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Poliquistosis renal infantil autosómica recesiva con disgenesia biliar. A propósito de un caso
ARTICLE IN PRESS Rev Esp Patol. 2010;43(1):39–42
www.elsevier.es/patologia
Artı´culo breve
Poliquistosis renal infantil autoso´mica recesiva con disgenesia biliar. A propo´sito de un caso Marı´a Pilar Dı´az Ferna´ndez , Vicente Sabater Marco, Cristian Ortiz Villalo´n, Rosa Barbella Aponte y Consuelo Calabuig Crespo ´gica, Consorcio Hospital General Universitario de Valencia, Valencia, Espan ˜a Servicio de Anatomı´a Patolo
´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 8 de febrero de 2009 Aceptado el 30 de julio de 2009 On-line el 4 de marzo de 2010
´n: La poliquistosis renal autoso´mica recesiva (PQRAR) es una enfermedad producida por Introduccio mutaciones del gen PKDH1 que codifica una proteı´na llamada fibroquisina en el cromosoma 6p13.3. Se caracteriza por la asociacio´n constante de tu´bulos colectores renales dilatados que forman quistes y por una fibrosis hepa´tica conge´nita secundaria a una disgenesia biliar. Caso clı´nico: Presentamos un caso de estudio de autopsia de un recie´n nacido hembra prete´rmino de 35 semanas de edad gestacional, de 2 horas de vida con oligoamnios severo de un embarazo no controlado. En el primer trimestre de embarazo se constato´ nefromegalia en una ecografı´a. Los hallazgos macrosco´picos ˜ ones de aspecto esponjoso compuestos con mu´ltiples pequen˜os quistes y una ma´s significativos fueron rin fibrosis hepa´tica focal. Tras el estudio microsco´pico se llego´ al diagno´stico de enfermedad poliquı´stica renal infantil autoso´mica recesiva con disgenesia biliar. ´n: La PQRAR plantea el diagno´stico diferencial histolo´gico con: la displasia quı´stica fibrosa y la Discusio enfermedad poliquı´stica renal autoso´mica dominante. Es la alteracio´n en el locus gen denominado PKDH1 del ADN, independientemente de la severidad de la afectacio´n la que confirma el diagno´stico. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2009 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier Espan
Palabras clave: Poliquistosis renal autoso´mica recesiva Quistes renales Fibrosis hepa´tica conge´nita
Autosomal recessive polycystic kidney disease. A case report A B S T R A C T
Keywords: Autosomal recessive polycystic kidney disease Renal cysts Congenital hepatic fibrosis
Introduction: Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) is a genetic disorder caused by a mutation in the PKD1 gene, which codes for protein polycystin 1, mapped on chromosome 6p13.3. ARPKD is characterised by the formation of cysts from coalescing dilated renal collecting ducts coexisting with congenital hepatic fibrosis secondary to biliar dysgenesis. Case report: We report the autopsy findings in a 2 h old, term female infant with severe oligohydramnios. The pregnancy had not been monitored, although a previous ultrasonography revealed foetal kidney enlargement. The most significant macroscopic findings were sponge kidneys composed of multiple small cysts and focal hepatic fibrosis. Microscopically a diagnosis of autosomal recessive polycystic kidney disease with biliary dysgenesis was made. Discussion: The clinical and pathological findings are correlated and the most important necropsy findings are described. The relevant literature is reviewed and recent advances in the pathology, genetics, diagnosis, ultrasonography, prevention and treatment of ARPKD are discussed. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2009 SEAP y SEC. Published by Elsevier Espan
Introduccio´n Los quistes renales pueden ser o no hereditarios, uni o bilaterales, ser solo renales de localizacio´n medular, cortical o extrarrenal, constituir una entidad aislada o ser parte de un sı´ndrome malformativo1. La mayor parte de las anomalı´as estructurales ˜ones son quı´sticas, pero no todos los quistes heredadas de los rin
Autor para correspondencia.
