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Prévention par la corticothérapie des toxidermies au triméthoprime-sulfaméthoxazole chez les sidéens traités pour pneumocystose pulmonaire
M6d Mal Infect. 1994 ; 24, RICAI : 736-740
Pr6vention par la corticothdrapie des toxidermies au trim6thoprime-sulfam6thoxazole chez les sid6ens traitds pour pneumocystose pulmonaire* S. A L F A N D A R I * * , C. B E U S C A R T * * , E. S E N N E V I L L E * * , J . M . B O U R E Z * * , E. L I B B R E C H T * * , X. D E L A T R I B O N N I E R E * * , C. C H I D I A C * * et Y. M O U T O N * *
F. A J A N A * * , E. D E L A P O R T E * * * ,
RESUME
Le traitement des pneumocystoses pulmonaires (PCP) du sid6en par trim6thoprime-sulfam6thoxazole (TMP-SMX) s'accompagne fr6quemment d'une toxidermie. Les cortico~des (C) pourraient diminuer leur incidence. Nous avons 6tudi6 r6trospectivement les dossiers des patients trait6s pour PCP par TMP-SMX entre janvier 88 et aofit 93. Le traitement a consist6 en: TMP-SMX IV (20-100 mg/kg/j) pendant 14-21 jours et m6thyl-prednisolone IV (1 ~t 2 mg/kg/j) pendant 14-21 jours h doses d6gressives en cas de PCP s6vbre ou mod6r6e (PaO2 < 70 Torr). Les donn6es recueillies comportaient age, sexe, poids, mode de contamination, CD4, Ag P24, PaO2, polynucl6aires neutrophiles, ant6c6dents de toxidermie, autre infection opportuniste, m6dicaments associ6s, d61ai d'apparition de la toxidermie, dur6e de traitement. Vingt huit patients ont regu des C (groupe 1) contre 33 (groupe 2). Les groupes 6taient similaires ?~l'exception de la PaO2 plus basse dans le groupe 1 (60 contre 77 Tort, p = 0,0016). I1 y a eu 5/23 (17,8 %) toxidermies dans le groupe 1 et 12/33 (36,4 %) dans le groupe 2, p = 0,11. Les toxidermies sont apparues ?~9 jours et ont motiv6 l'arr& du traitement chez 2 patients dans chaque groupe. II y a eu moins de neutrop6nies dans le groupe 1 (2-10, p = 0,023). Les facteurs favorisants des toxidermies 6taient le nombre de m6dicaments administr6s (3,8-2,7, p = 0,04) et des CD4 < 200/ram 3 (14/17-27/44, p = 0,12). La fr6quence des toxidermies souvent mod6r6es et r6gressant spontan6ment est diminu6e par les corticoides. Leur utilisation dans les PCP non s6vbres doit &re 6valu6e en raison de leurs effets secondaires potentiels. Mots-cl~s : Toxidermies.
Pneumocystis
carinii
Trim6thoprime-sulfam6thoxazole
-
La pneumocystose pulmonaire (PCP) reste une infection opportuniste fr6quente au cours du syndrome d'immunod6ficience acquise (SIDA). L'un des traitements de r6fdrence de la PCP est le trim6thoprimesulfam6thoxazole (TMP-SMX) (1). Les patients s6ropositifs pour le virus de l'immunod6ficience humaine (VIH) prdsentent fr6quemment une intol6rance * 13e R6union Interdisciplinaire de Chimioth6rapie Anti-Infectieuse. Paris, 2 et 3 d6cembre 1993. ** Service R6gional Universitaire des Maladies Infectieuses,Centre Hospitalier - F-59208 Tourcoing. *** Service de Dermatologie A, H6pital tturiez, CHR Lille.
Corticoides -
cutan6e au TMP-SMX (2). L'adjonction de cortico'des dans le traitement des PCP s6vbres permet d'en diminuer la mortalit6 (3). Plusieurs 6tudes rdtrospectives, comparant les PCP traitdes par TMP-SMX avec ou sans corticoides, ont montr6 une diminution de la frdquence des toxidermies lors de l'adjonction de corticoides au traitement (4, 5, 6, 7). Une analyse r6trospective de tousles patients pr6sentant une PCP trait6e par TMPSMX dans notre institution, entre janvier 88 et aofit 93, a 6t6 entreprise pour comparer les manifestations d'intoldrance cutan6e et l'6volution des patients selon qu'ils aient ou non regu des corticoides.
736
PATIENTS ET METHODE
transfusion (8), une toxicomanie intra-veineuse (4) et inconnus (4). Vingt six patients avaient des PCP mod6r6es et 6 des s6v~res. La seule diff6rence significative entre les deux groupes 6tait la valeur de la PaO2, plus basse dans le groupe corticoides (tableau I). I1 a 6t6 retrouv6 significativement moins de neutrop6nies dans le groupe corticoides. I1 s'agissait dans tousles cas de neutrop6nies mod6r6es sup6rieures 7t 750 PNN/mm 3.
Population 6tudi6e Etude r6trospective incluant les patients pr6sentant les trois crit~res suivants : 1- s6ropositivit6 pour le VIH (ELISA et Western blot), 2- PCP d6finie par l'identification microbiologique de P. carinii au lavage broncho-alv6olaire et au moins un des signes suivants : toux, dyspn6e, hypoxie, apparition ou aggravation d'une image interstitielle sur la radiographie thoracique, 3- traitement par TMP-SMX.
