Prise en charge du CBNPC chez les sujets âgés

Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2017), 9, 299-307 ISSN 1877-1203

Revue des

Maladies

Respiratoires Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française

Disponible en ligne sur

Actualités

Cours du Groupe d’Oncologie thoracique de Langue Française GOLF 2017 Limoges, 18-21 septembre 2017 Numéro coordonné par Alain Vergnenègre

86913

www.sciencedirect.com www.splf.org

Septembre Vol. 9 2017

N°

2

Prise en charge du CBNPC chez les sujets âgés Management of non-small cell lung cancer in the elderly patients

R. Corre1,*, H. Le Caer2 1Service

de Pneumologie. CHU Pontchaillou, 2 Rue Henri le Guilloux, 35000 Rennes, France 2Service de Pneumologie. CH de Saint-Brieuc, 10 Rue Marcel Proust, 22000 Saint-Brieuc, France

MOTS-CLÉS

Cancer bronchique non à petites cellules ; Traitement ; Sujet âgé ; Évaluation gériatrique standardisée

KEYWORDS

Non-small cell lung cancer; Treatment; Elderly; Comprehensive geriatric assessment



Résumé Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) est une maladie majoritairement du sujet âgé, son incidence va en augmentant dans les pays occidentaux en raison du vieillissement de la population. L’objet de cet article est de synthétiser les données de la littérature disponibles pour la prise en charge des sujets âgés atteints d’un CBNPC aux différent stades : précoces, localement avancés et métastatiques. Les données publiées sur la prise en charge de ces patients vont croissantes mais demeurent moins abondantes que pour les sujets plus jeunes. Des recommandations internationales ont été émises, leur application est rendue toutefois difficile en raison de l’absence de définition consensuelle des fragilités à prendre en considération dans les décisions et adaptations de traitement que celles-ci nécessitent. Nous aborderons la place de l’oncogériatrie dans la prise en charge de ces patients. © 2017 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Non-small-cell lung cancer (NSCLC) is a very common disease of the elderly, its incidence is expected to increase in Western countries because of the ageing of the population. The purpose of this article is to synthesize the published data available to manage elderly patients with NSCLC at various stages: early-stage, locally advanced inoperable and metastatic. Published data about the management of elderly patients with NSCLC are growing but remain less developed than in younger patients. International recommendations have been published but they are difficult to apply because of the lack of consensual definition of frailties relevant to make treatment decision and to adapt it. We also here discuss data about the use of comprehensive geriatric assessment. © 2017 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

*Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (R. Corre).

© 2017 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

288649OYB_RMRA_GOLF_CS6_PC.indb 299

30/08/2017 11:02:59

300

Introduction L’âge médian au diagnostic des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) est de 70 ans dans les pays occidentaux [1]. L’étude française KBP-2010-CPHG rapportait un âge moyen des patients atteints de cancer bronchique de 65,5 ans. Il s’agissait dans 85,3 % des cas de CBNPC, diagnostiqués dans 60 % des cas au stade métastatique [2]. En raison du vieillissement de la population générale, le nombre de patients âgés atteints de CBNPC devrait augmenter. Selon la définition épidémiologique, un patient est considéré comme âgé à partir de 65 ans. Le seuil le plus communément retenu dans les études cliniques est de 70 ans. La présentation clinique initiale, les délais entre l’apparition des premiers symptômes, le diagnostic et le début du traitement ne semblent pas différents entre les sujets de plus ou moins de 70 ans [3]. Toutefois, la mortalité du CBNPC continue d’augmenter chez les sujets âgés et tout particulièrement chez les femmes alors même qu’elle diminue chez les patients jeunes [4]. Plusieurs explications peuvent être avancées, tout d’abord, certains patients âgés sont sous traités. En effet, Davidoff a montré qu’au stade métastatique de nombreux patients âgés ne recevaient pas de chimiothérapie, au stade localement avancé seulement 66 % d’entre eux recevaient un traitement dont seulement 45 % une association de chimiothérapie-radiothérapie [5]. Il persiste une réticence des cliniciens à administrer un traitement anti-cancéreux aux sujets âgés principalement motivée par la crainte de survenue de surtoxicités favorisées par exemple par une dénutrition plus fréquente, des comorbidités parfois nombreuses entrainant une polymédication. Cette réticence peut d’ailleurs être partagée par le patient lui-même et son entourage. L’enquête d’Extermann a néanmoins montré la motivation des patients âgés à recevoir une chimiothérapie [6]. D’autre part, la sous-représentation des patients âgés au sein des études cliniques, la grande hétérogénéité de la population âgée en termes de comorbidités, de dépendance, de troubles cognitifs rendent plus difficile l’élaboration de recommandations solides. Les outils oncogériatriques peuvent s’avérer utiles à l’homogénéisation de sous-groupes de patients et à l’optimisation des stratégies de traitement.

