ces méthodes d’imagerie pour l’évaluation des traitements dépendra bien évidemment de la valeur de cette méthode, mais aussi de l’efficacité et de la diversité des traitements mis en œuvre avec comme objectif la mise en place de traitements individualisés. Une autre approche spécifiquement liée à l’imagerie est la possibilité d’obtenir une information sur la réponse en diverses localisations avec la possibilité que la réponse soit différente entre les métastases et la tumeur primitive, voire entre les métastases elles-mêmes. Nous allons donc passer en revue un certain nombre de méthodes utilisées pour évaluer la réponse thérapeutique, à commencer par le volume tumoral. 2. Le volume tumoral Diverses méthodes permettent de mesurer le volume tumoral et de le suivre au cours du traitement. Parmi ces méthodes, on peut citer la palpation, l’échographie, la radiographie planaire mais surtout en coupes tomodensitométriques et enfin l’IRM [2,3]. Les critères utilisés pour apprécier la réponse thérapeutique reposent sur des mesures tridimensionnelles du volume des tumeurs ou souvent de manière plus simple d’une ou deux dimensions. Le critère dit response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) défini par l’European Organization for

Research and Treatment of Cancer (EORTC) correspond à une diminution du plus grand diamètre tumoral de plus de 30 % [4]. Il est évident que ces critères nécessitent une réduction tumorale significative pour être satisfaits. Ces critères manquent donc d’intérêt dans plusieurs circonstances : d’une part, de manière très précoce lorsque le volume tumoral n’est pas modifié par le traitement et, d’autre part, dans certaines localisations où les variations de volumes ne sont pas un critère particulièrement pertinent, à savoir les métastases hépatiques et osseuses. Le volume tumoral a de plus l’inconvénient de ne pas faire la part entre le volume de la tumeur viable et celui de la fibrose ou la nécrose tissulaire. Enfin, les thérapeutiques ciblées qui agissent sur un aspect particulier de la physiologie tumorale peuvent ne s’accompagner d’aucune régression de volume tumoral en dépit d’une réelle efficacité biologique. 3. Perfusion et perméabilité capillaire au niveau tumoral La perfusion tumorale et les possibilités d’échange transmembranaire de nutriments sont une condition essentielle du développement tumoral et ce dernier s’accompagne de la création de nouveaux vaisseaux destinés à faciliter la croissance de la tumeur au cours du processus de la néoangiogenèse. Sur un plan physiologique, il est logique d’imaginer qu’une telle croissance de vaisseaux sera un indicateur de la croissance tumorale. De plus, la perfusion tumorale et la perméabilité capillaire sont des cibles thérapeutiques pour les traitements antiangiogéniques dont les indications se sont récemment développées. Deux méthodes ont été utilisées dans le but d’obtenir une information sur la perfusion tissulaire. L’une de ces méthodes est l’eau marquée à l’oxygène 15 et l’autre est la méthode qui repose sur l’IRM tumorale obtenue après l’injection d’un agent de contraste paramagnétique. L’usage de l’IRM dans ce but est connu sous le nom de dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI). À partir de différentes modélisations mathématiques, il est possible d’établir des images paramétriques du volume sanguin et du débit de perfusion ou de constantes de transfert. Plusieurs faits ont été établis. Mankoff et son équipe à Seattle montrent que la chimiothérapie néoadjuvante induit une diminution de la perfusion tumorale [5,6]. Il est montré en 2004 par Chang et al. que cette réduction du débit tumoral est un indicateur précoce de la réponse [7]. Ces travaux seront ensuite confirmés. Ah See et al. ont montré, en utilisant la DCEMRI, que la réduction du volume sanguin et de la perfusion tissulaire prédisent, après deux cures de chimiothérapie néoadjuvante à base de fluorouracil, éprirubicine et cyclophosphamide, la réponse histologique ultérieure au moment de la

