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Prise en charge des effets indésirables des anti-angiogéniques et des TKI
Cours du GOLF 2010
Prise en charge des effets indésirables des anti-angiogéniques et des TKI M. Ravoire, F. Barlési
Résumé Les traitements anti-angiogéniques, avec le bevacizumab, et les inhibiteurs de tyrosine-kinase de l’EGFR (EGFR-TKI), avec le gefitinib et l’erlotinib, ont désormais des AMM pour les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) métastatiques, en première, deuxième et troisième ligne. Leurs effets indésirables sont d’une nature très différente des effets indésirables de la chimiothérapie, et leur connaissance est nécessaire pour une bonne prise en charge, garante de l’observance thérapeutique. La toxicité cutanée domine les effets indésirables des anti-EGFR (TKI ou anticorps). La prévention par cycline de cette toxicité spécifique de classe pourrait en réduire le grade, plus que l’incidence. La toxicité cardio-vasculaire est l’apanage du bevacizumab avec l’hypertension artérielle pour laquelle les anti-calciques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les inhibiteurs de l’angiotensine (AA2) sont utilisés avec succès, permettant la poursuite du traitement. La protéinurie induite par le bevacizumab comme par les TKI du VEGFR, est rarement sévère, au delà de 2 g/24 h, seuil nécessitant l’arrêt de la thérapeutique. Les saignements et les thromboses liés au bevacizumab sont bien connus, un saignement de grade ≥ 3 contre-indiquant la poursuite du traitement anti-angiogénique, de même que la survenue d’une thrombose artérielle. Un traitement anticoagulant ne semble pas majorer le risque de saignement. Les effets indésirables digestifs à type de diarrhée sont aisément contrôlables, mais peuvent nécessiter une réduction des doses d’EGFR-TKI. Stomatite, ulcérations buccales, ou perforations digestives pour le bevacizumab sont beaucoup plus rares. Enfin, les sujets âgés de plus de 65 ans ne semblent pas forcement plus à risque de toxicité pour ces biothérapies. Service d’Oncologie Multidisciplinaire & Innovations Thérapeutiques, Hôpital Nord, Chemin des Bourrely, 13915 Marseille cedex 20, France.
Mots-clés : Bevacizumab • EGFR-TKI • Effets indésirables • Éruption cutanée • Cycline • HTA • Protéinuire • Saignements • Thomboses • Diarrhée.
Correspondance : [email protected] Conflits d’intérêt : aucun.
Rev Mal Respir Actual 2010 ; 2 : 269-274
Rev Mal Respir Actual 2010 ; 2 : 269-274 © 2010 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
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M. Ravoire et coll.
Management of the adverse side effects of antiangiogenics and TKIs
M. Ravoire, F. Barlési
Summary Antiangiogenic treatments, with bevacizumab, and the tyrosine kinase inhibitor of EGFR (EGFR-TKI), with gefitinib and erlotinib, now have market authorization for first-, second-, and third-intention metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC) treatment. Their adverse side effects are very different from those of chemotherapy, and they must be well known for good patient management, the guarantee of therapy observance. Cutaneous toxicity dominates the adverse side effects of the anti-EGFR (TKI or antibodies). Cyclin used to prevent this specific class of toxicity could reduce the grade more than the incidence. Cardiovascular toxicity is treated with bevacizumab, with hypertension successfully treated with calcium channel blockers, angiotensin enzyme converting inhibitors (ACEIs), angiotensin II antagonists (AA2), allowing treatment to continue. Proteinuria induced by bevacizumab and VEGFR-TKI is rarely severe under 2 g/24 h, the threshold beyond which therapy should be interrupted. Bleeding and thromboses related to bevacizumab are well known, with grade ≥ 3 bleeding contraindicating pursuit of antiangiogenic treatment, like the onset of arterial thrombosis. Adverse digestive side effects such as diarrhea are easily controlled but can require reducing the doses of EGFR-TKI. Stomatitis, oral ulcerations, or digestive tract perforations are much rarer. Finally, subjects over 65 years of age do not seem necessarily at greater risk of toxicity for these biotherapies. Key-words: Bevacizumab • EGFR-TKI • Adverse side effects • Cutaneous eruption • Cyclin • HTA • Proteinuria • Bleeding • Thromboses • Diarrhea
Toxicité cutanée Au-delà des manifestations d’hypersensibilité qui sont rares, le bevacizumab, mais surtout les EGFR-TKI, ont été associés respectivement à 2,3 et 9 % de toxicité cutanée de grade 3-5 [4]. Néanmoins, une toxicité cutanée non sévère est présente chez 70 % des malades sous EGFR-TKI [5]. Cette toxicité spécifique des EGFR-TKI (mais aussi des anticorps monoclonaux anti-EGFR) serait liée à la présence de récepteurs à l’EGF sur les kératinocytes, les glandes sudoripares eccrines et sébacées. Les symptômes surviennent environ 14 jours après le début du traitement [5]. Le tableau I montre le système de classification des toxicités cutanées selon les CTCv3.0. Il existe peu de données factuelles concernant la prise en charge des toxicités cutanées liées aux EGFR-TKI et elles sont controversées [6]. L’usage des topiques locaux, antibiotiques notamment est recommandé. L’intérêt des corticoïdes locaux n’est pas certain. L’utilisation de doxycycline semble intéressante en prévention secondaire, voire primaire. En effet, les résultats préliminaires de l’essai CYTAR (doxycycline plus erlotinib vs erlotinib seul) ont été rapportés à l’ASCO en 2010 montrant une diminution de l’incidence des folliculites (71 vs 81 %, ns) et surtout une diminution des toxicités graves (4 vs 20 % de toxicité 3-4 g) [7]. Dans tous les cas, les émollients sont indiqués pour la prise en charge de la sécheresse cutanée. La survenue d’une toxicité cutanée sévère serait associée à une efficacité supérieure du traitement par EGFR-TKI [8] ou anticorps anti-EGFR (cetuximab) [9].