Stades précoces La résection chirurgicale avec curage ganglionnaire est le traitement de référence des CBNPC de stade I, II et ne doit pas être récusée sur le simple fait de l’âge du patient. Elle peut même être envisagée chez des octogénaires sélectionnés [7-8]. Une pneumonectomie est certes associée à un risque accru de morbi-mortalité chez les sujets âgés, mais une lobectomie est tout à fait envisageable chez des patients ayant un état fonctionnel compatible [9-10]. Cette chirurgie doit être préférentiellement réalisée dans un centre chirurgical expert [11]. Bien que le curage ganglionnaire n’augmente pas la morbi-mortalité chez les sujets âgés [12], dans une étude il n’est pas associé à un gain de survie, il pourrait ne pas être réalisé selon ces auteurs [13], sa réalisation demeure toutefois conseillée. La chirurgie par vidéothoracoscopie assistée devrait être privilégiée car

288649OYB_RMRA_GOLF_CS6_PC.indb 300

R. Corre et al.

elle permet de réduire la durée d’hospitalisation et le taux de complications post-opératoires comparativement à la thoracotomie classique [14-17]. Des études rétrospectives démontrent par ailleurs que des résections atypiques peuvent dans certains cas être des alternatives intéressantes en permettant d’obtenir des survies comparables à la lobectomie et de meilleurs résultats fonctionnels [18-20]. Une étude rétrospective française menée à partir de la base de données chirurgicale Epithor a montré que chez 1969 sujets âgés ≥ 70 ans, la mortalité post-opératoire à 90 jours était plus importante que chez des sujets contrôles < 70ans appariés (4,7 % vs 2,5 %, p = 0,0002) [21]. Ceci incite à mettre en oeuvre une surveillance post-opératoire et une prise en charge socio-environnementale accrues dans cette population à risque. Chez des patients porteurs de comorbidités incompatibles avec une chirurgie ou la refusant, un traitement local par radiothérapie (RTE) est une alternative qui peut offrir une survie globale légèrement inférieure à ce que permet la chirurgie mais significativement plus longue que sans traitement [22-25]. En l’absence d’envahissement ganglionnaire et sous réserve d’une taille compatible, la radiothérapie en condition stéréotaxique est à privilégier en raison d’une efficacité qui pourrait selon certains auteurs être proche de celle de la chirurgie avec un profil de tolérance plus favorable que la RTE conventionnelle [26, 27].Les ablations par radiofréquence représentent une alternative thérapeutique à la chirurgie en particulier pour des tumeurs de petite taille [28]. La chimiothérapie adjuvante par quatre cycles d’un doublet à base de cisplatine recommandée pour les stades IIA à IIIA permet un gain de survie de 5,4 % à 5 ans selon la méta-analyse LACE qui rassemblait les données de 4584 patients [29]. Parmi ces patients sélectionnés, 20 % d’entre eux avaient plus de 65 ans et 9 % plus de 70 ans. Les Hazard ratios de décès n’étaient pas significativement différents entre les trois sous-groupes de patients < 65 ans, 65  ≤<  70  ans et ≥  70 ans. Les taux de toxicités étaient également comparables entre les groupes. Les patients les plus âgés recevaient toutefois des doses inférieures de cisplatine. Des études rétrospectives menées à partir de registres ont confirmé que la chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine est associée à un bénéfice en survie globale chez les patients âgés sélectionnés [30-32]. Ce bénéfice n’est pas établi pour les patients ≥ 80 ans. Les patients étaient plus fréquemment traités par carboplatine que par cisplatine avec un bénéfice en survie identique et un profil de toxicité légèrement plus favorable pour le carboplatine. Ces données démontrent donc l’intérêt de la chimiothérapie adjuvante chez des sujets âgés indépendants sélectionnés, mais entre 75 et 80ans les données sont insuffisantes pour dresser des conclusions définitives et au-delà de 80 ans aucune donnée ne suggère un bénéfice.