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chirurgie d’exérèse de la tumeur [8]. Fait important, la réduction de perfusion se fait sans variation notable du volume tumoral, ce qui confirme que ce critère reste d’importance secondaire. Chez 37 patientes, les auteurs identifient 73 % des répondeurs et 94 % des non répondeurs. L’absence de réponse histologique est prédite avec une sensibilité de 94 % et une spécificité de 83 %. Mankoff et al. ont montré une différence de survie entre les patientes dont le débit de perfusion est supérieur à la médiane et les autres patientes, confirmant de la sorte que la perfusion tumorale est un marqueur de substitution de la survie [6]. 4. Étude du métabolisme tumoral par le biais de la consommation tumorale du 2-18F fluoro-2-désoxy-Dglucose (FDG) 4.1. Évaluation de la variation de la fixation du 2-18F fluoro-2-désoxy-D-glucose au cours de la chimiothérapie néoadjuvante La tomographie par émission de positons a montré son intérêt pour l’évaluation de l’extension, le bilan de récidives et la recherche de métastases dans le cancer du sein [9]. Dès les années 1990, des études de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante ont été réalisées. La conception de ces études a globalement été la même, consistant à réaliser une TEP-FDG avant tout traitement, puis à répéter l’examen après une ou plusieurs cures de chimiothérapie néoadjuvante et de comparer les résultats à l’examen histologique de la tumeur au moment de la chirurgie, à la réponse du volume tumoral ou à la survie. La première étude fut celle de Wahl et al. en 1993 qui montra la réduction de la fixation du FDG induite par chimiothérapie néoadjuvante dans une population de 11 patientes [10]. Cette étude fut suivie de plusieurs autres [11–13]. Des études de plus grande ampleur ont ensuite été publiées (Tableau 1) avec un effectif cumulé de plusieurs centaines de patientes. L’examen de l’ensemble de ces données montre la convergence de leurs résultats : la diminution de la fixation du FDG sous l’effet de la chimiothérapie néoadjuvante est un excellent prédicteur de la réponse histologique, de la réponse macroscopique tumorale et de la survie pour les quelques études où ce paramètre a été recueilli. Lorsque la comparaison a été faite, la réduction de la fixation du FDG est apparue plus précoce et plus sensible que l’étude de la variation de volume tumoral. Ainsi, l’étude de Kumar et al. [26] a comparé la sensibilité et la spécificité de la réduction de volume de 50 % en tomodensitométrie à la réduction de 50 % du standard uptake value (SUV). Les valeurs de sensibilités sont de 46 % pour la tomodensitométrie et 93 % pour la TEP, alors que la spécificité est de 75 % pour les deux techniques. Même si elles sont convergentes dans leurs résultats, ces études ont certaines faiblesses parmi lesquelles la relative diversité des conditions d’acquisition, des temps pour l’étude, de la correction ou non du SUV pour différents paramètres comme la glycémie ou la surface corporelle. Il est de la sorte particulièrement difficile de les regrouper. Ces études de la fixation du FDG et de sa quantification nécessitent donc une