Toxicité cardio-vasculaire : hypertension artérielle (HTA) Rev Mal Respir Actual 2010 ; 2 : 269-274 [email protected]
L
es traitements anti-angiogéniques, avec le bevacizumab [1, 2], et les inhibiteurs de tyrosine-kinase de l’EGFR (EGFR-TKI), avec le gefitinib [3] et l’erlotinib [4], sont maintenant entrés dans l’arsenal thérapeutique de première, deuxième et troisième ligne des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) métastatiques. Si leur utilisation a constitué une amélioration significative des taux de réponse et de survie, elle a aussi été associée à la découverte, par les oncologues thoraciques, d’un certain nombre de toxicités nouvelles, qui sans pour être toujours graves, nécessite une connaissance de leur fréquence, de leurs modalités diagnostiques, et de leur traitement préventif ou curatif. Cette revue propose un point simple sur ces toxicités et leur prise en charge.
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L’HTA est une toxicité commune aux anti-angiogéniques quelle que soit leur classe (anticorps monoclonaux et VEGFR-TKI, sunitinib et sorafenib). Une HTA de grade 3-5 est notée chez 5 à 7 % des patients recevant le bevacizumab [1, 2, 10, 11]. Néanmoins, une HTA non sévère est présente chez 25 % des malades sous bevacizumab. Cette toxicité des anti-VEGF serait en rapport avec l’inhibition de la synthèse de NO qui entrainerait une vasoconstriction, une raréfaction de la microcirculation et des résistances vasculaires périphériques, responsable de l’HTA [12]. L’HTA survient dans un délai variable après le début du traitement (médiane de 131 jours [13] ) et semble dosedépendante. Le tableau II montre le système de classification de l’HTA selon les CTCv3.0. Les données factuelles sont là encore limitées. Les traitements indiqués sont les anti-calciques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les bêtabloquants et les inhibiteurs de l’angiotensine (AA2) [14,15]. Une étude prospective
Prise en charge des effets indésirables des anti-angiogéniques et des TKI
Tableau I.
Système de classification des toxicités cutanées selon les CTCv3.0 ; Gr5, décès. Gr1
Gr2
Gr3
Gr4
Sécheresse cutanée
Asymptomatique
Symptomatique sans IAVQ
Symptomatique avec IAVQ
-
Rash (acné)
Pas de traitement indiqué
Traitement indiqué
Douleur, ulcération, desquamation, défiguration
-
Tableau II.
Système de classification de l’HTA selon les CTCv3.0 ; Gr5, décès.
HTA
Gr1
Gr2
Gr3
Asymptomatique transitoire (< 24 h) avec élévation > 20 mmHg (diastolique) ou > 150/100 mmHg si antérieurement normale ; pas de traitement indiqué
Récurrente ou persistante Nécessité de plus d’un antiCrise hypertensive (> 24 h) ou symptomatique hypertenseur ou un traitement Mise en jeu du pronostic vital avec élévation > 20 mmHg plus intensif qu’auparavant ou > 150/100 mmHg si antérieurement normale ; monothérapie éventuellement indiquée
a été conduite pour tester une stratégie reposant sur les anticalciques en première intention, suivis d’une réduction éventuelle de dose avec introduction comme second traitement anti-hypertenseur d’un bêtabloquant ou d’un inhibiteur de l’angiotensine avec une bonne efficacité [16]. Les IEC et les AA2 doivent être préférés en cas de protéinurie associée. Les interactions médicamenteuses doivent être prises en compte, notamment avec les diurétiques, en particulier en cas de traitement associé avec des sels de platine. Après survenue d’une HTA sous anti-angiogénique, la récupération complète est la règle [17]. La survenue d’une HTA sévère serait associée à une efficacité supérieure du traitement par bevacizumab [18].
Toxicité rénale : protéinurie L’apparition d’une protéinurie est une toxicité commune aux anti-angiogéniques quelle que soit leur classe (anticorps monoclonaux et VEGFR-TKI, sunitinib et sorafenib). Une protéinurie de grade 3-5 est notée chez 0 à 3 % des patients recevant le bevacizumab [1, 2, 10, 11]. Néanmoins, une protéinurie non sévère est présente chez jusqu’à 60 % des malades sous bevacizumab [12, 19], avec un effet dosedépendant. Une bandelette urinaire doit donc être réalisée avant chaque injection et au minimum de manière mensuelle
Gr4
pendant le traitement. En effet, l’intégrité des glomérules est modulée par le taux de VEGF ce qui explique l’apparition de cette toxicité sous anti-VEGF. La protéinurie apparait avec un délai variable après le début du traitement. Le tableau III montre le système de classification selon les CTCv3.0. Les données factuelles dans cette situation spécifique sont peu nombreuses et la conduite à tenir usuelle repose sur une administration du traitement tant que la protéinurie est inférieure à 2+. À 2 ou 3+, vérification de la protéinurie des 24 h, avec avis néphrologique et suspension du traitement si la protéinurie des 24 h est > 2,0 g [19]. Le traitement peut être repris quand la protéinurie passe au-dessous de ce seuil. Comme on l’a vu ci-dessus, en cas d’HTA associée, les IEC et les AA2 doivent être préférés. En cas de syndrome néphrotique, l’arrêt définitif du traitement anti-angiogénique est la règle [19].