´nico: [email protected] (M.P. Dı´az Ferna´ndez). Correo electro
resultan del desarrollo defectuoso del pare´nquima renal, ni son enfermedades gene´ticas, pudiendo ser tambie´n lesiones adquiridas (tabla 1). El diagno´stico preciso es importante para determinar el prono´stico, tratamiento y el consejo gene´tico a los padres2. Dentro de las enfermedades hereditarias, las llamadas enfermedades renales poliquı´sticas hereditarias (tabla 2) se incluyen las formas autoso´micas dominante y recesiva3,4, mal llamadas enfermedad poliquı´stica de )tipo infantil* y de )tipo adulto*, pues ambas pueden presentarse en una como en otra edad5–7. La poliquistosis renal autoso´mica recesiva (PQRAR) es una enfermedad producida por mutaciones del gen polycystic kidney
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 1699-8855/$ - see front matter & 2009 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier Espan doi:10.1016/j.patol.2009.07.003
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Tabla 1 Clasificacio´n de las patologı´as con quistes renales I. Hereditarias
II. No hereditarias
1. Herencia autoso´mica recesiva 1.1. Enf. renal poliquı´stica Autoso´mica recesiva 1.2. Nefronoptisis juvenil 2. Herencia autoso´mica dominante: 2.1. Enfermedad renal poliquı´stica autoso´mica dominante 2.2. Esclerosis tuberosa 2.3. Enf. quı´stica medular 2.4. Enf. glomeruloquı´stica
1. Displasia quı´stica 2. Displasia multiquı´stica renal 3. Quistes simples ˜ o´n esponjoso medular 4. Rin 5. Quistes multiloculares y tumor de Wilms 6. Enf. quı´stica renal localizada 7. Enf. quı´stica renal adquirida
3. Asociada a sı´ndromes 3.1. Sı´ndrome autoso´mico recesivo 3.2. Microquistes corticales en sı´nd. polimalformativos 3.3. Sı´ndrome von Hippel-Lindau 3.4. Sı´nd. hepatocerebral de Zellweger 3.5. Sı´nd. costillas cortas-polidactilia tipo Majewski
Hallazgos necro´psicos Examen externo y apertura de cavidades Recie´n nacido hembra de 2.260 gr, con ano perforado, genitales externos femeninos y sin malformaciones externas, de 40 cm de longitud total ve´rtex-talo´n, 34 cm. de longitud ve´rtex-co´ccix, perı´metro cefa´lico 29 cm, perı´metro tora´cico 28 cm y perı´metro abdominal de 32 cm y cordo´n umbilical de 4 cm de longitud. A la apertura de cavidades se pusieron de manifiesto los siguientes hallazgos macrosco´picos: hipertrofia cardı´aca ventricular derecha, ductus arterioso patente, timo sin lesiones, bazo sin lesiones. Hı´gado de aspecto parenquimatoso, que a la seccio´n presentaba refuerzo y fibrosis de los pedı´culos portales de una manera dispersa, con a´reas blanquecinas correspondientes a ˜ ones eran edematosos fibrosis hepa´tica focal (fig. 1). Ambos rin con nefromegalia bilateral, aunque manteniendo su forma reniforme, con lobulaciones fetales con mu´ltiples quistes alargados entre 1–2 mm (fig. 2). de dia´metro, tanto en la cortical como en la medular, sin diferenciacio´n cortico-medular, perpendiculares a la superficie cortical. Los ure´teres eran ˜ a, sin orina. El cordo´n umbilical tenı´a filiformes y vejiga pequen tres vasos. No se estudio´ la placenta. ´gico Estudio histolo
Tabla 2 Caracterı´sticas clı´nicas para diagno´stico diferencial I. Enf. renal poliquı´stica autoso´mica dominante
II. Enf. renal poliquı´stica autoso´mica recesiva
Nefromegalia bilateral No diferenciacio´n cortico-medular Fibrosis hepa´tica periportal Dilatacio´n biliar intrahepa´tica Historia familiar negativa Debut prenatal o neonatal Progresio´n hacia IRC terminal Hepatoesplenomegalia Hipertensio´n portal y varices esofa´gicas Colangitis bacteriana Oligamnios
Nefromegalia bilateral Quistes extrarrenales (hı´gado, pa´ncreas, ovario,bazo) Historia familiar positiva Aneurismas cerebrales Presentacio´n asintoma´tica Presentacio´n renal unilateral Hematuria Infeccio´n tracto urinario
En el examen microsco´pico se observaron los siguientes ˜ ones habı´a dilataciones quı´sticas de los hallazgos: en ambos rin tu´bulos colectores revestidas por epitelio cuboide que reemplazaban la cortical y la medular y se orientaban en sentido perpendicular a la ca´psula del o´rgano, desde el ca´liz a la ca´psula renal (fig. 3). Presencia de edema intersticial. Estas formaciones quı´sticas dejaban escaso pare´nquima renal en una cortical adelgazada en el que se apreciaban glome´rulos sin displasia, con ausencia de quistes glomerulares. El sistema pielocalicial y los vasos renales eran normales. En hı´gado se reconocio´ marcada congestio´n vascular, focos de hematopoyesis, disgenesia de conductos biliares en forma de conductos aumentados en nu´mero formando una red de canales anastomosados con ramificaciones anguladas, con ectasia y elongamiento de los mismos asociados a fibrosis estromal (fig. 4). En el resto de los o´rganos se encontro´ que el grado de desarrollo de los pulmones era correlacionable con la edad
and hepatic disease 1 (PKDH1)8–10. Se caracteriza por la asociacio´n constante de tu´bulos colectores renales dilatados que forman quistes y por una fibrosis hepa´tica conge´nita secundaria a disgenesia biliar4. El descubrimiento del gen causante, marca un hito en la historia de la PQRAR y la posibilidad en el avance del conocimiento, precisio´n diagno´stica y terapeu´tica de esta enfermedad4,6–9.
