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PO43 - Les anticorps anti-exénatide ne réagissent ni avec le GLP-1 humain, ni avec le glucagon et n’altèrent ni l’efficacité, ni la sécurité d’un traitement par exénatide
SFD
HbA1c > 6,5 %), soit 81 DT1 et 60 DT2. Nous n’avons exclu pour l’analyse les grossesses multiples, et les MODY. Résultats : La prise de poids est moindre chez les DT2 de 6.5 ± 15,3 kg vs 13.5 ± 6,1 kg (DT1) (p < 0,001). le taux de programmation est de 60 % (DT1) vs 40 % (DT2), 60 % des DT2 ont débuté la grossesse sous antidiabétiques oraux (modification de traitement à 8SA en moyenne).78 % des DT1 et 9 % des DT2 sont traitées par pompe à Insuline. L’HbA1c (%) à chaque trimestre est 7,15/6,62/6,12 (DT1), et 7,29/6,3/6,02 (DT2). Les besoins journaliers en insuline sont 75 ± 35 U/j (DT1) vs 87 ± 68 U/j (DT2). Le poids de naissance est de 3225 g ± 579 (DT1) vs 3137 ± 671 g (DT2). nous n’avons pas trouvé de différence pour le taux de césariennes 57 % (DT1) vs 4 8 % (DT2), de transfert en néonatologie 20 % (DT1) vs 17 % (DT2) le nombre d’issues défavorables (FCS, MIU, IMG ou malformations sévères), 9 (11 %)1 DT1, 8 (13 %) DT2.L’HbA1c à la conception est plus élevée chez les patientes présentant une issue défavorable (8.47 ± 2.18 versus 7.02 ± 1.30, p = 0.0004). La prématurité est significativement associée, dans les deux types de diabète, à l’HbA1c au second trimestre de la grossesse (6,45 vs 5,97 p < 0,01). Conclusion : Si on ne retient que les diabètes type 2 « incontestables », les complications des grossesses sont aussi importantes dans le DT2 que dans le DT1. La précocité de la prise en charge effective, de l’insulinothérapie, et la programmation sont les facteurs primordiaux de la réussite de ces grossesses.
analysés. Aucun patient n’a été perdu de vue et les résultats sont donnés en intention de traiter (greffon fonctionnel ou non). Résultats : Après 3 ans, 18 patients gardaient un greffon fonctionnel (78 %) et 13 étaient insulino indépendants (57 %). Leur équilibre glycémique était significativement amélioré : HbA1c passant de 8,1 ± 1,0 à 6,7 ± 1,1* % , GM de 1.6 ± 0.4 à 1.25 ± 0.3* g/L, DSG de 0.62 ± 0,22 g/L à 0.36 ± 0.3* g/L, TPhyper de 35 ± 22 à 12 ± 20* % , TPhypo de 4 ± 4 % à 0 ± 1 % (* p < 0.01). L’amélioration de ces paramètres était étroitement corrélée à la fonction du greffon (p < 0.001). Une fonction partielle (beta score ≥ 3) était suffisante pour réduire le TPhypo mais une fonction optimale (beta score 7 ou 8) était nécessaire pour corriger la GM et le TPhyper. Conclusion : La restauration d’une insulinosécrétion endogène permet d’améliorer durablement l’équilibre glycémique.
PO45 Évolution à long terme sous insulinothérapie de patients diabétiques de type 2 obèses en échec d’un traitement par exénatide A. Jong1, M. Buysschaert1, V. Preumont1, P. Selvais3, P. Oriot3, D. Scarnière2 1
Cliniques Universitaires UCL Saint-Luc, Bruxelles, Belgique ; Grand-Hôpital de Charleroi, Charleroi, Belgique ; Centre hospitalier de Mouscron, Mouscron, Belgique.