amélioration de leur standardisation afin de permettre des études multicentriques parfaitement exploitables. Parmi les questions qui méritent des travaux complémentaires figure aussi la détermination de la place respective de l’étude de la perfusion tumorale et du métabolisme. Selon Dunnwald et al. [28], il semble intéressant de coupler les études de métabolismes et de perfusion pour prédire la survie. 4.2. Valeur prédictive de la captation tumorale du 2-18F fluoro-2-désoxy-D-glucose avant tout traitement Si les études semblent largement convergentes pour montrer que la diminution de la fixation du FDG par les cancers du sein au cours de la chimiothérapie néoadjuvante est un prédicteur de la réponse histologique, comme de la survie, certains facteurs prédictifs de la réponse à la chimiothérapie ont pu être identifiés même si il ne s’agissait pas de critères principaux des études menées. C’est le cas en particulier du SUV au niveau de la tumeur primitive avant tout traitement. Il a été suggéré qu’un SUV bas (< 3) serait associé à une réponse thérapeutique moins bonne. Ainsi pour Schwarz-Dose et al. [25], une telle valeur de SUV prédit l’absence de réponse histologique à la suite du traitement, alors que dans l’étude de Duch et al. [27], sept tumeurs ont un SUV inférieur à 2,5 et se sont montrées répondeuses au traitement. L’équipe de Mankoff a également montré qu’un mauvais pronostic s’attache aux tumeurs qui ont un métabolisme du glucose important (metabolic rate of [18]F-FDG [MRFDG]) rapporté à la perfusion tumorale [5,6]. 4.3. Étude du cancer du sein au stade métastatique en TEP-FDG De même qu’en chimiothérapie néoadjuvante, la TEP au FDG semble utile au suivi de l’effet thérapeutique sur les métastases du cancer du sein [29]. Dose Schwarz et al. [30] ont montré chez 11 patients avec un total de 26 lésions métastatiques que la réduction de la fixation du FDG après chimiothérapie différait entre les répondeurs et non répondeurs avec une diminution du SUV de 28 % à la première cure et de 46 % à la seconde pour le répondeurs et une diminution de seulement 6 et 21 % chez les non répondeurs. La variation de la fixation du FDG est considérée comme un bon critère de la réponse tumorale des métastases osseuses [31,32] et de l’ensemble des métastases [33,34]. Bien évidemment, l’utilité de telles explorations dépendra des possibilités thérapeutiques et de l’intérêt de les modifier en fonction de l’évolution de la fixation du FDG par les métastases. Récemment, De Giorgi et al. [35] ont comparé les cellules circulantes et la fixation du FDG pour la prédiction de la survie dans le cancer du sein au stade métastatique chez 115 patientes. Ces auteurs ont utilisé les critères de réponse établis par Young et al. [36]. Ces critères peuvent être résumés de la manière suivante :  une réponse complète : disparition de la fixation du FDG ;

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Tableau 1 Sensibilité et spécificité de la diminution de fixation du FDG après chimiothérapie néoadjuvante. La sensibilité et la spécificité sont spécifiées par rapport à un critère de réponse (histologie, survie ou réduction de la masse tumorale selon les critères RECIST). Sensibility and specificity of FDG fixation reduction after neoadjuvant chemotherapy. Sensibility and specificity are specified in relation to a response criterion (histology, survival or tumoral mass in accordance with RECIST criteria). Auteur

n

Critère de réponse

Critère FDG

Nombre de cures

Sens (%)

Spe (%)

Schelling et al., 2000 [18]

22

Histologie (Honkoop) [14]

Baisse de 45 % de SUV

Smith et al., 2000 [19] Kim et al., 2004 [20]

30 50

Histologie (Aktepe) [17] Histologie

100 83 90 85

85 94 74 83

Rousseau et al., 2006 [21]

64

Histologie (Sataloff) [15]

Baisse de 20 % de DUR Baisse du SUV standardisé au pic de 79 % Baisse de SUV max normalisé à la glycémie de 40 %

McDermott et al., 2007 [22]

96

Histologie (Ogston) [16]

Baisse de SUV max de 20 %

Berriolo et al., 2007 [23]

47

Histologie (Sataloff) [15]

61 89 88 100 100 100 91

96 95 73 53 68 71 86

Emmering et al., 2008 [24] Schwarz-Dose et al., 2008 [25] Kumar et al., 2009 [26] Duch et al., 2009 [27]

40 104 23 50

Survie Histologie (Honkoop) [14] Histologie (Sataloff) [15] RECIST

Baisse de SUV (normalisé à la glycémie et à la surface corporelle) de 60 % Visuel Baisse de SUV de 45 % Baisse de SUV max de 50 % Baisse de SUV max de 40 %

1 cure 2 cures 1 cure Fin de chimiothérapie néoadjuvante 1 cure 2 cures 3 cures 1 cure Milieu (baisse de SUV de 58 %) Fin (baisse de SUV de 71 %) 1 cure