Toxicité cardio-vasculaire : saignements Les saignements, notamment les saignements graves comme les hémoptysies, ont longtemps constitué une appréhension pour les pneumo-cancérologues. Les données factuelles aujourd’hui montrent que ce risque est faible, puisque le taux d’hémoptysies de gr3-5 était de 1,9 % dans l’essai
Tableau III.
Système de classification de la protéinurie selon les CTCv3.0 ; Gr5, décès.
Protéinurie
Gr1
Gr2
Gr3
Gr4
1+ ou 0,15-1,0 g/ 24 h
2+ à 3+ ou > 1,0-3,5 g/ 24 h
4+ ou > 3,5 g/24 h
Syndrome néphrotique
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ECOG4599 [1], et de 0,7 à 0,9 % dans les études AVAIL [2], SAIL [10] et ARIES [11] (ce qui est comparable aux 0,6 % du bras placebo, sans bevacizumab, de l’essai AVAIL). Dans le contexte de malades correctement sélectionnés, le risque d’hémoptysie grave est donc plus probablement le fait de la maladie que du traitement. Au-delà des cas graves, le risque de saignement toutes causes confondues est de 43 %, avec seulement 7,6 % d’hémoptysies (tous grades). Le risque de saignement est continu dans le temps. Le tableau IV montre le système de classification général selon les CTCv3.0 (il existe de légères spécificités en fonction de l’organe concerné, voir la classification complète si besoin). Il n’existe pas de recommandation spécifique concernant la prise en charge de ces saignements, pour lesquels le traitement symptomatique prime. En cas de saignement de grade ≥ 3, le traitement anti-angiogénique est définitivement contreindiqué. À noter là encore que dans la majorité des cas, les saignements sont résolus sans séquelles dans la majorité des cas. À noter par ailleurs que dans le cadre de l’étude SAIL, le risque de saignement de grade 3-5 ne semble pas influencé par l’existence d’un traitement anticoagulant (tableau V).
Toxicité cardio-vasculaire : thromboses La survenue de thromboses a été associée aux traitements anti-angiogéniques quelle que soit leur classe (anticorps monoclonaux et VEGFR-TKI, sunitinib et sorafenib) [20]. Néanmoins, les données actuelles montrent qu’il n’existe pas de majoration du risque de thrombose veineuse sous traitement anti-angiogénique. Par contre, le risque de thrombose artérielle serait lui significativement majoré (3,8 vs 1,7 % ; méta-analyse de 5 essais randomisés) [21], mais des thromboses artérielles de grade 3-5 n’ont été rapportées que chez 1,6 % des patients recevant du bevacizumab dans l’étude ARIES [11]. Le tableau VI montre le système de classification des évènements ischémiques artériels et thrombo-emboliques selon les CTCv3.0. Il n’existe pas de recommandation spécifique concernant la prise en charge de ces thromboses artérielles, pour lesquels le traitement symptomatique prime. En cas de thromboses de grade ≥ 3, le traitement anti-angiogénique est définitivement contre-indiqué.
Tableau IV.
Système de classification général selon les CTCv3.0 ; Gr5, décès.
Saignement
Gr1
Gr2
Gr3
Gr4
Modéré, pas d’intervention médicale requise
Modéré, intervention médicale requise
Transfusion, et tous gestes invasifs
Menace le pronostic vital
Tableau V.
Risque de saignements de grade 3-5 selon l’existence d’un traitement anticoagulant, basés sur les pourcentages basés sur le nombre d’évènements et non pas le nombre de malades. n = 1 699
TRT anticoagulant, n = 152
Pas de TRT anticoagulant, n = 1 547
Épistaxis
1,6
2,6
Hémoptysie
1,6
0,6
Autres hémorragies
4,9
3,4
Tableau VI.
Système de classification des évènements ischémiques artériels et thrombo-emboliques selon les CTCv3.0 ; Gr5, décès. Gr1
Gr2
Gr3
Gr4
Ischémie artérielle
-
< 24 h, traité non > 24 h ou récidivant, ou chirurgicalement, et sans déficit nécessitant un geste chirurgical
Thromboses
-
TVP* ou cardiaque ne TVP ou cardiaque nécessitant une TVP ou cardiaque menaçant le nécessitant pas d’intervention** intervention** pronostic vital (incluant embolie pulmonaire)
Pronostic vital engagé, déficit, ou séquelle définitive
*TVP, thrombose veineuse profonde ; **Intervention = anti-coagulation, thrombolyse, geste invasif, pose de filtre.