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PO43 Les anticorps anti-exénatide ne réagissent ni avec le GLP-1 humain, ni avec le glucagon et n’altèrent ni l’efficacité, ni la sécurité d’un traitement par exénatide M. Fineman1, K. Mace2, M. Diamant3, C. Salaun-Martin4, T. Darsow1, B. Cirincione1, B. Porter1, M. Trautmann2 1
Amylin Pharmaceuticals, San Diego, États-Unis ; Eli Lilly & Company, Indianapolis, États-Unis ; Diabetes Center, VU University Medical Center, Amsterdam, Pays-Bas ; 4 Lilly France, Suresnes. 2 3
Introduction : Les peptides pharmaceutiques étant immunogéniques, les patients traités par exénatide peuvent développer des anticorps anti-exénatide (ACexe). La présente analyse décrit l’évolution au cours d’un traitement par exénatide des taux d’ACexe, leur activité et leurs effets sur l’efficacité et la sécurité. Patients et méthodes : Elle porte sur 17 études long terme avec l’exénatide 2x/j (BID) [12 contrôlées, 2 225 patients ITT, 12 à 52 semaines ; 5 non contrôlées 1 538 patients ITT, jusqu’à 3 ans] et 4 études long terme, avec l’exénatide 1x/ sem (EQW) contrôlées (653 patients ITT, 26 à 30 semaines). Résultats : Avec l’exénatide BID, les taux d’anticorps atteignent un pic entre les semaines 6 et 16 puis diminuent de 39,4 % et 65,2 % aux semaines 30 et 52, respectivement. En semaine 30, 37 % des patients présentent des ACexe, 32 % à taux faibles (≤ 125) et 5 % à taux élevés (≥ 625) ; en semaine 52, 25 % ont des ACexe (3 % à taux élevé) et 17 % à 3 ans (1 % à taux élevé). Les taux faibles d’ACexe n’ont pas d’effet sur l’efficacité du traitement (baisse moyenne d’HbA1c = -1 % sans Ac ou avec faible taux). Les taux élevés d’ACexe ont un impact plus variable avec une majorité de réponse glycémique similaire à celle des patients sans ACexe. Des tendances similaires ont été observées à 1 et 3 ans. Les patients avec ACexe n’ont pas plus d’événements indésirables exceptés des réactions au site d’injection. In vitro, ceux-ci n’interagissent ni avec le GLP-1 humain, ni avec le glucagon. Les patients traités par EQW, ont des résultats comparables, avec un pic d’ACexe entre 6 et 12 semaines : 56 % des patients ont des ACexe à 26-30 semaines. Conclusion : Des ACexe peuvent apparaitre lors d’un traitement par exénatide avec un pic précoce puis une décroissance ; leur présence n’est prédictive ni de la sécurité, ni de l’efficacité du traitement.
Introduction : En cas d’échec d’un traitement par analogues du GLP-1, une insulinothérapie est habituellement prescrite afin de rétablir un équilibre glycémique conforme aux recommandations internationales. Nous avons voulu analyser l’évolution à long terme, en routine clinique, du contrôle glycémique et du poids dans une cohorte de patients diabétiques de type 2 obèses traités par insuline après échec d’une thérapeutique par exenatide (Byetta®). Patients et méthodes : Nous avons inclus dans cette étude observationnelle rétrospective multicentrique 81 patients (hommes 56 %) dont l’âge et la durée du diabète à l’instauration de l’insulinothérapie (T0) étaient respectivement de 57 ± 11 et 11 ± 6 ans (moyenne ± 1DS). L’index de poids corporel était de 32 ± 7 kg/m2. L’insulinothérapie à T0 comportait soit des insulines prémélangées (49 % des sujets), soit un schéma basal-bolus (30 %) soit un autre schéma (21 %). La metformine était associée à l’insuline dans 82 %. Nous avons analysé l’évolution de l’hémoglobine glycatée (HbA1c) et du poids dans le sous-groupe de malades suivis à long-terme (n = 41) après 3-5 (T3-5), 6-8 (T6-8) et 9-12 (T9-12) mois de traitement par insuline. Résultats : Le taux d’HbA1c à T0 était de 9.3 ± 1.3 %. Sous insuline, il a diminué à 8.3 ± 1.3 % (T3-5 et T6-8) et à 8.0 ± 1.0 % à T9-12 (p < 0.001 vs . T0). En fin de suivi, 12 % des patients avaient une HbA1c < 7 %, 24 % entre 7 et 7.5 % et 64 % une valeur ≥ 7.5 %. Nous avons observé au cours du traitement un gain pondéral de 92 ± 21 à 95 ± 23 kg (T3-5 et T6-8) et 99 ± 23kg (T9-12) (p < 0.001 vs . T0). Les doses d’insuline ont augmenté de 0.44 ± 0.26U/kg/j (T0) à 0.69 ± 0.38U/kg/j (T9-12). Aucune corrélation n’a été observée entre l’évolution de l’HbA1c et celle du poids. Conclusion : Comme attendu, le recours à une insulinothérapie après échec de l’exénatide améliore le contrôle glycémique global. Néanmoins, 2/3 des sujets gardent encore une HbA1c au-delà de 7.5 % après 9 à 12 mois. L’amélioration glycémique a été couplée à une prise pondérale très marquée, sans doute liée partim à une augmentation des doses d’insuline de 50 %. Notre étude souligne la difficulté d’une prise en charge thérapeutique adéquate d’un diabétique de type 2 obèse après échec de l’exénatide. Elle démontre en routine clinique une intensification insulinique insuffisante et son association à une prise pondérale très importante.