Caso clı´nico ˜ os con embarazo no controlado que acude al Gestante de 17 an Servicio de Ginecologı´a del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia en abril de 2007, presentando parto esponta´neo de recie´n nacido hembra prete´rmino 35 semanas de edad gestacional, de 2.260 gr de peso con presentacio´n cefa´lica y oligoamnios severo. La madre era fumadora de 4 cigarrillos/dı´a, con fo´rmula obste´trica G2A1P0, grupo sanguı´neo B positivo. Nace con escasa actividad respiratoria, hipoto´nica, con coloracio´n pa´lida y cianosis acra, con un ı´ndice de Apgar de 6, falleciendo a ˜ ones las 2 horas de vida. En una ecografı´a previa se constataron rin ˜ o. aumentados de taman
Figura 1. Imagen macrosco´pica del hı´gado que muestra el pare´nquima con a´reas de fibrosis portal.
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˜ ones con persistencia de las lobulaciones Figura 2. Imagen macrosco´pica de los rin fetales y al corte mostrando el aspecto esponjoso, sin delimitacio´n entre la cortical ˜ os quistes. y la medular renal y la presencia de mu´ltiples pequen
Figura 3. A´rea subcapsular de pare´nquima renal con una cortical adelgazada en el que se aprecian escasos glome´rulos conservados destacando la dilatacio´n quı´stica ˜ o´n un de los tu´bulos colectores recubiertos por epitelio aplanado dando al rin aspecto esponjoso (HE 40).
gestacional mostrando adema´s marcada congestio´n, alve´olos en fase sacular (24–35 semanas) ocupados por escamas de queratina debido a aspiracio´n de lı´quido amnio´tico, con marcada congestio´n pulmonar, correspondiente a una neumonı´a aspirativa. No se hallaron otras alteraciones de importancia. Con estos hallazgos el diagno´stico de la causa de la muerte fue de neumonı´a aspirativa y enfermedad poliquı´stica infantil con herencia de tipo autoso´mico recesivo.
Discusio´n La PQRAR es una enfermedad producida por mutaciones del gen PKDH1. Se caracteriza por la asociacio´n constante de tu´bulos colectores renales dilatados que forman quistes y por una fibrosis hepa´tica conge´nita secundaria a disgenesia biliar. Ahondando en su historia, refieren Ong y Weatley que en 1841 ˜ones; se describio´ por primera vez la degeneracio´n quı´stica de los rin ˜ones poliquı´sticos como un sı´ndrome y en 1899 se en 1888, los rin detecto´ la naturaleza hereditaria en algunas familias11. La PQRAR
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Figura 4. Disgenesia biliar con ectasia biliar intrahepa´tica y marcada fibrosis portal (HE 160).
fue reconocida morfolo´gicamente en 1902, pero sus caracterı´sticas histolo´gicas no se describieron hasta 194712. En 1964, Osathanondh y Potter clasificaron la PQRAR en enfermedad poliquı´stica renal tipo I13 y no fue hasta 1994 que se identifico´ el locus de la enfermedad10. En 1971 Blyth y Ockenden publican una clasificacio´n basada en la edad y forma de presentacio´n, las anomalı´as asociadas y el porcentaje de tu´bulos afectos y su prono´stico14. La PQRAR es una entidad rara con una incidencia estimada en 1/20.000 nacimientos. En su etiologı´a es una entidad gene´ticamente homoge´nea, debido a que todos los pacientes presentan alteraciones en el mismo locus del ADN, independientemente de la severidad de la afectacio´n. El gen denominado PKDH1 se ubica en un a´rea de aproximadamente 1 cm, limitada por los marcadores D6S1714 y D6S1024 en el brazo corto del cromosoma 6. El gen PKDH1 es un gen complejo integrado por ma´s de 472 kb de ADN geno´mico, resultando uno de los genes ˜ o, que contiene 67 y 86 exones. Fue humanos de mayor taman ˜ o 2002 por 3 grupos de investigadores de forma clonado en el an independiente: Ward et al15, Onuchi et al16 y Xiong et al17. Este ˜ o (4.074 aminoa´cidos) gen codifica una proteı´na de gran taman denominada poliductina, fibrocistina o fibroquisina cuya funcio´n de receptor proteico parece ser ba´sica en la diferenciacio´n de lo tu´bulos renales y de la vı´a biliar, un receptor transmembrana localizado en el cilio de las ce´lulas del tubo colector. Se ha identificado en distintos tejidos, incluyendo cerebro, corazo´n, ˜ o´n. En pacientes con PQRAR las mutaciones hueso, mu´sculo y rin del gen PKHD1 impiden la sı´ntesis de fibroquisina normal dando lugar al desarrollo de la enfermedad8,18,19. La fibroquisina es un constituyente de la membrana celular y forma parte de las proteı´nas con parecido estructural al receptor del factor de crecimiento hepatocitario y a las plexinas con probable funcio´n reguladora de la proliferacio´n y la adhesio´n celular. Ası´ la patogenia de la PQRAR se explica por un defecto en la diferenciacio´n