Traitement Les patients ont re~u par voie intra-veineuse 20 mg/kg/j de trim6thoprime et 100 mg/kg/j de sulfam6thoxazole pour une dur6e moyenne de 17,8 j (m6diane 21, extrSmes 4-31). La plupart des PCP s6vbres ou mod6r6es ont re~u une corticoth6rapie : 25 ont re~u de la m6thylprednisolone injectable et 3 de la prednisolone orale pour une dur6e moyenne de 17,8 j (m6diane 20, extrSmes 3-33) et une dose initiale moyenne de 1,3 mg/kg (m6diane 1, extrSmes 0,5-3) avec d6croissance progressive.
Recueil des donn6es Les donn6es suivantes ont 6t6 recueillies au moment de la mise en route du TMP-SMX : fige, sexe, poids, mode de contamination, nombre de lymphocytes CD4/mm 3, antig6n6mie P24, polynucl6aires neutrophiles h l'admission et h la fin du traitement, PaO2, antEc6dent d'allergie m6dicamenteuse, autre pathologie d6finissant le SIDA (critbres de 1987 des Centers for Disease Control), nombre de m6dicaments administr6s simultan6ment au TMP-SMX, date d'apparition de la toxidermie apr~s la raise en route du traitement, dur6e du traitement par TMP-SMX et par corticoYdes.
Toxidermies
D6finitions Une PCP s6vbre 6tait d6finie par une PaO2 < 50 Torr en l'absence d'oxyg6noth6rapie ou le recours h la ventilation assist6e. Une PCP mod6r6e par une PaO2 entre 50 et 70 Ton-. Une toxidermie 6tait d6finie par l'apparition d'un rash et/ou d'un d6collement cutan6 ou muqueux aprbs l'instauration du traitement de la PCP. En l'absence d'ant6c6dents d'allergie h d'autres m6dicaments administr6s simultan6ment, le TMP-SMX 6tait consid6r6 comme responsable de l'6ruption.
Analyse statistique Les variables continues ont 6t6 compar6es en utilisant le test de Wilcoxon et les variables qualitatives par le test du chi2 ou le test exact de Fisher. Le logiciel Epi-info 5.01 a 6t6 utilis6 pour les analyses. Le seuil de significativit6 est de 5 %.
RESULTATS
Dix-sept (28 %) toxidermies ont 6t6 observ6es (tableau II) : 16 rash maculo-papuleux et un syndrome de Lyell. Ce demier est survenu chez un patient ne recevant pas de corticoYdes. Cinq patients ont pr6sent6 une toxidermie alors qu'ils 6taient sous cortico'ides. Seules 4 des 17 toxidermies ont entrain6 l'arrSt du traitement avec un relai par pentamidine IV. L'6volution des patients dont le traitement a 6t6 poursuivi fut favorable avec une r6solution de l'6pisode cutan6 en quelques jours. Dans 6 cas, une corticoth6rapie a 6t6 prescrite secondairement, aprbs l'apparition de la toxidermie, et a 6t6 poursuivie 3 ~t 7 j. Les allergies pr6sent6es ant& rieurement par 9 patients se r6partissaient en : sulfamides (5) et p6nicillines (4); 4 des 5 patients ayant des ant6c6dents de toxidermie aux sulfamides ont re~u des cortico~des. Le 5e est le seul ~t avoir pr6sent6 un rash. Les m6dicaments administr6s simultan6ment (2 h 4 pour 65 % des patients) 6taient des antifongiques et des vitamines ainsi que, plus rarement, des m6dicaments divers (antalgiques, psychotropes, antihistaminiques, antituberculeux, anti cytom6galovirus, interf6ron...). I1 n'y avait pas de diff6rence entre les deux groupes. Dix-huit patients recevaient de I'AZT et 2 de la DDI.