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Prise en charge des effets indésirables des anti-angiogéniques et des TKI
Toxicité digestive : diarrhées La diarrhée est une toxicité commune aux anti-EGFR quelle que soit leur classe (anticorps monoclonaux et EGFRTKI). Une diarrhée de grade 3-5 est notée chez 6 % des patients recevant l’erlotinib. Le tableau VII montre le système de classification des diarrhées selon les CTCv3.0, et les modalités possibles de prise en charge symptomatique. La dose d’EGFR-TKI peut être adaptée secondairement par palier de 50 mg pour l’erlotinib ; Pour le gefitinib, une reprise à la dose de 250 mg est recommandée (cf RCP) et pour les patients ne supportant pas le traitement après une interruption de la thérapie, le gefitinib doit être arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.
Autres toxicités et évènements intercurrents (chirurgie, radiothérapie, etc.) Un risque de perforation digestive de l’ordre de 1,5 % a été rapporté sous traitement par bevacizumab. Ce risque serait associé à la présence concomitante d’une pathologie colique inflammatoire (diverticulite, sigmoidite, etc.). Le traitement lorsqu’une perforation digestive survient est symptomatique, le plus souvent chirurgical. Les pathologies coliques inflammatoires chroniques nécessitent des précautions et un avis spécialisé avant traitement par anti-angiogéniques. Un risque faible (< 1 %) de mucite et stomatite a été rapporté sous traitement par EGFR-TKI. Cette toxicité reste rare. Il n’existe pas de données factuelles concernant leur prise en charge. Les options sont, en prévention, des bains de bouche quotidiens aux bicarbonate de sodium 1,4 % 6 fois par jour, en cas de candidose, fungizone PO, et un traitement de la douleur par aspirine dans les bains de bouches associée à de la xylocaïne en spray, voire morphiniques. Il ne s’agit pas là de recommandations. Un risque de défaut de cicatrisation existe sous antiangiogénique, qui combiner au risque de saignement,
impose la prudence pour les malades traités par anti-angiogéniques. Si un geste chirurgical ou invasif est à prévoir, un arrêt du traitement de 28 jours devant les défauts de cicatrisation induits par cette molécule permet d’écarter tout risque de complication dans la mesure où le risque de complications est significativement le même pour les patient traités par anti-angiogéniques que pour ceux traités par chimiothérapie classique seule [22]. Concernant, les sites implantables et les gestes de type endoscopiques, ce délai peut être probablement raccourci [22]. Un risque de trouble du rythme par allongement du QTc a été décrit avec les VEGFR-TKI. Ce risque ne semble pas exister avec les EGFR-TKI ou les anti-angiogéniques de type bevacizumab. À noter que les sujets âgés ne semblent pas présenter de sur-risque de toxicité sous ces thérapies ciblées, notamment sous bevacizumab [23]. Néanmoins, il s’agit d’études rétrospectives de sous-groupes de sujets de plus de 65 ans inclus dans des essais prospectifs, et des essais spécifiques sont nécessaires, certains sont en cours.
Conclusion Les toxicités associées à ces nouvelles thérapies ciblées sont rares dans leur forme grave et sont le plus souvent facilement prises en charge lorsqu’on sait les appréhender.
Références 1
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Tableau VII.
Système de classification des diarrhées selon les CTCv3.0 ; Gr5, décès. Grade
Clinique
Traitement
1
< 4 selles/ jour
Règles hygiéno-diététiques (RHD) Smecta à la demande
2
4 à 6 selles/jour ou selles nocturnes, sans IAVQ
RHD Smecta et lopéramide (max 6/j)
3
> 7 selles/jour et/ou déshydratation, ou IAVQ
RHD, réhydratation, arrêt temporaire du traitement et diminution des doses
4
Retentissement hémodynamique ou collapsus
Arrêt définitif du traitement en cours
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Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, Gemma A, Harada M, Yoshizawa H, Kinoshita I, Fujita Y, Okinaga S, Hirano H, Yoshimori K, Harada T, Ogura T, Ando M, Miyazawa H, Tanaka T, Saijo Y, Hagiwara K, Morita S, Nukiwa T; North-East Japan Study Group : Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010 ; 362 : 2380-8. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, Campos D, Maoleekoonpiroj S, Smylie M, Martins R, van Kooten M, Dediu M, Findlay B, Tu D, Johnston D, Bezjak A, Clark G, Santabárbara P, Seymour L; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group : Erlotinib in previously treated nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 2005 ; 353 : 123-32. Jia Y, Lacouture ME, Su X, Wu S : Risk of skin rash associated with erlotinib in cancer patients: a meta-analysis. J Support Oncol 2009 ; 7 : 211-7. Tan EH, Chan A : Evidence-based treatment options for the management of skin toxicities associated with epidermal growth factor receptor inhibitors. Ann Pharmacother 2009 ; 43 : 1658-66. Deplanque G, Chavaillon J, Vergnenègre A, Falchero L, Fraboulet G, Gervais R, Taviot B, Souquet PJ, Robert C, Chosidow O : CYTAR: A randomized clinical trial evaluating the preventive effect of doxycycline on erlotinib-induced folliculitis in non-small cell lung cancer patients. J Clin Oncol 2010 ; 28 : Abstr. 9019. Wacker B, Nagrani T, Weinberg J, Witt K, Clark G, Cagnoni PJ : Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies. Clin Cancer Res 2007 ; 13 : 3913-21. O’Byrne KJ, Bondarenko I, Barrios C, Eschbach C, Martens U, Hotko Y, Kortsik C, Celik I, Stroh C, Pirker R : Molecular and clinical predictors of outcome for cetuximab in non-small cell lung cancer (NSCLC): Data from the FLEX study. J Clin Oncol 2009 ; 27 : Abstr. 8007. Crino L, Mezger J, Griesinger F, Zhou C, Reck MM : MO19390 (SAiL) : Safety and efficacy of first-line bevacizumab (Bv) -based therapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2009 ; 27 : Abstr. 8043. Fischbach NA, Spigel D, Brahmer J, Garst J, Robles R, Chung C, Wang L, Sing A, Lynch T, for the ARIES Investigators : Preliminary safety and effectiveness of bevacizumab (BV) based treatment in subpopulations of patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC) from the ARIES study: A bevacizumab (BV) treatment observational cohort study (OCS). J Clin Oncol 2009 ; 27 : Abstr. 8040. Izzedine H, Ederhy S, Goldwasser F, Soria JC, Milano G, Cohen A, Khayat D, Spano JP : Management of hypertension in angiogenesis inhibitor-treated patients. Ann Oncol 2009 ; 20 : 807-15.