del epitelio tubular, que tiene caracterı´sticas inmaduras. En estudios recientes se ha demostrado que los niveles de miRNA, miR15a esta´n disminuidos en pacientes con enfermedad poliquı´stica20. Se han identificado tres factores patoge´nicos principales en la formacio´n de los quistes renales: la proliferacio´n de las ce´lulas epiteliales tubulares alrededor de la luz tubular a modo de capa celular, que constituyen la superficie del quiste, la acumulacio´n anormal de fluido en el interior del quiste por un mecanismo de secrecio´n transepitelial a partir del filtrado glomerular y las anomalı´as en la sı´ntesis y degradacio´n de los componentes de la matriz extracelular de la membrana
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basal tubular alrededor del quiste, producie´ndose inflamacio´n intersticial21. Hasta el descubrimiento del gen PKDIH1, el diagno´stico clı´nico se basaba en la sintomatologı´a, en los estudios de imagen y en el patro´n de herencia. La ecografı´a prenatal no suele permitir el diagno´stico en el primer trimestre de embarazo. Los quistes de la PQRAR se originan del tu´bulo proximal en el primer trimestre del embarazo, pero al nacimiento esta´n localizados en los tubos colectores y mantienen su continuidad con la nefrona2,18. Habitualmente, el diagno´stico se basa en la visualizacio´n ecogra´fica de ˜ones ecoge´nicos en la segunda nefromegalia fetal bilateral con rin mitad del embarazo. De hecho, la descripcio´n de la lesio´n renal esta´ basada en los estudios necro´psicos de mortinatos, como el caso que se presenta donde fueron los hallazgos de la autopsia los que dieron el diagno´stico. Hasta el descubrimiento del gen de la PQRAR, el diagno´stico gene´tico en las primeras 11 semanas de gestacio´n mediante ana´lisis comparativo de los haplotipos parentales, de un caso ı´ndice y del feto era la u´nica opcio´n disponible para familias de riesgo. Era precisa la existencia de un caso ı´ndice en la familia para el ana´lisis de ligamiento22,23. En nuestro caso no se pudo hacer diagno´stico gene´tico fetal ni materno dado que la paciente no acudio´ a las revisiones ginecolo´gicas. La PQRAR plantea el diagno´stico diferencial histolo´gico con: la displasia quı´stica fibrosa y la enfermedad poliquı´stica renal autoso´mica dominante (tabla 2). La displasia quı´stica fibrosa se puede diferenciar por la presencia de mese´nquima displa´sico y tu´bulos y ductos primitivos4. En la clı´nica, acade´micamente se establecieron 4 distintos subtipos de la PQRAR dependiendo de la edad y severidad de la presentacio´n del cuadro: perinatal, neonatal, infantil y juvenil14. En las formas prenatales y neonatales como el caso que nos ocupa, la insuficiencia respiratoria severa y la elevada mortalidad neonatal son los sı´ntomas principales. Revisada la literatura, la PQRAR es una enfermedad que ˜ os de la vida, habitualmente se manifiesta en los primeros an con una mortalidad alrededor del 30% en el periodo neonatal. Las series pedia´tricas describen un relativo buen prono´stico a largo plazo entre los supervivientes del perı´odo neonatal. A largo plazo se desarrollan macroquistes renales y fibrosis renal, que llevan al paciente a una IRC. Ma´s de la mitad de los pacientes requieren ˜ os5,8. Se ha observado transplante renal antes de alcanzar los 20 an ˜ as que en nin ˜ os, quiza´s una mayor progresio´n a la IRC en nin por la aparicio´n frecuente de infecciones urinarias asociadas, mientras que los transtornos hepa´ticos predominaron ma´s en el varo´n24,25. La ectasia biliar puede evolucionar hacia macroquistes intrahepa´ticos, dilatacio´n de los conductos biliares extrahepa´ticos o de la vesı´cula biliar y quistes en el cole´doco. A medida que la supervivencia renal se prolonga, aparecen las complicaciones relacionadas con la fibrosis hepa´tica: inicio temprano de hipertensio´n arterial grave26, hipertensio´n portal, sangrado digestivo por varices esofa´gicas, colangitis de repeticio´n e incluso se ha descrito un colangiocarcinoma. El tratamiento del paciente se basa en las te´cnicas de soporte ventilatorio en el recie´n nacido. En el lactante, controlar la hipertensio´n arterial y a medida que aumenta la edad controlar la hipertesio´n portal, la dia´lisis y el transplante renal27–29. La esperanza terape´utica son los fa´rmacos inhibidores especı´ficos de ˜ o renal y la la progresio´n de los quistes, capaces de reducir el dan evolucio´n a la IRC y la terapia ge´nica30. Bibliografı´a 1. Nardiello NA, Lagomarsino FE, Baquedano DP, Aglony IM. A clinical approach to renal cysts. Rev Med Chil. 2007;135:111–20.