PO46 Baisse de la concentration de cobalamine chez les patients diabétiques de type 2 traités par metformine
PO44 Retentissement de la restauration d’une sécrétion endogène d’insuline sur l’équilibre glycémique évaluée par CGMS chez les patients atteint de diabète de type 1 V. Raverdy, F. Defrance, H. Verstavel, A.-S. Vanceulebroek, S. MarcelliTourvieille, A. S. Balavoine, J. Kerr-Conte, F. Pattou, M.-C. Vantyghem CHRU, Lille.
Introduction : La restauration d’une sécrétion endogène d’insuline est l’objectif de nombreux traitements innovants du diabète. Les essais cliniques d’allogreffe d’îlots offre une opportunité unique d’étudier le retentissement de cette nouvelle approche thérapeutique sur l’équilibre glycémique des patients atteints de diabète de type 1. Matériels et méthodes : Étude longitudinale ancillaire menée chez 23 patients (11H/12F âgés de 44 ± 8 ans, diabétiques depuis 28 ± 10 ans) ayant bénéficié entre 2003 et 2007 d’une allogreffe d’ilots pour un diabète de type 1 sévère (n = 14) et/ou précédée d’une greffe rénale (n = 9). L’équilibre glycémique a été évalué à l’aide du CGMS (Minimed) durant 72 h, avant la greffe, après 6 mois, puis chaque année durant 3 ans. La glycémie moyenne (GM, g/L), la déviation standard de la glycémie (DSG), et le pourcentage du temps passé en hyperglycémie > 1,8 g/L (TPhyper), ou en hypoglycémie < 0,54 g/L (TPhypo) ont été
A34
© 2011. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
C. Gauthier, A. Radu, C. Gonfroy, M. Rotariu, L. Saatdjian, V. Bernard, C. Boitard, E. Larger Hôtel Dieu de Paris, APHP et Université René Descartes, Faculté de Médecine, Paris.