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Mots-clés : Bevacizumab • EGFR-TKI • Effets indésirables • Éruption cutanée • Cycline • HTA • Protéinuire • Saignements • Thomboses • Diarrhée.
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Management of the adverse side effects of antiangiogenics and TKIs
M. Ravoire, F. Barlési
Summary Antiangiogenic treatments, with bevacizumab, and the tyrosine kinase inhibitor of EGFR (EGFR-TKI), with gefitinib and erlotinib, now have market authorization for first-, second-, and third-intention metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC) treatment. Their adverse side effects are very different from those of chemotherapy, and they must be well known for good patient management, the guarantee of therapy observance. Cutaneous toxicity dominates the adverse side effects of the anti-EGFR (TKI or antibodies). Cyclin used to prevent this specific class of toxicity could reduce the grade more than the incidence. Cardiovascular toxicity is treated with bevacizumab, with hypertension successfully treated with calcium channel blockers, angiotensin enzyme converting inhibitors (ACEIs), angiotensin II antagonists (AA2), allowing treatment to continue. Proteinuria induced by bevacizumab and VEGFR-TKI is rarely severe under 2 g/24 h, the threshold beyond which therapy should be interrupted. Bleeding and thromboses related to bevacizumab are well known, with grade ≥ 3 bleeding contraindicating pursuit of antiangiogenic treatment, like the onset of arterial thrombosis. Adverse digestive side effects such as diarrhea are easily controlled but can require reducing the doses of EGFR-TKI. Stomatitis, oral ulcerations, or digestive tract perforations are much rarer. Finally, subjects over 65 years of age do not seem necessarily at greater risk of toxicity for these biotherapies. Key-words: Bevacizumab • EGFR-TKI • Adverse side effects • Cutaneous eruption • Cyclin • HTA • Proteinuria • Bleeding • Thromboses • Diarrhea
Toxicité cutanée Au-delà des manifestations d’hypersensibilité qui sont rares, le bevacizumab, mais surtout les EGFR-TKI, ont été associés respectivement à 2,3 et 9 % de toxicité cutanée de grade 3-5 [4]. Néanmoins, une toxicité cutanée non sévère est présente chez 70 % des malades sous EGFR-TKI [5]. Cette toxicité spécifique des EGFR-TKI (mais aussi des anticorps monoclonaux anti-EGFR) serait liée à la présence de récepteurs à l’EGF sur les kératinocytes, les glandes sudoripares eccrines et sébacées. Les symptômes surviennent environ 14 jours après le début du traitement [5]. Le tableau I montre le système de classification des toxicités cutanées selon les CTCv3.0. Il existe peu de données factuelles concernant la prise en charge des toxicités cutanées liées aux EGFR-TKI et elles sont controversées [6]. L’usage des topiques locaux, antibiotiques notamment est recommandé. L’intérêt des corticoïdes locaux n’est pas certain. L’utilisation de doxycycline semble intéressante en prévention secondaire, voire primaire. En effet, les résultats préliminaires de l’essai CYTAR (doxycycline plus erlotinib vs erlotinib seul) ont été rapportés à l’ASCO en 2010 montrant une diminution de l’incidence des folliculites (71 vs 81 %, ns) et surtout une diminution des toxicités graves (4 vs 20 % de toxicité 3-4 g) [7]. Dans tous les cas, les émollients sont indiqués pour la prise en charge de la sécheresse cutanée. La survenue d’une toxicité cutanée sévère serait associée à une efficacité supérieure du traitement par EGFR-TKI [8] ou anticorps anti-EGFR (cetuximab) [9].
Toxicité cardio-vasculaire : hypertension artérielle (HTA) Rev Mal Respir Actual 2010 ; 2 : 269-274 [email protected]
L
es traitements anti-angiogéniques, avec le bevacizumab [1, 2], et les inhibiteurs de tyrosine-kinase de l’EGFR (EGFR-TKI), avec le gefitinib [3] et l’erlotinib [4], sont maintenant entrés dans l’arsenal thérapeutique de première, deuxième et troisième ligne des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) métastatiques. Si leur utilisation a constitué une amélioration significative des taux de réponse et de survie, elle a aussi été associée à la découverte, par les oncologues thoraciques, d’un certain nombre de toxicités nouvelles, qui sans pour être toujours graves, nécessite une connaissance de leur fréquence, de leurs modalités diagnostiques, et de leur traitement préventif ou curatif. Cette revue propose un point simple sur ces toxicités et leur prise en charge.