Patients Soixante et un 6pisodes ont 6t6 observ6s chez 56 patients; 46 hommes et 10 femmes ont pr6sent6 respectivement 50 et 11 6pisodes de PCE Les modes de contaminations 6taient une homo ou bisexualit6 (29), des rapports h6t6rosexuels (11), une h6mophilie ou une
Autres infections opportunistes L'6volution ~t court terme des patients a 6t6 similaire, qu'ils aient ou non re~u des cortico'ides. Les manifestations de SIDA diagnostiqu6es dans le mois suivant la PCP comportaient pour 13 patients : 5 sarcomes de
737
T A B L E A U I : C o m p a r a i s o n des d o n n 6 e s p o u r les p a t i e n t s a v e c o u s a n s c o r t i c o i d e s
Variable*
Corticoides (n=28)
Pas de corticoides (n=33)
Toxidermie Age (ans) SIDA ant6rieur Ant6c6dent de toxidermie M6dicaments associds Date de la toxidermie (jours) Dur6e de TMP-SMX (jours) Neutrop6nie <1000/mm 3 PNN t(xl03/mm 3) PNN (x 103/mm 3) : fin de traitement Antig6n6mie P24 positive CD4/mm 3 CD4 < 200/mm 3 PaO2 (Tort)
5 (17,8) 36,4 + 7 {20-49} 7 (25) 5 (18) 3 +_ 1,7 8,5 + 3,5 18 _+5,7 2 (7) 3,9 _+ 1,7 {1,2-6,7} 3 +- 2,3 {0,6-11,3 } 17/26 (65) 148 _+ 119 { 10-495 } 18 (65) 60,9 + 17 {35-106]
12 (36,4) 38,5 + 12 {23-67} 6 (18) 4 (12) 3,1 _+ 1,9 9+3 17,6 _+6,1 10 (30) 3,6 _+ 1,9 {1,1-9,1 } 2,4 _+ 1,8 {6-7,6 } 21/30 (70) 160 _+ 147 { 12-595 } 25 (75) 77,4 +_ 18 {31-113 }
I O , dans le mois Arrat lid ~tla toxidermie Ddc~s lid ~tla PCP
5 (18) 2 (7) 2 (7)
8 (24) 2 (6) 3 (9)
p 0.11 NS NS NS NS NS NS 0.023 NS NS NS NS NS 0.0016 NS NS NS
* Les valeurs sont exprimdes soit en nombre (pourcentage), soit en moyenne {extremes } + d6viation standard. t Polynucl6aires neutrophiles , Infection opportuniste
T A B L E A U II. - C o m p a r a i s o n des d o n n 6 e s entre les p a t i e n t s p r 6 s e n t a n t o u n o n u n e t o x i d e r m i e
Variables*
Toxidermie (n=17)
Pas de toxidermie (n=44)
p
Age (ans) SIDA ant6rieur Ant6c6dent de toxidermie M6dicaments associds Dur6e de TMP-SMX (jours) PNN t (xl03/mm 3) PNN (xl03/mm 3) : fin de traitement Antig6n6mie P24 positive CD4 (/mm~3) CD4 < 200 PaO2 (Torr)
36,5 + 7 {25-49} 2 (11) 3 ( 18) 3,8 +_ 1,9 {1-8} 17,7 + 6,6 4,2 _+2 { 1,3-9,1 } 3,2 +_2 {1-7,6} 11 (64) 132 _+88 { 10-339} 14 (82) 71 _+ 16 {40-103}
37,9 _+ 11 {20-67} 11 (25) 6 (14) 2,7 + 1,7 {0-9} 17,8 + 5,7 3,6 _+ 1,7 {1,1-7,2} 2,4 _+ 1,9 {0,6-1 t,3} 27 (61) 164 _+ 148 {12-595} 27 (66) 69 _+20 {31-113}
NS NS NS 0.04 NS NS NS NS NS 0,12 NS
I O , dans le mois Arr~t du traitement Ddc~s
2 (12) 4§ 0
11 (25) 5, 5 (11)
NS NS NS
* Les valeurs sont exprim6es soit en nombre (pourcentage), soit en moyenne {extremes} + ddviation standard. t Polynucl6aires neutrophiles * Infection opportuniste § 4 toxidermies tt4 neutrop6nies, 1 intol6rance digestive 738
Kaposi, 5 r6tinites h cytom6galovirus, 1 infection h
Mycobacterium avium, 1 cryptococcose m6ning6e et une candidose oesophagienne. I1 n'y avait pas de diff6fence entre les deux groupes. DISCUSSION Les r6actions cutan6es allergiques au TMP-SMX touchent 29 h 45 % des patients infect6s par le VIH (2, 8). L'utilisation des cortico'fdes comme traitement d'appoint des PCP mod6r6es et s6v~res se g6n6ralise (3). Plusieurs 6tudes r6trospectives comparant des patients recevant ou non des cortico'fdes ont observ6 une diminution de la fr6quence des toxidermies dans le groupe corticoides (4, 5, 6, 7). Notre 6tude renforce cette hypoth~se. Les toxidermies s6v~res (syndrome de Stevens-Johnson et de Lyell) sont plus fr6quentes au cours de l'infection par le VIH (9). I1 n'y a pas de donn6es disponibles perrnettant de savoir si les cortico'fdes r6duisent la s6v6rit6 des toxidermies chez le patients VIH. Une 6tude chez l'immunocomp6tent concluait h une absence d'efficacit6 des cortico~des (10). Nous n'avons observ6 qu'un syndrome de Lyell chez un patient ne recevant pas de corticoides. Nous ne pouvons donc conclure. La diff6rence significative de la P a t 2 dans nos deux groupes est attendue, la P a t 2 6tant le crit~re principal de prescription d'une corticoth6rapie (3). La moindre fr6quence des neutrop6nies chez les patients recevant des cortico'fdes a 6t6 peu 6tudi6e. Ces neutrop6nies sont mod6r6es et, dans notre exp6rience, rarement suivies de complications infectieuses. Un des freins h l'utilisation syst6matique des corticofdes dans la PCP est la crainte de complications infectieuses ou tumorales. I1 n'y a pas dans notre 6tude de diff6rence h court terme entre les deux groupes. Des 6tudes r6centes ont rapport6 une augmentation de la fr6quence des candidoses buccales et/ou des r6currences herp6tiques (6, 11) h 3 mois chez les patients sous cortico'fdes. La possibilit6 de r6v61er des infections h mycobact6ries latentes a 6t6 6voqu6e et reste controvers6e (7, 10). Le