Stades localement avancés Dans des publications issues de registres, donc sujettes à des biais de sélection, les patients recevant un traitement combiné associant chimiothérapie et radiothérapie (selon un mode combiné ou séquentiel) ont une meilleure survie

30/08/2017 11:02:59

Prise en charge du CBNPC chez les sujets âgés

301

comparativement à ceux qui reçoivent un traitement selon une seule de ces modalités, mais au prix d’une plus grande toxicité et mortalité [33-35]. Une seule étude randomisée conduite chez des patients japonais de ≥ 70 ans (96,4 % de PS 0-1) a comparé une radiothérapie (60 Gy) plus chimiothérapie concomitante à base de carboplatine (30 mg/m2/j 5 j/7 pendant 20 j) à la radiothérapie seule [36]. Il existait un bénéfice significatif en survie globale (SG) dans le bras RT/CT concomitante (22,4 vs 16,9 mois ; HR : 0,68, 95,4 % CI 0,47–0,98, P = 0,0179) au prix de davantage de toxicité hématologique de grade 3-4 et d’infections de grade 3. Une radiothérapie thoracique exclusive ou une chimio-radiothérapie séquentielle sont donc les thérapeutiques à privilégier dans les stades localement avancés chez des sujets âgés.

Stades métastatiques Avec driver oncogénique De nombreux essais de phase III ont démontré que les EGFRTKI (afatinib, erlotinib, gefitinib), chez les patients porteurs d’une mutation activatrice de l’EGFR, permettent en première ligne de traitement une augmentation très largement significative de la survie sans progression (SSP) par rapport à un doublet à base de platine [37-43]. La pratique clinique a montré que l’obtention de la réponse est le plus souvent intense et rapide. Ces études ont toutefois inclus très peu de patients âgés. L’étude BR21 a démontré que l’erlotinib dans une population non sélectionnée sur le statut mutationnel, en seconde ou troisième ligne de traitement, entrainait des rash plus sévères, davantage de fatigue, de déshydratation et globalement d’effets toxiques de grade 3 à 5 (35 % versus 18 %, p < 0,001) chez les sujets âgés de ≥ 70 ans que chez ceux de < 70 ans [44]. Il y avait également davantage d’interruption de traitement chez les patients ≥ 70 ans. Mais trois études de phase II asiatiques conduites sur des petits effectifs de patients ont démontré d’une part l’efficacité du géfitinib chez les patients ≥ 75 ans mutés EGFR (Tableau 1) et d’autre part le bon profil de tolérance [45-47]. L’utilisation d’un EGFR-TKI en première ligne de traitement est donc recommandée chez les patients âgés porteurs d’une mutation activatrice de l’EGFR, les données chez les patients âgés sont plus nombreuses pour le gefitinib et dans une moindre

mesure l’erlotinib. Il n’existe pas de données spécifiques concernant les sujets âgés traités par osimertinib en cas de progression avec mise en évidence d’une mutation T790M. Le profil de tolérance favorable de l’osimertinib n’invite pas à une restriction liée à l’âge de son utilisation. Les remaniements d’ALK concernent principalement les sujets jeunes, les âges médians des patients traités dans les études Profile 10-07 et 10-14 testant le crizotinib étaient de 51 et 52 ans respectivement [48-49]. Le crizotinib est indiqué en première ligne de traitement des patients adultes ayant un CPNPC ALK-positif et avancé. Il n’existe pas de données spécifiques concernant l’utilisation du crizotinib chez les sujets âgés. Il n’y a pas de contre-indication spécifiquement liée à l’âge à l’utilisation du crizotinib chez les patients porteurs d’un remaniement ALK conformément à l’AMM. Les mutations et délétions des sites d’épissage de l’exon 14 de MET seraient retrouvées dans 2,7 % des cancers bronchiques et semblent conférer une sensibilité intéressante aux inhibiteurs de MET tels que le crizotinib, la cabozantinib et le capmatinib. Il est intéressant de noter que dans une cohorte de 298 cas, l’âge médian était de 73 ans. Il s’agit donc plutôt d’un driver oncogénique du sujet âgé mais pour lequel il manque encore de données prospectives à même de permettre l’élaboration de recommandations [50].

Sans driver oncogénique L’étude ELVIS a montré pour la première fois qu’une chimiothérapie par vinorelbine améliorait la qualité de vie et la SG des patients PS 0-2, âgés de 70 ans et plus porteurs d’un CBNPC avancé par rapport aux seuls soins de support (survie médiane de 28 semaines dans le bras vinorelbine 30 mg/m2 J1-J8 versus 21 semaines dans le bras contrôle, p = 0,04) [51]. Seulement 5 patients ont dû interrompre leur traitement en raison de toxicités, aucun décès toxique n’a été relaté. Kudoh a comparé à travers une étude de phase III, la vinorelbine 25 mg/m2 à J1-J8 au docétaxel 60 mg/ m2 toutes les 3 semaines, ce dernier améliorait de façon significative la SSP, le taux de réponse et les symptômes reliés à la maladie sans modification significative de la SG [52]. Les effets secondaires n’étaient pas différents entre les deux bras à l’exception de la neutropénie qui était plus fréquente dans le bras docétaxel (83 % versus 69 %, p = 0,03). D’autres monothérapies par gemcitabine ou paclitaxel y compris en