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Rev Mal Respir Actual 2010 ; 2 : 269-274
L’HTA est une toxicité commune aux anti-angiogéniques quelle que soit leur classe (anticorps monoclonaux et VEGFR-TKI, sunitinib et sorafenib). Une HTA de grade 3-5 est notée chez 5 à 7 % des patients recevant le bevacizumab [1, 2, 10, 11]. Néanmoins, une HTA non sévère est présente chez 25 % des malades sous bevacizumab. Cette toxicité des anti-VEGF serait en rapport avec l’inhibition de la synthèse de NO qui entrainerait une vasoconstriction, une raréfaction de la microcirculation et des résistances vasculaires périphériques, responsable de l’HTA [12]. L’HTA survient dans un délai variable après le début du traitement (médiane de 131 jours [13] ) et semble dosedépendante. Le tableau II montre le système de classification de l’HTA selon les CTCv3.0. Les données factuelles sont là encore limitées. Les traitements indiqués sont les anti-calciques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les bêtabloquants et les inhibiteurs de l’angiotensine (AA2) [14,15]. Une étude prospective
Prise en charge des effets indésirables des anti-angiogéniques et des TKI
Tableau I.
Système de classification des toxicités cutanées selon les CTCv3.0 ; Gr5, décès. Gr1
Gr2
Gr3
Gr4
Sécheresse cutanée
Asymptomatique
Symptomatique sans IAVQ
Symptomatique avec IAVQ
-
Rash (acné)
Pas de traitement indiqué
Traitement indiqué
Douleur, ulcération, desquamation, défiguration
-
Tableau II.
Système de classification de l’HTA selon les CTCv3.0 ; Gr5, décès.
HTA
Gr1
Gr2
Gr3
Asymptomatique transitoire (< 24 h) avec élévation > 20 mmHg (diastolique) ou > 150/100 mmHg si antérieurement normale ; pas de traitement indiqué
Récurrente ou persistante Nécessité de plus d’un antiCrise hypertensive (> 24 h) ou symptomatique hypertenseur ou un traitement Mise en jeu du pronostic vital avec élévation > 20 mmHg plus intensif qu’auparavant ou > 150/100 mmHg si antérieurement normale ; monothérapie éventuellement indiquée
a été conduite pour tester une stratégie reposant sur les anticalciques en première intention, suivis d’une réduction éventuelle de dose avec introduction comme second traitement anti-hypertenseur d’un bêtabloquant ou d’un inhibiteur de l’angiotensine avec une bonne efficacité [16]. Les IEC et les AA2 doivent être préférés en cas de protéinurie associée. Les interactions médicamenteuses doivent être prises en compte, notamment avec les diurétiques, en particulier en cas de traitement associé avec des sels de platine. Après survenue d’une HTA sous anti-angiogénique, la récupération complète est la règle [17]. La survenue d’une HTA sévère serait associée à une efficacité supérieure du traitement par bevacizumab [18].
Toxicité rénale : protéinurie L’apparition d’une protéinurie est une toxicité commune aux anti-angiogéniques quelle que soit leur classe (anticorps monoclonaux et VEGFR-TKI, sunitinib et sorafenib). Une protéinurie de grade 3-5 est notée chez 0 à 3 % des patients recevant le bevacizumab [1, 2, 10, 11]. Néanmoins, une protéinurie non sévère est présente chez jusqu’à 60 % des malades sous bevacizumab [12, 19], avec un effet dosedépendant. Une bandelette urinaire doit donc être réalisée avant chaque injection et au minimum de manière mensuelle
Gr4
pendant le traitement. En effet, l’intégrité des glomérules est modulée par le taux de VEGF ce qui explique l’apparition de cette toxicité sous anti-VEGF. La protéinurie apparait avec un délai variable après le début du traitement. Le tableau III montre le système de classification selon les CTCv3.0. Les données factuelles dans cette situation spécifique sont peu nombreuses et la conduite à tenir usuelle repose sur une administration du traitement tant que la protéinurie est inférieure à 2+. À 2 ou 3+, vérification de la protéinurie des 24 h, avec avis néphrologique et suspension du traitement si la protéinurie des 24 h est > 2,0 g [19]. Le traitement peut être repris quand la protéinurie passe au-dessous de ce seuil. Comme on l’a vu ci-dessus, en cas d’HTA associée, les IEC et les AA2 doivent être préférés. En cas de syndrome néphrotique, l’arrêt définitif du traitement anti-angiogénique est la règle [19].
Toxicité cardio-vasculaire : saignements Les saignements, notamment les saignements graves comme les hémoptysies, ont longtemps constitué une appréhension pour les pneumo-cancérologues. Les données factuelles aujourd’hui montrent que ce risque est faible, puisque le taux d’hémoptysies de gr3-5 était de 1,9 % dans l’essai
Tableau III.
Système de classification de la protéinurie selon les CTCv3.0 ; Gr5, décès.