SUMMARY
risque de telles infections impose la prudence chez les patients atteints d'une PCP minime et incite h n'utiliser des corticoides qu'en cas de PCP prouvde et en l'absence d'un autre pathogbne. I1 n'existe pas de facteurs pr6dictifs reconnus des toxidermies chez le sid6en. Le taux de CD4 est retrouv6 plus bas chez les patients pr6sentant une toxidermie h rassociation amoxicilline-acide clavulanique (14). I1 est h l'inverse plus 61ev6 chez des patients sous TMP-SMX (5). Nos r6sultats suggbrent que les toxidermies surviennent plus volontiers chez des patients ayant moins de 200 CD4/mm 3. Le seul 616ment significatif que nous ayons retrouv6 et qui pourrait 8tre pr6dictif d'une toxidermie est le nombre de m6dicaments prescrits simultan6ment au TMP-SMX qui est plus 61ev6 en cas de toxidermie. Les produits les plus fr6quemment prescrits (AZT, acide folinique et fluconazole) ne sont pas connus comme &ant fr6quemment responsables de toxidermies, contrairement aux sulfamides. Le m6canisme des toxidermies au TMP-SMX au cours de l'infection h VIH reste discut6. Une hypersensibilit6 est le plus souvent 6voqu6e (2). Des modifications individuelles ou raciales dans le m6tabolisme des sulfamides pourraient jouer un r61e dans ces toxidermies (2, 15). L'efficacit6 des corticofdes dans la pr6vention des toxidermies est un argument en faveur d'une r6action immunologique h m6diation cellulaire.
CONCLUSION Les cortico'fdes semblent r6duire la fr6quence des toxidermies au TMP-SMX. Celles-ci sont le plus souvent mineures et permettent la poursuite du traitement. Les effets secondaires infectieux potentiels des corticoides incitent h la prudence. Ils peuvent 8tre employ6s aprbs avoir 61imin6 une autre infection opportuniste mais, leur utilisation dans des PCP de faible s6v6rit6, de bon pronostic, doit 8tre 6valu6e.
CORTICOSTEROIDS PREVENT CUTANEOUS REACTIONS TO TRIMETHOPRIM-SULFAMETHOXAZOLE IN AIDS PATIENTS WITH PNEUMOCYSTIS CARINII PNEUMONIA
Cutaneous reactions (CR) to trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ) for treatment of AIDS patients with Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) are frequent. Corticosteroids (CS) were reported to reduce their occurrence. We conducted a retrospective analysis of the charts of AIDS patients treated by TMP-SMZ for proven PCP between january 1988 and august 1993. IV TMPSMZ (20-100 mg/kg/day) was given for 14-21 days, CS (IV methylprednisolone, 1 to 2 mg/kg/day for 14-21 days) for mild to severe PCP (arterial oxygen pressure (Pat2) < 70 Torr). Data collected 739
i n c l u d e d • a g e , sex, w e i g h t , r i s k f a c t o r f o r A I D S , C D 4 c e l l c o u n t , P 2 4 a n t i g e n e m i a , P a O 2 , p o l y m o r p h o n u c l e a r c e l l count, p r i o r d r u g s e n s i t i v i t y , o t h e r A I D S d e f i n i n g i l l n e s s , n u m b e r o f a s s o c i a t e d drugs, d e l a y o f c u t a n e o u s r e a c t i o n , d u r a t i o n o f T M P - S M Z a n d C S therapy. 28 patients r e c e i v e d C S ( g r o u p 1) a n d 33 ( g r o u p 2) d i d not. T h e g r o u p s w e r e s i m i l a r e x c e p t f o r P a O 2 w h i c h w a s l o w e r in g r o u p 1 (60 v s 77 Torr, p = 0 . 0 0 1 6 ) . C R w e r e s e e n in 17.8 % o f g r o u p 1 (5/28) a n d 36.4 % o f g r o u p 2 (12/33), p = 0.11. E r u p t i o n a p p e a r e d at a m e d i a n o f 9 d a y s in b o t h g r o u p s . T w o patients in e a c h g r o u p d i s c o n t i n u e d therapy. N e u t r o p e n i a w a s less f r e q u e n t in g r o u p 1 (2 vs 10, p = 0.023). N o o t h e r d i f f e r e n c e w a s n o t e d . C R w a s a s s o c i a t e d w i t h a g r e a t e r n u m b e r o f c o n c u r r e n t d r u g s (3.8 v s 2.7, p = 0.04) a n d C D 4 < 2 0 0 / m m 3 (14/17 v s 27/44, p = 0.12). C S s e e m to r e d u c e t h e f r e q u e n c y o f C R in A I D S p a t i e n t s w i t h P C E T h e s e r e a c t i o n s are o f t e n m i l d a n d r e g r e s s e v e n i f t h e r a p y is contin u e d . C S h a v e p o t e n t i a l l y s e r i o u s a d v e r s e effects. T h e i r u s e in m i l d P C P s h o u l d b e e v a l u a t e d . K e y - w o r d s : P n e u m o c y s t i s carinii - T r i m e t h o p r i m - s u l f a m e t h o x a z o l e - C o r t i c o s t e r o i d s - C u t a n e o u s drug reaction.