Introduction : Des études récentes ont fait état d’une diminution de vitamine B12 plasmatique chez les patients traités par metformine. On ne sait pas les conséquences de cette baisse, en particulier sur l’hématopoïèse. Nous avons analysé les paramètres sanguins et le dosage de vitamine B12 chez des patients traités par metformine. Patients et méthodes : Étude de cohorte sur tous les patients hospitalisés sur une période de 6 semaines. Dosage de vitamine B12, NFS, calcul du MDRD. Résultats : Cent six patients, âgés de 62 ± 11 ans, durée de diabète 13 ± 9 ans. 64 (60 %) traités par metformine, durée moyenne 10 ± 8 ans. Les patients traités par metformine ne différaient des autres ni pour l’âge ni pour le MDRD. La concentration de cobalamine était plus basse chez les patients traités metformine (415 ± 293 vs 560 ± 204 pg/mL p = 0,0054). En analyse multivariée (âge, sexe, fonction rénale et prise de metformine), seule la prise de metformine était associée à la concentration de vitamine B12 (p = 0,0009). Cette concentration était corrélée à la durée de traitement (p = 0,0092). Il n’y avait pourtant pas plus de carence en vitamine B12 (cobalamine < 200 pg/ml) chez les patients traités par metformine (2 vs . 9 patients). Nous n’avons pas observé de concentration
HbA1c > 6,5 %), soit 81 DT1 et 60 DT2. Nous n’avons exclu pour l’analyse les grossesses multiples, et les MODY. Résultats : La prise de poids est moindre chez les DT2 de 6.5 ± 15,3 kg vs 13.5 ± 6,1 kg (DT1) (p < 0,001). le taux de programmation est de 60 % (DT1) vs 40 % (DT2), 60 % des DT2 ont débuté la grossesse sous antidiabétiques oraux (modification de traitement à 8SA en moyenne).78 % des DT1 et 9 % des DT2 sont traitées par pompe à Insuline. L’HbA1c (%) à chaque trimestre est 7,15/6,62/6,12 (DT1), et 7,29/6,3/6,02 (DT2). Les besoins journaliers en insuline sont 75 ± 35 U/j (DT1) vs 87 ± 68 U/j (DT2). Le poids de naissance est de 3225 g ± 579 (DT1) vs 3137 ± 671 g (DT2). nous n’avons pas trouvé de différence pour le taux de césariennes 57 % (DT1) vs 4 8 % (DT2), de transfert en néonatologie 20 % (DT1) vs 17 % (DT2) le nombre d’issues défavorables (FCS, MIU, IMG ou malformations sévères), 9 (11 %)1 DT1, 8 (13 %) DT2.L’HbA1c à la conception est plus élevée chez les patientes présentant une issue défavorable (8.47 ± 2.18 versus 7.02 ± 1.30, p = 0.0004). La prématurité est significativement associée, dans les deux types de diabète, à l’HbA1c au second trimestre de la grossesse (6,45 vs 5,97 p < 0,01). Conclusion : Si on ne retient que les diabètes type 2 « incontestables », les complications des grossesses sont aussi importantes dans le DT2 que dans le DT1. La précocité de la prise en charge effective, de l’insulinothérapie, et la programmation sont les facteurs primordiaux de la réussite de ces grossesses.
analysés. Aucun patient n’a été perdu de vue et les résultats sont donnés en intention de traiter (greffon fonctionnel ou non). Résultats : Après 3 ans, 18 patients gardaient un greffon fonctionnel (78 %) et 13 étaient insulino indépendants (57 %). Leur équilibre glycémique était significativement amélioré : HbA1c passant de 8,1 ± 1,0 à 6,7 ± 1,1* % , GM de 1.6 ± 0.4 à 1.25 ± 0.3* g/L, DSG de 0.62 ± 0,22 g/L à 0.36 ± 0.3* g/L, TPhyper de 35 ± 22 à 12 ± 20* % , TPhypo de 4 ± 4 % à 0 ± 1 % (* p < 0.01). L’amélioration de ces paramètres était étroitement corrélée à la fonction du greffon (p < 0.001). Une fonction partielle (beta score ≥ 3) était suffisante pour réduire le TPhypo mais une fonction optimale (beta score 7 ou 8) était nécessaire pour corriger la GM et le TPhyper. Conclusion : La restauration d’une insulinosécrétion endogène permet d’améliorer durablement l’équilibre glycémique.
PO45 Évolution à long terme sous insulinothérapie de patients diabétiques de type 2 obèses en échec d’un traitement par exénatide A. Jong1, M. Buysschaert1, V. Preumont1, P. Selvais3, P. Oriot3, D. Scarnière2 1
Cliniques Universitaires UCL Saint-Luc, Bruxelles, Belgique ; Grand-Hôpital de Charleroi, Charleroi, Belgique ; Centre hospitalier de Mouscron, Mouscron, Belgique.