6 1 2 2

NA 73 93 77

NA 63 75 80

cures cure cures cures

SUV : standard uptake value ; DUR : dose uptake ratio ; Sens : sensibilité ; Spe : specificité ; NA : non applicable.

 une réponse partielle : baisse de la fixation de plus de 25 % sans augmentation de la taille tumorale ;  une maladie stable : pas d’augmentation, ni de la fixation du FDG, ni de la taille de plus de 20 % du plus long diamètre ;  une maladie en progression : augmentation de la fixation du FDG et de la dimension de la tumeur. Les auteurs ont trouvé une relation entre le fait d’avoir plus ou moins de cinq cellules tumorales circulantes pour 7,5 mL et la réponse évaluée par la fixation du FDG. En ce qui concerne le pronostic, la valeur discriminative de la fixation du FDG semble plus importante dans le groupe ayant moins de cinq cellules circulantes pour 7,5 mL de sang. 5. La thymidine marquée au fluor-18 La thymidine est un nucléotide qui peut être marqué sous forme de 18F-3’-deoxy-3’-fluoro-L-thymidine (FLT). L’accumulation de la FLT est considérée comme un marqueur de prolifération tissulaire qui a suscité beaucoup d’intérêt. Son accumulation dépend en effet de la prolifération cellulaire en principe indépendamment d’une éventuelle inflammation tissulaire, contrairement au FDG [37]. Une augmentation de fixation a été notée à la fois au niveau des tumeurs primitives et des sites métastatiques [38]. Les données cliniques sont beaucoup moins abondantes que pour le FDG. Chez des patientes atteintes d’un cancer métastatique, Kenny et al. [39] ont montré un changement de la fixation de la FLT une semaine après le début du traitement néoadjuvant composé de fluorouracil, épirubicine et cyclophosphamide. Dans cette étude, une réponse partielle ou complète a été observée chez six patientes en accord avec la réponse de la fixation de la FLT. Dans une comparaison avec la fixation du FDG, 14 patientes ont été étudiées par Pio et al.

montrant une réponse précoce deux semaines après une cure [40]. Les données concernant la FLT sont donc très prometteuses mais l’expérience clinique est encore limitée. La FLT a l’inconvénient d’une fixation tumorale plus faible que celle du FDG. Par ailleurs, la biodistribution de la FLT montre une fixation marquée au niveau du foie et de la moelle osseuse qui n’est pas particulièrement favorable à la détection des métastases dans ces deux localisations [41]. 6. Les tumeurs hormonodépendantes Les cancers du sein sont des tumeurs qui peuvent être hormonodépendantes et de ce fait répondre à certains traitements comme le tamoxifène. Dans ce contexte, il est possible de mettre en évidence des modifications métaboliques en relation avec l’effet de ces traitements. L’observation la plus surprenante est sans doute celle de l’augmentation paradoxale en début de traitement de la fixation du FDG [42,43]. Cette augmentation correspondant au metabolic flare est due à la stimulation des récepteurs en début de traitement suivie seulement ultérieurement de l’effet inhibiteur. Mortimer et al. ont montré dans ces conditions une augmentation de 28,4 % de la fixation du FDG par les tumeurs [43]. L’hormonodépendance du cancer du sein ouvre des perspectives à la TEP au 16a-fluoro-œstradiol-17b (FES). Il a été montré [44] que l’hormosensibilité à l’œstradiol s’accompagne d’une fixation plus importante de FES (SUV de 3,5  2,5 comparé à 2,1  1,8). Dans cette étude, la sensibilité à l’œstradiol a été mesurée par l’augmentation de la fixation de FDG par la tumeur sous l’effet d’une stimulation par 30 mg d’œstradiol. L’étude de la fixation de l’œstradiol marqué comme la documentation du metabolic flare semblent prédictives de l’efficacité du traitement par le tamoxifène [44].