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´n: La poliquistosis renal autoso´mica recesiva (PQRAR) es una enfermedad producida por Introduccio mutaciones del gen PKDH1 que codifica una proteı´na llamada fibroquisina en el cromosoma 6p13.3. Se caracteriza por la asociacio´n constante de tu´bulos colectores renales dilatados que forman quistes y por una fibrosis hepa´tica conge´nita secundaria a una disgenesia biliar. Caso clı´nico: Presentamos un caso de estudio de autopsia de un recie´n nacido hembra prete´rmino de 35 semanas de edad gestacional, de 2 horas de vida con oligoamnios severo de un embarazo no controlado. En el primer trimestre de embarazo se constato´ nefromegalia en una ecografı´a. Los hallazgos macrosco´picos ˜ ones de aspecto esponjoso compuestos con mu´ltiples pequen˜os quistes y una ma´s significativos fueron rin fibrosis hepa´tica focal. Tras el estudio microsco´pico se llego´ al diagno´stico de enfermedad poliquı´stica renal infantil autoso´mica recesiva con disgenesia biliar. ´n: La PQRAR plantea el diagno´stico diferencial histolo´gico con: la displasia quı´stica fibrosa y la Discusio enfermedad poliquı´stica renal autoso´mica dominante. Es la alteracio´n en el locus gen denominado PKDH1 del ADN, independientemente de la severidad de la afectacio´n la que confirma el diagno´stico. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2009 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier Espan
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Keywords: Autosomal recessive polycystic kidney disease Renal cysts Congenital hepatic fibrosis
Introduction: Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) is a genetic disorder caused by a mutation in the PKD1 gene, which codes for protein polycystin 1, mapped on chromosome 6p13.3. ARPKD is characterised by the formation of cysts from coalescing dilated renal collecting ducts coexisting with congenital hepatic fibrosis secondary to biliar dysgenesis. Case report: We report the autopsy findings in a 2 h old, term female infant with severe oligohydramnios. The pregnancy had not been monitored, although a previous ultrasonography revealed foetal kidney enlargement. The most significant macroscopic findings were sponge kidneys composed of multiple small cysts and focal hepatic fibrosis. Microscopically a diagnosis of autosomal recessive polycystic kidney disease with biliary dysgenesis was made. Discussion: The clinical and pathological findings are correlated and the most important necropsy findings are described. The relevant literature is reviewed and recent advances in the pathology, genetics, diagnosis, ultrasonography, prevention and treatment of ARPKD are discussed. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2009 SEAP y SEC. Published by Elsevier Espan
Introduccio´n Los quistes renales pueden ser o no hereditarios, uni o bilaterales, ser solo renales de localizacio´n medular, cortical o extrarrenal, constituir una entidad aislada o ser parte de un sı´ndrome malformativo1. La mayor parte de las anomalı´as estructurales ˜ones son quı´sticas, pero no todos los quistes heredadas de los rin
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resultan del desarrollo defectuoso del pare´nquima renal, ni son enfermedades gene´ticas, pudiendo ser tambie´n lesiones adquiridas (tabla 1). El diagno´stico preciso es importante para determinar el prono´stico, tratamiento y el consejo gene´tico a los padres2. Dentro de las enfermedades hereditarias, las llamadas enfermedades renales poliquı´sticas hereditarias (tabla 2) se incluyen las formas autoso´micas dominante y recesiva3,4, mal llamadas enfermedad poliquı´stica de )tipo infantil* y de )tipo adulto*, pues ambas pueden presentarse en una como en otra edad5–7. La poliquistosis renal autoso´mica recesiva (PQRAR) es una enfermedad producida por mutaciones del gen polycystic kidney
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 1699-8855/$ - see front matter & 2009 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier Espan doi:10.1016/j.patol.2009.07.003
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Tabla 1 Clasificacio´n de las patologı´as con quistes renales I. Hereditarias