Protéinurie
Gr1
Gr2
Gr3
Gr4
1+ ou 0,15-1,0 g/ 24 h
2+ à 3+ ou > 1,0-3,5 g/ 24 h
4+ ou > 3,5 g/24 h
Syndrome néphrotique
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ECOG4599 [1], et de 0,7 à 0,9 % dans les études AVAIL [2], SAIL [10] et ARIES [11] (ce qui est comparable aux 0,6 % du bras placebo, sans bevacizumab, de l’essai AVAIL). Dans le contexte de malades correctement sélectionnés, le risque d’hémoptysie grave est donc plus probablement le fait de la maladie que du traitement. Au-delà des cas graves, le risque de saignement toutes causes confondues est de 43 %, avec seulement 7,6 % d’hémoptysies (tous grades). Le risque de saignement est continu dans le temps. Le tableau IV montre le système de classification général selon les CTCv3.0 (il existe de légères spécificités en fonction de l’organe concerné, voir la classification complète si besoin). Il n’existe pas de recommandation spécifique concernant la prise en charge de ces saignements, pour lesquels le traitement symptomatique prime. En cas de saignement de grade ≥ 3, le traitement anti-angiogénique est définitivement contreindiqué. À noter là encore que dans la majorité des cas, les saignements sont résolus sans séquelles dans la majorité des cas. À noter par ailleurs que dans le cadre de l’étude SAIL, le risque de saignement de grade 3-5 ne semble pas influencé par l’existence d’un traitement anticoagulant (tableau V).
Toxicité cardio-vasculaire : thromboses La survenue de thromboses a été associée aux traitements anti-angiogéniques quelle que soit leur classe (anticorps monoclonaux et VEGFR-TKI, sunitinib et sorafenib) [20]. Néanmoins, les données actuelles montrent qu’il n’existe pas de majoration du risque de thrombose veineuse sous traitement anti-angiogénique. Par contre, le risque de thrombose artérielle serait lui significativement majoré (3,8 vs 1,7 % ; méta-analyse de 5 essais randomisés) [21], mais des thromboses artérielles de grade 3-5 n’ont été rapportées que chez 1,6 % des patients recevant du bevacizumab dans l’étude ARIES [11]. Le tableau VI montre le système de classification des évènements ischémiques artériels et thrombo-emboliques selon les CTCv3.0. Il n’existe pas de recommandation spécifique concernant la prise en charge de ces thromboses artérielles, pour lesquels le traitement symptomatique prime. En cas de thromboses de grade ≥ 3, le traitement anti-angiogénique est définitivement contre-indiqué.
Tableau IV.
Système de classification général selon les CTCv3.0 ; Gr5, décès.
Saignement
Gr1
Gr2
Gr3
Gr4
Modéré, pas d’intervention médicale requise
Modéré, intervention médicale requise
Transfusion, et tous gestes invasifs
Menace le pronostic vital
Tableau V.
Risque de saignements de grade 3-5 selon l’existence d’un traitement anticoagulant, basés sur les pourcentages basés sur le nombre d’évènements et non pas le nombre de malades. n = 1 699
TRT anticoagulant, n = 152
Pas de TRT anticoagulant, n = 1 547
Épistaxis
1,6
2,6
Hémoptysie
1,6
0,6
Autres hémorragies
4,9
3,4
Tableau VI.
Système de classification des évènements ischémiques artériels et thrombo-emboliques selon les CTCv3.0 ; Gr5, décès. Gr1
Gr2
Gr3
Gr4
Ischémie artérielle
-
< 24 h, traité non > 24 h ou récidivant, ou chirurgicalement, et sans déficit nécessitant un geste chirurgical
Thromboses
-
TVP* ou cardiaque ne TVP ou cardiaque nécessitant une TVP ou cardiaque menaçant le nécessitant pas d’intervention** intervention** pronostic vital (incluant embolie pulmonaire)
Pronostic vital engagé, déficit, ou séquelle définitive
*TVP, thrombose veineuse profonde ; **Intervention = anti-coagulation, thrombolyse, geste invasif, pose de filtre.
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Prise en charge des effets indésirables des anti-angiogéniques et des TKI
Toxicité digestive : diarrhées La diarrhée est une toxicité commune aux anti-EGFR quelle que soit leur classe (anticorps monoclonaux et EGFRTKI). Une diarrhée de grade 3-5 est notée chez 6 % des patients recevant l’erlotinib. Le tableau VII montre le système de classification des diarrhées selon les CTCv3.0, et les modalités possibles de prise en charge symptomatique. La dose d’EGFR-TKI peut être adaptée secondairement par palier de 50 mg pour l’erlotinib ; Pour le gefitinib, une reprise à la dose de 250 mg est recommandée (cf RCP) et pour les patients ne supportant pas le traitement après une interruption de la thérapie, le gefitinib doit être arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.