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PO43 Les anticorps anti-exénatide ne réagissent ni avec le GLP-1 humain, ni avec le glucagon et n’altèrent ni l’efficacité, ni la sécurité d’un traitement par exénatide M. Fineman1, K. Mace2, M. Diamant3, C. Salaun-Martin4, T. Darsow1, B. Cirincione1, B. Porter1, M. Trautmann2 1
Amylin Pharmaceuticals, San Diego, États-Unis ; Eli Lilly & Company, Indianapolis, États-Unis ; Diabetes Center, VU University Medical Center, Amsterdam, Pays-Bas ; 4 Lilly France, Suresnes. 2 3
Introduction : Les peptides pharmaceutiques étant immunogéniques, les patients traités par exénatide peuvent développer des anticorps anti-exénatide (ACexe). La présente analyse décrit l’évolution au cours d’un traitement par exénatide des taux d’ACexe, leur activité et leurs effets sur l’efficacité et la sécurité. Patients et méthodes : Elle porte sur 17 études long terme avec l’exénatide 2x/j (BID) [12 contrôlées, 2 225 patients ITT, 12 à 52 semaines ; 5 non contrôlées 1 538 patients ITT, jusqu’à 3 ans] et 4 études long terme, avec l’exénatide 1x/ sem (EQW) contrôlées (653 patients ITT, 26 à 30 semaines). Résultats : Avec l’exénatide BID, les taux d’anticorps atteignent un pic entre les semaines 6 et 16 puis diminuent de 39,4 % et 65,2 % aux semaines 30 et 52, respectivement. En semaine 30, 37 % des patients présentent des ACexe, 32 % à taux faibles (≤ 125) et 5 % à taux élevés (≥ 625) ; en semaine 52, 25 % ont des ACexe (3 % à taux élevé) et 17 % à 3 ans (1 % à taux élevé). Les taux faibles d’ACexe n’ont pas d’effet sur l’efficacité du traitement (baisse moyenne d’HbA1c = -1 % sans Ac ou avec faible taux). Les taux élevés d’ACexe ont un impact plus variable avec une majorité de réponse glycémique similaire à celle des patients sans ACexe. Des tendances similaires ont été observées à 1 et 3 ans. Les patients avec ACexe n’ont pas plus d’événements indésirables exceptés des réactions au site d’injection. In vitro, ceux-ci n’interagissent ni avec le GLP-1 humain, ni avec le glucagon. Les patients traités par EQW, ont des résultats comparables, avec un pic d’ACexe entre 6 et 12 semaines : 56 % des patients ont des ACexe à 26-30 semaines. Conclusion : Des ACexe peuvent apparaitre lors d’un traitement par exénatide avec un pic précoce puis une décroissance ; leur présence n’est prédictive ni de la sécurité, ni de l’efficacité du traitement.
Introduction : En cas d’échec d’un traitement par analogues du GLP-1, une insulinothérapie est habituellement prescrite afin de rétablir un équilibre glycémique conforme aux recommandations internationales. Nous avons voulu analyser l’évolution à long terme, en routine clinique, du contrôle glycémique et du poids dans une cohorte de patients diabétiques de type 2 obèses traités par insuline après échec d’une thérapeutique par exenatide (Byetta®). Patients et méthodes : Nous avons inclus dans cette étude observationnelle rétrospective multicentrique 81 patients (hommes 56 %) dont l’âge et la durée du diabète à l’instauration de l’insulinothérapie (T0) étaient respectivement de 57 ± 11 et 11 ± 6 ans (moyenne ± 1DS). L’index de poids corporel était de 32 ± 7 kg/m2. L’insulinothérapie à T0 comportait soit des insulines prémélangées (49 % des sujets), soit un schéma basal-bolus (30 %) soit un autre schéma (21 %). La metformine était associée à l’insuline dans 82 %. Nous avons analysé l’évolution de l’hémoglobine glycatée (HbA1c) et du poids dans le sous-groupe de malades suivis à long-terme (n = 41) après 3-5 (T3-5), 6-8 (T6-8) et 9-12 (T9-12) mois de traitement par insuline. Résultats : Le taux d’HbA1c à T0 était de 9.3 ± 1.3 %. Sous insuline, il a diminué à 8.3 ± 1.3 % (T3-5 et T6-8) et à 8.0 ± 1.0 % à T9-12 (p < 0.001 vs . T0). En fin de suivi, 12 % des patients avaient une HbA1c < 7 %, 24 % entre 7 et 7.5 % et 64 % une valeur ≥ 7.5 %. Nous avons observé au cours du traitement un gain pondéral de 92 ± 21 à 95 ± 23 kg (T3-5 et T6-8) et 99 ± 23kg (T9-12) (p < 0.001 vs . T0). Les doses d’insuline ont augmenté de 0.44 ± 0.26U/kg/j (T0) à 0.69 ± 0.38U/kg/j (T9-12). Aucune corrélation n’a été observée entre l’évolution de l’HbA1c et celle du poids. Conclusion : Comme attendu, le recours à une insulinothérapie après échec de l’exénatide améliore le contrôle glycémique global. Néanmoins, 2/3 des sujets gardent encore une HbA1c au-delà de 7.5 % après 9 à 12 mois. L’amélioration glycémique a été couplée à une prise pondérale très marquée, sans doute liée partim à une augmentation des doses d’insuline de 50 %. Notre étude souligne la difficulté d’une prise en charge thérapeutique adéquate d’un diabétique de type 2 obèse après échec de l’exénatide. Elle démontre en routine clinique une intensification insulinique insuffisante et son association à une prise pondérale très importante.