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Pr6vention par la corticothdrapie des toxidermies au trim6thoprime-sulfam6thoxazole chez les sid6ens traitds pour pneumocystose pulmonaire* S. A L F A N D A R I * * , C. B E U S C A R T * * , E. S E N N E V I L L E * * , J . M . B O U R E Z * * , E. L I B B R E C H T * * , X. D E L A T R I B O N N I E R E * * , C. C H I D I A C * * et Y. M O U T O N * *
F. A J A N A * * , E. D E L A P O R T E * * * ,
RESUME
Le traitement des pneumocystoses pulmonaires (PCP) du sid6en par trim6thoprime-sulfam6thoxazole (TMP-SMX) s'accompagne fr6quemment d'une toxidermie. Les cortico~des (C) pourraient diminuer leur incidence. Nous avons 6tudi6 r6trospectivement les dossiers des patients trait6s pour PCP par TMP-SMX entre janvier 88 et aofit 93. Le traitement a consist6 en: TMP-SMX IV (20-100 mg/kg/j) pendant 14-21 jours et m6thyl-prednisolone IV (1 ~t 2 mg/kg/j) pendant 14-21 jours h doses d6gressives en cas de PCP s6vbre ou mod6r6e (PaO2 < 70 Torr). Les donn6es recueillies comportaient age, sexe, poids, mode de contamination, CD4, Ag P24, PaO2, polynucl6aires neutrophiles, ant6c6dents de toxidermie, autre infection opportuniste, m6dicaments associ6s, d61ai d'apparition de la toxidermie, dur6e de traitement. Vingt huit patients ont regu des C (groupe 1) contre 33 (groupe 2). Les groupes 6taient similaires ?~l'exception de la PaO2 plus basse dans le groupe 1 (60 contre 77 Tort, p = 0,0016). I1 y a eu 5/23 (17,8 %) toxidermies dans le groupe 1 et 12/33 (36,4 %) dans le groupe 2, p = 0,11. Les toxidermies sont apparues ?~9 jours et ont motiv6 l'arr& du traitement chez 2 patients dans chaque groupe. II y a eu moins de neutrop6nies dans le groupe 1 (2-10, p = 0,023). Les facteurs favorisants des toxidermies 6taient le nombre de m6dicaments administr6s (3,8-2,7, p = 0,04) et des CD4 < 200/ram 3 (14/17-27/44, p = 0,12). La fr6quence des toxidermies souvent mod6r6es et r6gressant spontan6ment est diminu6e par les corticoides. Leur utilisation dans les PCP non s6vbres doit &re 6valu6e en raison de leurs effets secondaires potentiels. Mots-cl~s : Toxidermies.
Pneumocystis
carinii
Trim6thoprime-sulfam6thoxazole
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La pneumocystose pulmonaire (PCP) reste une infection opportuniste fr6quente au cours du syndrome d'immunod6ficience acquise (SIDA). L'un des traitements de r6fdrence de la PCP est le trim6thoprimesulfam6thoxazole (TMP-SMX) (1). Les patients s6ropositifs pour le virus de l'immunod6ficience humaine (VIH) prdsentent fr6quemment une intol6rance * 13e R6union Interdisciplinaire de Chimioth6rapie Anti-Infectieuse. Paris, 2 et 3 d6cembre 1993. ** Service R6gional Universitaire des Maladies Infectieuses,Centre Hospitalier - F-59208 Tourcoing. *** Service de Dermatologie A, H6pital tturiez, CHR Lille.
Corticoides -
cutan6e au TMP-SMX (2). L'adjonction de cortico'des dans le traitement des PCP s6vbres permet d'en diminuer la mortalit6 (3). Plusieurs 6tudes rdtrospectives, comparant les PCP traitdes par TMP-SMX avec ou sans corticoides, ont montr6 une diminution de la frdquence des toxidermies lors de l'adjonction de corticoides au traitement (4, 5, 6, 7). Une analyse r6trospective de tousles patients pr6sentant une PCP trait6e par TMPSMX dans notre institution, entre janvier 88 et aofit 93, a 6t6 entreprise pour comparer les manifestations d'intoldrance cutan6e et l'6volution des patients selon qu'ils aient ou non regu des corticoides.
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PATIENTS ET METHODE
transfusion (8), une toxicomanie intra-veineuse (4) et inconnus (4). Vingt six patients avaient des PCP mod6r6es et 6 des s6v~res. La seule diff6rence significative entre les deux groupes 6tait la valeur de la PaO2, plus basse dans le groupe corticoides (tableau I). I1 a 6t6 retrouv6 significativement moins de neutrop6nies dans le groupe corticoides. I1 s'agissait dans tousles cas de neutrop6nies mod6r6es sup6rieures 7t 750 PNN/mm 3.
Population 6tudi6e Etude r6trospective incluant les patients pr6sentant les trois crit~res suivants : 1- s6ropositivit6 pour le VIH (ELISA et Western blot), 2- PCP d6finie par l'identification microbiologique de P. carinii au lavage broncho-alv6olaire et au moins un des signes suivants : toux, dyspn6e, hypoxie, apparition ou aggravation d'une image interstitielle sur la radiographie thoracique, 3- traitement par TMP-SMX.