II. No hereditarias
1. Herencia autoso´mica recesiva 1.1. Enf. renal poliquı´stica Autoso´mica recesiva 1.2. Nefronoptisis juvenil 2. Herencia autoso´mica dominante: 2.1. Enfermedad renal poliquı´stica autoso´mica dominante 2.2. Esclerosis tuberosa 2.3. Enf. quı´stica medular 2.4. Enf. glomeruloquı´stica
1. Displasia quı´stica 2. Displasia multiquı´stica renal 3. Quistes simples ˜ o´n esponjoso medular 4. Rin 5. Quistes multiloculares y tumor de Wilms 6. Enf. quı´stica renal localizada 7. Enf. quı´stica renal adquirida
3. Asociada a sı´ndromes 3.1. Sı´ndrome autoso´mico recesivo 3.2. Microquistes corticales en sı´nd. polimalformativos 3.3. Sı´ndrome von Hippel-Lindau 3.4. Sı´nd. hepatocerebral de Zellweger 3.5. Sı´nd. costillas cortas-polidactilia tipo Majewski
Hallazgos necro´psicos Examen externo y apertura de cavidades Recie´n nacido hembra de 2.260 gr, con ano perforado, genitales externos femeninos y sin malformaciones externas, de 40 cm de longitud total ve´rtex-talo´n, 34 cm. de longitud ve´rtex-co´ccix, perı´metro cefa´lico 29 cm, perı´metro tora´cico 28 cm y perı´metro abdominal de 32 cm y cordo´n umbilical de 4 cm de longitud. A la apertura de cavidades se pusieron de manifiesto los siguientes hallazgos macrosco´picos: hipertrofia cardı´aca ventricular derecha, ductus arterioso patente, timo sin lesiones, bazo sin lesiones. Hı´gado de aspecto parenquimatoso, que a la seccio´n presentaba refuerzo y fibrosis de los pedı´culos portales de una manera dispersa, con a´reas blanquecinas correspondientes a ˜ ones eran edematosos fibrosis hepa´tica focal (fig. 1). Ambos rin con nefromegalia bilateral, aunque manteniendo su forma reniforme, con lobulaciones fetales con mu´ltiples quistes alargados entre 1–2 mm (fig. 2). de dia´metro, tanto en la cortical como en la medular, sin diferenciacio´n cortico-medular, perpendiculares a la superficie cortical. Los ure´teres eran ˜ a, sin orina. El cordo´n umbilical tenı´a filiformes y vejiga pequen tres vasos. No se estudio´ la placenta. ´gico Estudio histolo
Tabla 2 Caracterı´sticas clı´nicas para diagno´stico diferencial I. Enf. renal poliquı´stica autoso´mica dominante
II. Enf. renal poliquı´stica autoso´mica recesiva
Nefromegalia bilateral No diferenciacio´n cortico-medular Fibrosis hepa´tica periportal Dilatacio´n biliar intrahepa´tica Historia familiar negativa Debut prenatal o neonatal Progresio´n hacia IRC terminal Hepatoesplenomegalia Hipertensio´n portal y varices esofa´gicas Colangitis bacteriana Oligamnios
Nefromegalia bilateral Quistes extrarrenales (hı´gado, pa´ncreas, ovario,bazo) Historia familiar positiva Aneurismas cerebrales Presentacio´n asintoma´tica Presentacio´n renal unilateral Hematuria Infeccio´n tracto urinario
En el examen microsco´pico se observaron los siguientes ˜ ones habı´a dilataciones quı´sticas de los hallazgos: en ambos rin tu´bulos colectores revestidas por epitelio cuboide que reemplazaban la cortical y la medular y se orientaban en sentido perpendicular a la ca´psula del o´rgano, desde el ca´liz a la ca´psula renal (fig. 3). Presencia de edema intersticial. Estas formaciones quı´sticas dejaban escaso pare´nquima renal en una cortical adelgazada en el que se apreciaban glome´rulos sin displasia, con ausencia de quistes glomerulares. El sistema pielocalicial y los vasos renales eran normales. En hı´gado se reconocio´ marcada congestio´n vascular, focos de hematopoyesis, disgenesia de conductos biliares en forma de conductos aumentados en nu´mero formando una red de canales anastomosados con ramificaciones anguladas, con ectasia y elongamiento de los mismos asociados a fibrosis estromal (fig. 4). En el resto de los o´rganos se encontro´ que el grado de desarrollo de los pulmones era correlacionable con la edad
and hepatic disease 1 (PKDH1)8–10. Se caracteriza por la asociacio´n constante de tu´bulos colectores renales dilatados que forman quistes y por una fibrosis hepa´tica conge´nita secundaria a disgenesia biliar4. El descubrimiento del gen causante, marca un hito en la historia de la PQRAR y la posibilidad en el avance del conocimiento, precisio´n diagno´stica y terapeu´tica de esta enfermedad4,6–9.