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7. Les autres approches L’intérêt de l’usage des marqueurs de substitution est subordonné à la capacité de mettre en œuvre des modifications de traitement efficaces en cas d’absence de réponse ou de réponse insuffisante. D’autres marqueurs, que ceux que nous venons de voir, sont susceptibles d’apporter des contributions supplémentaires mais sont bien évidemment très en retard sur le chemin de leur validation clinique. Les objectifs sous-jacents à l’usage de nouveaux biomarqueurs sont nombreux et peuvent être présentés de la manière suivante :  mieux faire que les marqueurs précédents, c’est-à-dire obtenir des informations plus précoces, plus facilement, de manière plus fiable et à un coût moindre à la fois en inconfort pour le patient et sur le plan économique ;  apporter des informations physiopathologiques supplémentaires, notamment dans la perspective spécifique du suivi des effets et de l’adaptation du traitement par les thérapeutiques ciblées ;  suivre la pharmacocinétique des molécules thérapeutiques elles-mêmes au moment de leur développement, notamment en phase 0 ;  assurer la translation entre les modèles expérimentaux étudiés en phase préclinique et les études cliniques de phase I. L’imagerie offre ici des perspectives essentielles en permettant l’étude selon des modalités très similaires du comportement tumoral dans des conditions expérimentales et en clinique humaine. 7.1. La spectroscopie de RMN La résonance magnétique a plusieurs intérêts en matière de suivi de la réponse thérapeutique. Nous avons déjà envisagé plus haut son apport pour la mesure du volume tumoral et de son évolution, ainsi que pour le suivi de la cinétique des traceurs afin d’étudier les variations de la perfusion tissulaire sous l’effet du traitement. Une autre approche est la spectroscopie de RMN. Dans une étude de 35 patientes, la réduction du pic de choline après trois à quatre cures de chimiothérapie néoadjuvante est prédictive de la réponse histologique de manière plus nette que la réduction de la taille tumorale [45]. Chez 13 patientes, Meisany et al. ont suggéré que la baisse de choline mesurée en RMN à 4 Teslas était prédictive de réponse [46]. 7.2. L’imagerie optique Nous avons vu, au long de cette revue, que la réponse du cancer du sein au traitement est détectable précocement sur des critères biochimiques ou métaboliques ainsi que sur la perfusion sanguine. Le sein est un tissu que les infrarouges peuvent traverser. Ainsi a-t-il été proposé d’utiliser l’infrarouge proche afin de mettre en évidence la baisse de la concentration d’hémoglobine et l’augmentation de l’hémoglobine oxygénée sous l’effet de la chimiothérapie néoadjuvante [47]. Comme pour l’imagerie optique des petits animaux, il existe un