PO46 Baisse de la concentration de cobalamine chez les patients diabétiques de type 2 traités par metformine
PO44 Retentissement de la restauration d’une sécrétion endogène d’insuline sur l’équilibre glycémique évaluée par CGMS chez les patients atteint de diabète de type 1 V. Raverdy, F. Defrance, H. Verstavel, A.-S. Vanceulebroek, S. MarcelliTourvieille, A. S. Balavoine, J. Kerr-Conte, F. Pattou, M.-C. Vantyghem CHRU, Lille.
Introduction : La restauration d’une sécrétion endogène d’insuline est l’objectif de nombreux traitements innovants du diabète. Les essais cliniques d’allogreffe d’îlots offre une opportunité unique d’étudier le retentissement de cette nouvelle approche thérapeutique sur l’équilibre glycémique des patients atteints de diabète de type 1. Matériels et méthodes : Étude longitudinale ancillaire menée chez 23 patients (11H/12F âgés de 44 ± 8 ans, diabétiques depuis 28 ± 10 ans) ayant bénéficié entre 2003 et 2007 d’une allogreffe d’ilots pour un diabète de type 1 sévère (n = 14) et/ou précédée d’une greffe rénale (n = 9). L’équilibre glycémique a été évalué à l’aide du CGMS (Minimed) durant 72 h, avant la greffe, après 6 mois, puis chaque année durant 3 ans. La glycémie moyenne (GM, g/L), la déviation standard de la glycémie (DSG), et le pourcentage du temps passé en hyperglycémie > 1,8 g/L (TPhyper), ou en hypoglycémie < 0,54 g/L (TPhypo) ont été
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© 2011. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
C. Gauthier, A. Radu, C. Gonfroy, M. Rotariu, L. Saatdjian, V. Bernard, C. Boitard, E. Larger Hôtel Dieu de Paris, APHP et Université René Descartes, Faculté de Médecine, Paris.
Introduction : Des études récentes ont fait état d’une diminution de vitamine B12 plasmatique chez les patients traités par metformine. On ne sait pas les conséquences de cette baisse, en particulier sur l’hématopoïèse. Nous avons analysé les paramètres sanguins et le dosage de vitamine B12 chez des patients traités par metformine. Patients et méthodes : Étude de cohorte sur tous les patients hospitalisés sur une période de 6 semaines. Dosage de vitamine B12, NFS, calcul du MDRD. Résultats : Cent six patients, âgés de 62 ± 11 ans, durée de diabète 13 ± 9 ans. 64 (60 %) traités par metformine, durée moyenne 10 ± 8 ans. Les patients traités par metformine ne différaient des autres ni pour l’âge ni pour le MDRD. La concentration de cobalamine était plus basse chez les patients traités metformine (415 ± 293 vs 560 ± 204 pg/mL p = 0,0054). En analyse multivariée (âge, sexe, fonction rénale et prise de metformine), seule la prise de metformine était associée à la concentration de vitamine B12 (p = 0,0009). Cette concentration était corrélée à la durée de traitement (p = 0,0092). Il n’y avait pourtant pas plus de carence en vitamine B12 (cobalamine < 200 pg/ml) chez les patients traités par metformine (2 vs . 9 patients). Nous n’avons pas observé de concentration