Caso clı´nico ˜ os con embarazo no controlado que acude al Gestante de 17 an Servicio de Ginecologı´a del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia en abril de 2007, presentando parto esponta´neo de recie´n nacido hembra prete´rmino 35 semanas de edad gestacional, de 2.260 gr de peso con presentacio´n cefa´lica y oligoamnios severo. La madre era fumadora de 4 cigarrillos/dı´a, con fo´rmula obste´trica G2A1P0, grupo sanguı´neo B positivo. Nace con escasa actividad respiratoria, hipoto´nica, con coloracio´n pa´lida y cianosis acra, con un ı´ndice de Apgar de 6, falleciendo a ˜ ones las 2 horas de vida. En una ecografı´a previa se constataron rin ˜ o. aumentados de taman
Figura 1. Imagen macrosco´pica del hı´gado que muestra el pare´nquima con a´reas de fibrosis portal.
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˜ ones con persistencia de las lobulaciones Figura 2. Imagen macrosco´pica de los rin fetales y al corte mostrando el aspecto esponjoso, sin delimitacio´n entre la cortical ˜ os quistes. y la medular renal y la presencia de mu´ltiples pequen
Figura 3. A´rea subcapsular de pare´nquima renal con una cortical adelgazada en el que se aprecian escasos glome´rulos conservados destacando la dilatacio´n quı´stica ˜ o´n un de los tu´bulos colectores recubiertos por epitelio aplanado dando al rin aspecto esponjoso (HE 40).
gestacional mostrando adema´s marcada congestio´n, alve´olos en fase sacular (24–35 semanas) ocupados por escamas de queratina debido a aspiracio´n de lı´quido amnio´tico, con marcada congestio´n pulmonar, correspondiente a una neumonı´a aspirativa. No se hallaron otras alteraciones de importancia. Con estos hallazgos el diagno´stico de la causa de la muerte fue de neumonı´a aspirativa y enfermedad poliquı´stica infantil con herencia de tipo autoso´mico recesivo.
Discusio´n La PQRAR es una enfermedad producida por mutaciones del gen PKDH1. Se caracteriza por la asociacio´n constante de tu´bulos colectores renales dilatados que forman quistes y por una fibrosis hepa´tica conge´nita secundaria a disgenesia biliar. Ahondando en su historia, refieren Ong y Weatley que en 1841 ˜ones; se describio´ por primera vez la degeneracio´n quı´stica de los rin ˜ones poliquı´sticos como un sı´ndrome y en 1899 se en 1888, los rin detecto´ la naturaleza hereditaria en algunas familias11. La PQRAR
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Figura 4. Disgenesia biliar con ectasia biliar intrahepa´tica y marcada fibrosis portal (HE 160).
fue reconocida morfolo´gicamente en 1902, pero sus caracterı´sticas histolo´gicas no se describieron hasta 194712. En 1964, Osathanondh y Potter clasificaron la PQRAR en enfermedad poliquı´stica renal tipo I13 y no fue hasta 1994 que se identifico´ el locus de la enfermedad10. En 1971 Blyth y Ockenden publican una clasificacio´n basada en la edad y forma de presentacio´n, las anomalı´as asociadas y el porcentaje de tu´bulos afectos y su prono´stico14. La PQRAR es una entidad rara con una incidencia estimada en 1/20.000 nacimientos. En su etiologı´a es una entidad gene´ticamente homoge´nea, debido a que todos los pacientes presentan alteraciones en el mismo locus del ADN, independientemente de la severidad de la afectacio´n. El gen denominado PKDH1 se ubica en un a´rea de aproximadamente 1 cm, limitada por los marcadores D6S1714 y D6S1024 en el brazo corto del cromosoma 6. El gen PKDH1 es un gen complejo integrado por ma´s de 472 kb de ADN geno´mico, resultando uno de los genes ˜ o, que contiene 67 y 86 exones. Fue humanos de mayor taman ˜ o 2002 por 3 grupos de investigadores de forma clonado en el an independiente: Ward et al15, Onuchi et al16 y Xiong et al17. Este ˜ o (4.074 aminoa´cidos) gen codifica una proteı´na de gran taman denominada poliductina, fibrocistina o fibroquisina cuya funcio´n de receptor proteico parece ser ba´sica en la diferenciacio´n de lo tu´bulos renales y de la vı´a biliar, un receptor transmembrana localizado en el cilio de las ce´lulas del tubo colector. Se ha identificado en distintos tejidos, incluyendo cerebro, corazo´n, ˜ o´n. En pacientes con PQRAR las mutaciones hueso, mu´sculo y rin del gen PKHD1 impiden la sı´ntesis de fibroquisina normal dando lugar al desarrollo de la enfermedad8,18,19. La fibroquisina es un constituyente de la membrana celular y forma parte de las proteı´nas con parecido estructural al receptor del factor de crecimiento hepatocitario y a las plexinas con probable funcio´n reguladora de la proliferacio´n y la adhesio´n celular. Ası´ la patogenia de la PQRAR se explica por un defecto en la diferenciacio´n del epitelio tubular, que tiene caracterı´sticas inmaduras. En estudios recientes se ha demostrado que los niveles de miRNA, miR15a esta´n disminuidos en pacientes con enfermedad poliquı´stica20. Se han identificado tres factores patoge´nicos principales en la formacio´n de los quistes renales: la proliferacio´n de las ce´lulas epiteliales tubulares alrededor de la luz tubular a modo de capa celular, que constituyen la superficie del quiste, la acumulacio´n anormal de fluido en el interior del quiste por un mecanismo de secrecio´n transepitelial a partir del filtrado glomerular y las anomalı´as en la sı´ntesis y degradacio´n de los componentes de la matriz extracelular de la membrana