Traitement Les patients ont re~u par voie intra-veineuse 20 mg/kg/j de trim6thoprime et 100 mg/kg/j de sulfam6thoxazole pour une dur6e moyenne de 17,8 j (m6diane 21, extrSmes 4-31). La plupart des PCP s6vbres ou mod6r6es ont re~u une corticoth6rapie : 25 ont re~u de la m6thylprednisolone injectable et 3 de la prednisolone orale pour une dur6e moyenne de 17,8 j (m6diane 20, extrSmes 3-33) et une dose initiale moyenne de 1,3 mg/kg (m6diane 1, extrSmes 0,5-3) avec d6croissance progressive.
Recueil des donn6es Les donn6es suivantes ont 6t6 recueillies au moment de la mise en route du TMP-SMX : fige, sexe, poids, mode de contamination, nombre de lymphocytes CD4/mm 3, antig6n6mie P24, polynucl6aires neutrophiles h l'admission et h la fin du traitement, PaO2, antEc6dent d'allergie m6dicamenteuse, autre pathologie d6finissant le SIDA (critbres de 1987 des Centers for Disease Control), nombre de m6dicaments administr6s simultan6ment au TMP-SMX, date d'apparition de la toxidermie apr~s la raise en route du traitement, dur6e du traitement par TMP-SMX et par corticoYdes.
Toxidermies
D6finitions Une PCP s6vbre 6tait d6finie par une PaO2 < 50 Torr en l'absence d'oxyg6noth6rapie ou le recours h la ventilation assist6e. Une PCP mod6r6e par une PaO2 entre 50 et 70 Ton-. Une toxidermie 6tait d6finie par l'apparition d'un rash et/ou d'un d6collement cutan6 ou muqueux aprbs l'instauration du traitement de la PCP. En l'absence d'ant6c6dents d'allergie h d'autres m6dicaments administr6s simultan6ment, le TMP-SMX 6tait consid6r6 comme responsable de l'6ruption.
Analyse statistique Les variables continues ont 6t6 compar6es en utilisant le test de Wilcoxon et les variables qualitatives par le test du chi2 ou le test exact de Fisher. Le logiciel Epi-info 5.01 a 6t6 utilis6 pour les analyses. Le seuil de significativit6 est de 5 %.
RESULTATS
Dix-sept (28 %) toxidermies ont 6t6 observ6es (tableau II) : 16 rash maculo-papuleux et un syndrome de Lyell. Ce demier est survenu chez un patient ne recevant pas de corticoYdes. Cinq patients ont pr6sent6 une toxidermie alors qu'ils 6taient sous cortico'ides. Seules 4 des 17 toxidermies ont entrain6 l'arrSt du traitement avec un relai par pentamidine IV. L'6volution des patients dont le traitement a 6t6 poursuivi fut favorable avec une r6solution de l'6pisode cutan6 en quelques jours. Dans 6 cas, une corticoth6rapie a 6t6 prescrite secondairement, aprbs l'apparition de la toxidermie, et a 6t6 poursuivie 3 ~t 7 j. Les allergies pr6sent6es ant& rieurement par 9 patients se r6partissaient en : sulfamides (5) et p6nicillines (4); 4 des 5 patients ayant des ant6c6dents de toxidermie aux sulfamides ont re~u des cortico~des. Le 5e est le seul ~t avoir pr6sent6 un rash. Les m6dicaments administr6s simultan6ment (2 h 4 pour 65 % des patients) 6taient des antifongiques et des vitamines ainsi que, plus rarement, des m6dicaments divers (antalgiques, psychotropes, antihistaminiques, antituberculeux, anti cytom6galovirus, interf6ron...). I1 n'y avait pas de diff6rence entre les deux groupes. Dix-huit patients recevaient de I'AZT et 2 de la DDI.