potentiel pour des agents fluorescents destinés à ce type d’imagerie [48]. 7.3. L’imagerie des récepteurs membranaires Le récepteur human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2) est un marqueur cellulaire bien établi qui est surexprimé dans une grande variété de cancers, incluant le cancer du sein [49]. La surexpression de ce récepteur joue un rôle dans l’agressivité tumorale. La détection précoce de HER2 et sa quantification sont utilisables pour sélectionner un traitement approprié chez les patients. Le trastuzumab, anticorps dirigé contre le récepteur HER2, a été utilisé à titre thérapeutique chez les patientes surexprimant HER2 [50]. Un certain nombre d’équipes ont marqué le trastuzumab [51]. Malheureusement, cette approche est limitée par la taille des anticorps (de l’ordre de 150 kDa) qui limite leur pénétration dans la tumeur et qui ralentit leur clairance. D’autres molécules ayant un comportement similaire aux anticorps ont été proposées comme des fragments d’anticorps, des diabodies, minibodies, affibodies. Sur des modèles expérimentaux, il a été montré la possibilité de suivre les effets de certains traitements sur la down-regulation des récepteurs HER2. C’est ainsi le cas pour des analogues de la geldanamycine [52]. Parmi les caractéristiques importantes du cancer, la capacité à l’angiogenèse, à l’invasion tumorale et au développement de métastases nécessitent des interactions entre les cellules tumorales et les cellules endothéliales des vaisseaux tumoraux, d’une part, et la matrice extracellulaire, d’autre part. Les intégrines sont une famille de récepteurs d’adhésion cellulaire [53]. L’intégrine avb3 est surexprimée dans les cellules tumorales et les cellules endothéliales de nombreuses tumeurs et constitue donc une cible pour l’imagerie à l’aide de ligands peptidiques [54,55]. 7.4. Imagerie de l’apoptose De nombreuses études ont montré que l’apoptose est une modalité essentielle de la réponse des tumeurs aux traitements anticancéreux. Il a été montré un parallélisme entre la réduction de la fixation du FDG au cours des chimiothérapies néoadjuvantes et l’augmentation de la fraction de cellules en apoptose (index d’apoptose) en histologie [56]. Dans une étude récente, Shah et al. [57] ont comparé l’intérêt respectif de la fixation de la FLT, du FDG et de l’annexine pour étudier l’effet du traitement par les anticorps antirécepteurs HER 2 (trastuzumab). Les auteurs ont utilisé deux modèles différents de cancer du sein, d’une part, des tumeurs MMTV/HER2 et, d’autre part, des xénogreffes de cellules BT474 implantées sur des souris nude. Ces auteurs ont montré que l’accumulation d’annexine, mise en évidence par de l’annexine marquée de manière à être détectée en infrarouge proche, était observée dans les deux types de tumeurs, alors que la réduction de la fixation de la FLT l’était seulement dans le cas de la tumeur BT474. La diminution de la fixation du FDG n’a été observée dans aucun des deux types de tumeur.

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7.5. Imagerie de la réponse du cancer du sein à la chimiothérapie néoadjuvante par la fixation du sestamibi marqué au technétium 99m Le sestamibi marqué au technétium 99m a été proposé dans le cadre de la mammoscintigraphie du fait de la fixation de ce radiopharmaceutique par le cancer mammaire. Dans la suite de ces constatations, il a été prouvé que le sestamibi était susceptible de mettre en évidence les effets du traitement [58,59]. En 2001, Tiling et al. ont montré que la chimiothérapie néoadjuvante provoquait chez les répondeurs une diminution de fixation du sestamibi en corrélation avec celle du FDG [60]. Cependant, en contradiction avec la publication de Mankoff et al., les auteurs montrent que chez trois patientes parmi sept, une diminution de fixation du sestamibi de 40 à 60 % ne correspond pas à une réponse histologique complète. En fait, l’interprétation de la fixation du sestamibi dans le cancer du sein est complexe puisque, aux phénomènes liés à la perfusion tumorale, s’ajoutent les particularités biologiques du sestamibi. En effet, il a été montré que l’extrusion cellulaire du sestamibi était sous la dépendance de la P-glycoprotéine (Pgp), protéine transmembranaire elle-même dépendante du gène MDR-1 de la résistance multidrogues. Enfin, l’accumulation du sestamibi est réduite par Bcl-2, protéine antiapoptotique. Ainsi, l’accumulation tumorale du sestamibi serait plutôt un critère de chimiosensibilité du fait d’une faible activité antiapoptotique et d’une résistance aux médicaments réduite. À l’inverse, une clairance accrue du sestamibi reflèterait une résistance accrue à la chimiothérapie [61]. 7.6. Imagerie de l’hypoxie L’hypoxie tumorale est un facteur déterminant en biologie tumorale. Du fait de la réduction de la pression partielle en oxygène, elle est à l’origine d’une aptitude réduite à la formation de radicaux libres et donc à une résistance de la tumeur notamment à la radiothérapie. Elle est à l’origine de la production de certains facteurs comme hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1). L’approche de l’hypoxie en imagerie peut se faire de diverses manières parmi lesquelles l’étude de la fixation du FDG dont on sait qu’elle dépend beaucoup de HIF-1 par l’intermédiaire de la surexpression du transporteur du glucose GLUT-1[62]. Certaines molécules, comme le métronidazole, s’accumulent spécifiquement dans les tissus hypoxiques et peuvent être utilisées pour l’imagerie de la distribution des tissus hypoxiques [63]. Nous avons également vu plus haut que l’imagerie optique pouvait contribuer à la mise en évidence des tissus hypoxiques et à leur évolution sous l’effet de la chimiothérapie [47]. 8. Conclusion L’imagerie du cancer du sein a donc beaucoup progressé, conduisant à identifier des marqueurs de substitution de la survie ou de la réponse histologique. Le mieux documenté de ces marqueurs est la diminution de la fixation tumorale du FDG sous l’effet d’une chimiothérapie efficace. La captation