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basal tubular alrededor del quiste, producie´ndose inflamacio´n intersticial21. Hasta el descubrimiento del gen PKDIH1, el diagno´stico clı´nico se basaba en la sintomatologı´a, en los estudios de imagen y en el patro´n de herencia. La ecografı´a prenatal no suele permitir el diagno´stico en el primer trimestre de embarazo. Los quistes de la PQRAR se originan del tu´bulo proximal en el primer trimestre del embarazo, pero al nacimiento esta´n localizados en los tubos colectores y mantienen su continuidad con la nefrona2,18. Habitualmente, el diagno´stico se basa en la visualizacio´n ecogra´fica de ˜ones ecoge´nicos en la segunda nefromegalia fetal bilateral con rin mitad del embarazo. De hecho, la descripcio´n de la lesio´n renal esta´ basada en los estudios necro´psicos de mortinatos, como el caso que se presenta donde fueron los hallazgos de la autopsia los que dieron el diagno´stico. Hasta el descubrimiento del gen de la PQRAR, el diagno´stico gene´tico en las primeras 11 semanas de gestacio´n mediante ana´lisis comparativo de los haplotipos parentales, de un caso ı´ndice y del feto era la u´nica opcio´n disponible para familias de riesgo. Era precisa la existencia de un caso ı´ndice en la familia para el ana´lisis de ligamiento22,23. En nuestro caso no se pudo hacer diagno´stico gene´tico fetal ni materno dado que la paciente no acudio´ a las revisiones ginecolo´gicas. La PQRAR plantea el diagno´stico diferencial histolo´gico con: la displasia quı´stica fibrosa y la enfermedad poliquı´stica renal autoso´mica dominante (tabla 2). La displasia quı´stica fibrosa se puede diferenciar por la presencia de mese´nquima displa´sico y tu´bulos y ductos primitivos4. En la clı´nica, acade´micamente se establecieron 4 distintos subtipos de la PQRAR dependiendo de la edad y severidad de la presentacio´n del cuadro: perinatal, neonatal, infantil y juvenil14. En las formas prenatales y neonatales como el caso que nos ocupa, la insuficiencia respiratoria severa y la elevada mortalidad neonatal son los sı´ntomas principales. Revisada la literatura, la PQRAR es una enfermedad que ˜ os de la vida, habitualmente se manifiesta en los primeros an con una mortalidad alrededor del 30% en el periodo neonatal. Las series pedia´tricas describen un relativo buen prono´stico a largo plazo entre los supervivientes del perı´odo neonatal. A largo plazo se desarrollan macroquistes renales y fibrosis renal, que llevan al paciente a una IRC. Ma´s de la mitad de los pacientes requieren ˜ os5,8. Se ha observado transplante renal antes de alcanzar los 20 an ˜ as que en nin ˜ os, quiza´s una mayor progresio´n a la IRC en nin por la aparicio´n frecuente de infecciones urinarias asociadas, mientras que los transtornos hepa´ticos predominaron ma´s en el varo´n24,25. La ectasia biliar puede evolucionar hacia macroquistes intrahepa´ticos, dilatacio´n de los conductos biliares extrahepa´ticos o de la vesı´cula biliar y quistes en el cole´doco. A medida que la supervivencia renal se prolonga, aparecen las complicaciones relacionadas con la fibrosis hepa´tica: inicio temprano de hipertensio´n arterial grave26, hipertensio´n portal, sangrado digestivo por varices esofa´gicas, colangitis de repeticio´n e incluso se ha descrito un colangiocarcinoma. El tratamiento del paciente se basa en las te´cnicas de soporte ventilatorio en el recie´n nacido. En el lactante, controlar la hipertensio´n arterial y a medida que aumenta la edad controlar la hipertesio´n portal, la dia´lisis y el transplante renal27–29. La esperanza terape´utica son los fa´rmacos inhibidores especı´ficos de ˜ o renal y la la progresio´n de los quistes, capaces de reducir el dan evolucio´n a la IRC y la terapia ge´nica30. Bibliografı´a 1. Nardiello NA, Lagomarsino FE, Baquedano DP, Aglony IM. A clinical approach to renal cysts. Rev Med Chil. 2007;135:111–20.
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