Patients Soixante et un 6pisodes ont 6t6 observ6s chez 56 patients; 46 hommes et 10 femmes ont pr6sent6 respectivement 50 et 11 6pisodes de PCE Les modes de contaminations 6taient une homo ou bisexualit6 (29), des rapports h6t6rosexuels (11), une h6mophilie ou une
Autres infections opportunistes L'6volution ~t court terme des patients a 6t6 similaire, qu'ils aient ou non re~u des cortico'ides. Les manifestations de SIDA diagnostiqu6es dans le mois suivant la PCP comportaient pour 13 patients : 5 sarcomes de
737
T A B L E A U I : C o m p a r a i s o n des d o n n 6 e s p o u r les p a t i e n t s a v e c o u s a n s c o r t i c o i d e s
Variable*
Corticoides (n=28)
Pas de corticoides (n=33)
Toxidermie Age (ans) SIDA ant6rieur Ant6c6dent de toxidermie M6dicaments associds Date de la toxidermie (jours) Dur6e de TMP-SMX (jours) Neutrop6nie <1000/mm 3 PNN t(xl03/mm 3) PNN (x 103/mm 3) : fin de traitement Antig6n6mie P24 positive CD4/mm 3 CD4 < 200/mm 3 PaO2 (Tort)
5 (17,8) 36,4 + 7 {20-49} 7 (25) 5 (18) 3 +_ 1,7 8,5 + 3,5 18 _+5,7 2 (7) 3,9 _+ 1,7 {1,2-6,7} 3 +- 2,3 {0,6-11,3 } 17/26 (65) 148 _+ 119 { 10-495 } 18 (65) 60,9 + 17 {35-106]
12 (36,4) 38,5 + 12 {23-67} 6 (18) 4 (12) 3,1 _+ 1,9 9+3 17,6 _+6,1 10 (30) 3,6 _+ 1,9 {1,1-9,1 } 2,4 _+ 1,8 {6-7,6 } 21/30 (70) 160 _+ 147 { 12-595 } 25 (75) 77,4 +_ 18 {31-113 }
I O , dans le mois Arrat lid ~tla toxidermie Ddc~s lid ~tla PCP
5 (18) 2 (7) 2 (7)
8 (24) 2 (6) 3 (9)
p 0.11 NS NS NS NS NS NS 0.023 NS NS NS NS NS 0.0016 NS NS NS
* Les valeurs sont exprimdes soit en nombre (pourcentage), soit en moyenne {extremes } + d6viation standard. t Polynucl6aires neutrophiles , Infection opportuniste
T A B L E A U II. - C o m p a r a i s o n des d o n n 6 e s entre les p a t i e n t s p r 6 s e n t a n t o u n o n u n e t o x i d e r m i e
Variables*
Toxidermie (n=17)
Pas de toxidermie (n=44)
p
Age (ans) SIDA ant6rieur Ant6c6dent de toxidermie M6dicaments associds Dur6e de TMP-SMX (jours) PNN t (xl03/mm 3) PNN (xl03/mm 3) : fin de traitement Antig6n6mie P24 positive CD4 (/mm~3) CD4 < 200 PaO2 (Torr)
36,5 + 7 {25-49} 2 (11) 3 ( 18) 3,8 +_ 1,9 {1-8} 17,7 + 6,6 4,2 _+2 { 1,3-9,1 } 3,2 +_2 {1-7,6} 11 (64) 132 _+88 { 10-339} 14 (82) 71 _+ 16 {40-103}
37,9 _+ 11 {20-67} 11 (25) 6 (14) 2,7 + 1,7 {0-9} 17,8 + 5,7 3,6 _+ 1,7 {1,1-7,2} 2,4 _+ 1,9 {0,6-1 t,3} 27 (61) 164 _+ 148 {12-595} 27 (66) 69 _+20 {31-113}
NS NS NS 0.04 NS NS NS NS NS 0,12 NS
I O , dans le mois Arr~t du traitement Ddc~s
2 (12) 4§ 0
11 (25) 5, 5 (11)
NS NS NS
* Les valeurs sont exprim6es soit en nombre (pourcentage), soit en moyenne {extremes} + ddviation standard. t Polynucl6aires neutrophiles * Infection opportuniste § 4 toxidermies tt4 neutrop6nies, 1 intol6rance digestive 738
Kaposi, 5 r6tinites h cytom6galovirus, 1 infection h
Mycobacterium avium, 1 cryptococcose m6ning6e et une candidose oesophagienne. I1 n'y avait pas de diff6fence entre les deux groupes. DISCUSSION Les r6actions cutan6es allergiques au TMP-SMX touchent 29 h 45 % des patients infect6s par le VIH (2, 8). L'utilisation des cortico'fdes comme traitement d'appoint des PCP mod6r6es et s6v~res se g6n6ralise (3). Plusieurs 6tudes r6trospectives comparant des patients recevant ou non des cortico'fdes ont observ6 une diminution de la fr6quence des toxidermies dans le groupe corticoides (4, 5, 6, 7). Notre 6tude renforce cette hypoth~se. Les toxidermies s6v~res (syndrome de Stevens-Johnson et de Lyell) sont plus fr6quentes au cours de l'infection par le VIH (9). I1 n'y a pas de donn6es disponibles perrnettant de savoir si les cortico'fdes r6duisent la s6v6rit6 des toxidermies chez le patients VIH. Une 6tude chez l'immunocomp6tent concluait h une absence d'efficacit6 des cortico~des (10). Nous n'avons observ6 qu'un syndrome de Lyell chez un patient ne recevant pas de corticoides. Nous ne pouvons donc conclure. La diff6rence significative de la P a t 2 dans nos deux groupes est attendue, la P a t 2 6tant le crit~re principal de prescription d'une corticoth6rapie (3). La moindre fr6quence des neutrop6nies chez les patients recevant des cortico'fdes a 6t6 peu 6tudi6e. Ces neutrop6nies sont mod6r6es et, dans notre exp6rience, rarement suivies de complications infectieuses. Un des freins h l'utilisation syst6matique des corticofdes dans la PCP est la crainte de complications infectieuses ou tumorales. I1 n'y a pas dans notre 6tude de diff6rence h court terme entre les deux groupes. Des 6tudes r6centes ont rapport6 une augmentation de la fr6quence des candidoses buccales et/ou des r6currences herp6tiques (6, 11) h 3 mois chez les patients sous cortico'fdes. La possibilit6 de r6v61er des infections h mycobact6ries latentes a 6t6 6voqu6e et reste controvers6e (7, 10). Le