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cellulaire du glucose intègre de nombreux aspects de la physiologie tumorale : déviation vers le métabolisme glycolytique en lien avec l’hypoxie et la prolifération cellulaire. Par rapport à d’autres critères d’évolution, comme les marqueurs sériques ou les cellules tumorales circulantes, l’imagerie a le potentiel de mettre en évidence une hétérogénéité de réponse parmi les métastases offrant l’espoir d’une approche plus adaptée du traitement. Le développement de nouveaux biomarqueurs de plus en plus spécifiques des multiples mécanismes de la physiologie tumorale devrait également contribuer aux progrès du traitement en permettant l’évaluation de la réponse de cibles thérapeutiques bien précises. Compte tenu de l’intérêt particulier du FDG comme critère de jugement dans les essais cliniques de nouveaux traitements, il apparaît nécessaire de standardiser les conditions de réalisation qui ne font pas l’objet d’un consensus (temps d’acquisition, programme d’homogénéisation du contrôle de qualité des appareils d’imagerie) ainsi que la manière de présenter les résultats et de les interpréter (mode de calcul et de correction éventuelle du calcul du SUV, seuil de coupure en matière de diminution du SUV) [64]. Conflit d’intérêt L’auteur n’a pas déclaré de conflit d’intérêt. Références [1] Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97: 188–94. [2] Chagpar AB, Middleton LP, Sahin AA, Dempsey P, Buzdar AU, Mirza AN, et al. Accuracy of physical examination, ultrasonography, and mammography in predicting residual pathologic tumor size in patients treated with neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg 2006;243:257–64. [3] Yeh E, Slanetz P, Kopans DB, Rafferty E, Georgian-Smith D, Moy L, et al. Prospective comparison of mammography, sonography, and MRI in patients undergoing neoadjuvant chemotherapy for palpable breast cancer. AJR Am J Roentgenol 2005;184:868–77. [4] Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000;92:205–16. [5] Mankoff DA, Dunnwald LK, Gralow JR, Ellis GK, Charlop A, Lawton TJ, et al. Blood flow and metabolism in locally advanced breast cancer: relationship to response to therapy. J Nucl Med 2002;43:500–9. [6] Mankoff DA, Dunnwald LK, Gralow JR, Ellis GK, Schubert EK, Tseng J, et al. Changes in blood flow and metabolism in locally advanced breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy. J Nucl Med 2003;44: 1806–14. [7] Chang YC, Huang CS, Liu YJ, Chen JH, Lu YS, Tseng WY. Angiogenic response of locally advanced breast cancer to neoadjuvant chemotherapy evaluated with parametric histogram from dynamic contrast-enhanced MRI. Phys Med Biol 2004;49:3593–602. [8] Ah-See ML, Makris A, Taylor NJ, Harrison M, Richman PI, Burcombe RJ, et al. Early changes in functional dynamic magnetic resonance imaging predict for pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in primary breast cancer. Clin Cancer Res 2008;14:6580–9. [9] Isasi CR, Moadel RM, Blaufox MD. A meta-analysis of FDG-PET for the evaluation of breast cancer recurrence and metastases. Breast Cancer Res Treat 2005;90:105–12.

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