Autres toxicités et évènements intercurrents (chirurgie, radiothérapie, etc.) Un risque de perforation digestive de l’ordre de 1,5 % a été rapporté sous traitement par bevacizumab. Ce risque serait associé à la présence concomitante d’une pathologie colique inflammatoire (diverticulite, sigmoidite, etc.). Le traitement lorsqu’une perforation digestive survient est symptomatique, le plus souvent chirurgical. Les pathologies coliques inflammatoires chroniques nécessitent des précautions et un avis spécialisé avant traitement par anti-angiogéniques. Un risque faible (< 1 %) de mucite et stomatite a été rapporté sous traitement par EGFR-TKI. Cette toxicité reste rare. Il n’existe pas de données factuelles concernant leur prise en charge. Les options sont, en prévention, des bains de bouche quotidiens aux bicarbonate de sodium 1,4 % 6 fois par jour, en cas de candidose, fungizone PO, et un traitement de la douleur par aspirine dans les bains de bouches associée à de la xylocaïne en spray, voire morphiniques. Il ne s’agit pas là de recommandations. Un risque de défaut de cicatrisation existe sous antiangiogénique, qui combiner au risque de saignement,
impose la prudence pour les malades traités par anti-angiogéniques. Si un geste chirurgical ou invasif est à prévoir, un arrêt du traitement de 28 jours devant les défauts de cicatrisation induits par cette molécule permet d’écarter tout risque de complication dans la mesure où le risque de complications est significativement le même pour les patient traités par anti-angiogéniques que pour ceux traités par chimiothérapie classique seule [22]. Concernant, les sites implantables et les gestes de type endoscopiques, ce délai peut être probablement raccourci [22]. Un risque de trouble du rythme par allongement du QTc a été décrit avec les VEGFR-TKI. Ce risque ne semble pas exister avec les EGFR-TKI ou les anti-angiogéniques de type bevacizumab. À noter que les sujets âgés ne semblent pas présenter de sur-risque de toxicité sous ces thérapies ciblées, notamment sous bevacizumab [23]. Néanmoins, il s’agit d’études rétrospectives de sous-groupes de sujets de plus de 65 ans inclus dans des essais prospectifs, et des essais spécifiques sont nécessaires, certains sont en cours.
Conclusion Les toxicités associées à ces nouvelles thérapies ciblées sont rares dans leur forme grave et sont le plus souvent facilement prises en charge lorsqu’on sait les appréhender.
Références 1
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Tableau VII.
Système de classification des diarrhées selon les CTCv3.0 ; Gr5, décès. Grade
Clinique
Traitement
1
< 4 selles/ jour
Règles hygiéno-diététiques (RHD) Smecta à la demande
2
4 à 6 selles/jour ou selles nocturnes, sans IAVQ
RHD Smecta et lopéramide (max 6/j)
3
> 7 selles/jour et/ou déshydratation, ou IAVQ
RHD, réhydratation, arrêt temporaire du traitement et diminution des doses
4
Retentissement hémodynamique ou collapsus
Arrêt définitif du traitement en cours
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Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, Gemma A, Harada M, Yoshizawa H, Kinoshita I, Fujita Y, Okinaga S, Hirano H, Yoshimori K, Harada T, Ogura T, Ando M, Miyazawa H, Tanaka T, Saijo Y, Hagiwara K, Morita S, Nukiwa T; North-East Japan Study Group : Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010 ; 362 : 2380-8. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, Campos D, Maoleekoonpiroj S, Smylie M, Martins R, van Kooten M, Dediu M, Findlay B, Tu D, Johnston D, Bezjak A, Clark G, Santabárbara P, Seymour L; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group : Erlotinib in previously treated nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 2005 ; 353 : 123-32. Jia Y, Lacouture ME, Su X, Wu S : Risk of skin rash associated with erlotinib in cancer patients: a meta-analysis. J Support Oncol 2009 ; 7 : 211-7. Tan EH, Chan A : Evidence-based treatment options for the management of skin toxicities associated with epidermal growth factor receptor inhibitors. Ann Pharmacother 2009 ; 43 : 1658-66. Deplanque G, Chavaillon J, Vergnenègre A, Falchero L, Fraboulet G, Gervais R, Taviot B, Souquet PJ, Robert C, Chosidow O : CYTAR: A randomized clinical trial evaluating the preventive effect of doxycycline on erlotinib-induced folliculitis in non-small cell lung cancer patients. J Clin Oncol 2010 ; 28 : Abstr. 9019. Wacker B, Nagrani T, Weinberg J, Witt K, Clark G, Cagnoni PJ : Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies. Clin Cancer Res 2007 ; 13 : 3913-21. O’Byrne KJ, Bondarenko I, Barrios C, Eschbach C, Martens U, Hotko Y, Kortsik C, Celik I, Stroh C, Pirker R : Molecular and clinical predictors of outcome for cetuximab in non-small cell lung cancer (NSCLC): Data from the FLEX study. J Clin Oncol 2009 ; 27 : Abstr. 8007. Crino L, Mezger J, Griesinger F, Zhou C, Reck MM : MO19390 (SAiL) : Safety and efficacy of first-line bevacizumab (Bv) -based therapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2009 ; 27 : Abstr. 8043. Fischbach NA, Spigel D, Brahmer J, Garst J, Robles R, Chung C, Wang L, Sing A, Lynch T, for the ARIES Investigators : Preliminary safety and effectiveness of bevacizumab (BV) based treatment in subpopulations of patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC) from the ARIES study: A bevacizumab (BV) treatment observational cohort study (OCS). J Clin Oncol 2009 ; 27 : Abstr. 8040. Izzedine H, Ederhy S, Goldwasser F, Soria JC, Milano G, Cohen A, Khayat D, Spano JP : Management of hypertension in angiogenesis inhibitor-treated patients. Ann Oncol 2009 ; 20 : 807-15.
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