SUMMARY
risque de telles infections impose la prudence chez les patients atteints d'une PCP minime et incite h n'utiliser des corticoides qu'en cas de PCP prouvde et en l'absence d'un autre pathogbne. I1 n'existe pas de facteurs pr6dictifs reconnus des toxidermies chez le sid6en. Le taux de CD4 est retrouv6 plus bas chez les patients pr6sentant une toxidermie h rassociation amoxicilline-acide clavulanique (14). I1 est h l'inverse plus 61ev6 chez des patients sous TMP-SMX (5). Nos r6sultats suggbrent que les toxidermies surviennent plus volontiers chez des patients ayant moins de 200 CD4/mm 3. Le seul 616ment significatif que nous ayons retrouv6 et qui pourrait 8tre pr6dictif d'une toxidermie est le nombre de m6dicaments prescrits simultan6ment au TMP-SMX qui est plus 61ev6 en cas de toxidermie. Les produits les plus fr6quemment prescrits (AZT, acide folinique et fluconazole) ne sont pas connus comme &ant fr6quemment responsables de toxidermies, contrairement aux sulfamides. Le m6canisme des toxidermies au TMP-SMX au cours de l'infection h VIH reste discut6. Une hypersensibilit6 est le plus souvent 6voqu6e (2). Des modifications individuelles ou raciales dans le m6tabolisme des sulfamides pourraient jouer un r61e dans ces toxidermies (2, 15). L'efficacit6 des corticofdes dans la pr6vention des toxidermies est un argument en faveur d'une r6action immunologique h m6diation cellulaire.
CONCLUSION Les cortico'fdes semblent r6duire la fr6quence des toxidermies au TMP-SMX. Celles-ci sont le plus souvent mineures et permettent la poursuite du traitement. Les effets secondaires infectieux potentiels des corticoides incitent h la prudence. Ils peuvent 8tre employ6s aprbs avoir 61imin6 une autre infection opportuniste mais, leur utilisation dans des PCP de faible s6v6rit6, de bon pronostic, doit 8tre 6valu6e.
CORTICOSTEROIDS PREVENT CUTANEOUS REACTIONS TO TRIMETHOPRIM-SULFAMETHOXAZOLE IN AIDS PATIENTS WITH PNEUMOCYSTIS CARINII PNEUMONIA
Cutaneous reactions (CR) to trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ) for treatment of AIDS patients with Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) are frequent. Corticosteroids (CS) were reported to reduce their occurrence. We conducted a retrospective analysis of the charts of AIDS patients treated by TMP-SMZ for proven PCP between january 1988 and august 1993. IV TMPSMZ (20-100 mg/kg/day) was given for 14-21 days, CS (IV methylprednisolone, 1 to 2 mg/kg/day for 14-21 days) for mild to severe PCP (arterial oxygen pressure (Pat2) < 70 Torr). Data collected 739
i n c l u d e d • a g e , sex, w e i g h t , r i s k f a c t o r f o r A I D S , C D 4 c e l l c o u n t , P 2 4 a n t i g e n e m i a , P a O 2 , p o l y m o r p h o n u c l e a r c e l l count, p r i o r d r u g s e n s i t i v i t y , o t h e r A I D S d e f i n i n g i l l n e s s , n u m b e r o f a s s o c i a t e d drugs, d e l a y o f c u t a n e o u s r e a c t i o n , d u r a t i o n o f T M P - S M Z a n d C S therapy. 28 patients r e c e i v e d C S ( g r o u p 1) a n d 33 ( g r o u p 2) d i d not. T h e g r o u p s w e r e s i m i l a r e x c e p t f o r P a O 2 w h i c h w a s l o w e r in g r o u p 1 (60 v s 77 Torr, p = 0 . 0 0 1 6 ) . C R w e r e s e e n in 17.8 % o f g r o u p 1 (5/28) a n d 36.4 % o f g r o u p 2 (12/33), p = 0.11. E r u p t i o n a p p e a r e d at a m e d i a n o f 9 d a y s in b o t h g r o u p s . T w o patients in e a c h g r o u p d i s c o n t i n u e d therapy. N e u t r o p e n i a w a s less f r e q u e n t in g r o u p 1 (2 vs 10, p = 0.023). N o o t h e r d i f f e r e n c e w a s n o t e d . C R w a s a s s o c i a t e d w i t h a g r e a t e r n u m b e r o f c o n c u r r e n t d r u g s (3.8 v s 2.7, p = 0.04) a n d C D 4 < 2 0 0 / m m 3 (14/17 v s 27/44, p = 0.12). C S s e e m to r e d u c e t h e f r e q u e n c y o f C R in A I D S p a t i e n t s w i t h P C E T h e s e r e a c t i o n s are o f t e n m i l d a n d r e g r e s s e v e n i f t h e r a p y is contin u e d . C S h a v e p o t e n t i a l l y s e r i o u s a d v e r s e effects. T h e i r u s e in m i l d P C P s h o u l d b e e v a l u a t e d . K e y - w o r d s : P n e u m o c y s t i s carinii - T r i m e t h o p r i m - s u l f a m e t h o x a z o l e - C o r t i c o s t e r o i d s - C u t a n e o u s drug reaction.
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