Tableau 1. Études de phase 2 évaluant le géfitinib spécifiquement chez des sujets âgés porteurs de mutations activatrices de l’EGFR. Études

Âge

N

Taux de réponse globale (%)

Survie sans progression en mois (médiane)

Survie globale en mois (médiane)

Maemondo [45]

≥ 75 ans

31

74,2

12,1

33,8

Inoue [46]

≥ 75 ans et PS 2-4 ou > 80 ans et PS 1-4 ou < 70 ans et PS 3-4

30

66

6,5

17,8

Asami [47]

≥75 ans

17

59

12,9

Non atteinte

288649OYB_RMRA_GOLF_CS6_PC.indb 301

30/08/2017 11:02:59

288649OYB_RMRA_GOLF_CS6_PC.indb 302

10,0 4,9 2,8 Doublet à base de carboplatine Docetaxel Meilleurs soins de support 243 ESOGIA (bras EGS) [66]

77 (70-87)

7,5

NA

4,8 2,7 1,3

3,0

NA

0,76 (0,63-0,92) 4,6 0,86 (0,70-1 ,04) 9,6

Cisplatine + Gemcitabine ou Cisplatine + Pemetrexed vs Gemciatine ou Pemetrexed 531 MILES 3-4 [57]

75 (73-78)

0,92 (0,71-1,20) 4,7 4,4 1,18 (0,83- 1,69) 13,3 14,8 Cisplatine + docetaxel vs Docetaxel 221 Intergroup Trial JCOG0803/ WJOG4307L [56]

76 (70-87)

0,51 (0,42–0,62) 6,3 3,0 0,64 (0,52-0,78) 10,3 6,2 Carbo + pacli hebdo vs Vinorelbine ou gemcitabine 451 IFCT 05-01 [55]

77 (70-89)

0,60 (0,45- 0,81) 5,5 3,1 0,78 (0,56-1,08) 14,3 9,9 Docetaxel vs Vinorelbine 182 WTOG 9904 [52]

76 (70-86)

NA NA 0,65 (0,45-O,93) 6,4 4,8 Vinorelbine vs Meilleurs soins de support 154 ELVIS [51]

74 (70-86)

SURVIE SANS PROGRESSION (médianes en mois) HAZARD RATIO 95 % CI SURVIE GLOBALE (médianes en mois) TYPE DE CHIMIOTHERAPIE ÂGE MEDIAN (bornes) n ÉTUDES

Tableau 2. Principales études de phase III publiées évaluant une monothérapie et/ou un doublet à base de carboplatine.

administration hebdomadaire pour ce dernier ont également été testées avec des résultats intéressants lors d’études de phase II [53]. L’étude de phase III MILES a démontré clairement qu’il n’y a pas de bénéfice en survie à réaliser l’association vinorelbine-­gemcitabine plutôt que l’une de ces deux drogues en monothérapie. De plus, la toxicité était accrue dans le bras bithérapie [54]. Il n’y a donc pas d’indication à réaliser un doublet sans sel de platine chez le sujet âgé. L’étude IFCT 05-01 comparait chez 451 sujets âgés de 70 à 89 ans (âge médian 77 ans), PS 0-2, porteurs d’un CBNPC de stade IIIb ou IV : une bithérapie par 4 cycles de carboplatine (AUC 6) – paclitaxel 90 mg/m² J1-J8-J15 toutes les 4 semaines à une monothérapie par 5 cycles de gemcitabine 1 150 mg/m² J1-J8 ou de vinorelbine 30 mg/m² J1-J8 toutes les 3 semaines [55]. La seconde ligne était fixée par erlotinib 150 mg/j. Cette étude a atteint son objectif principal avec une amélioration nette de la médiane de SG de 6,2 mois dans le bras monothérapie à 10,3 mois dans le bras bithérapie (p = 0,00004), la SSP était doublée dans le bras bi-thérapie, elle passait de 3,0 à 6,3 mois (p < 106). Ce bénéfice en survie se faisait au prix d’une plus grande toxicité dans le bras bithérapie en particulier hématologique (taux de neutropénie fébrile à 9,4 % dans le bras bithérapie versus 2,7 % dans le bras monothérapie). Il était retrouvé 4,4 % de décès toxiques majoritairement dus à des sepsis associés à une neutropénie dans le bras bithérapie versus 1,3 % dans le bras monothérapie. Il est à noter que la majorité des patients inclus avaient de bons indices gériatriques : 84 % des patients avec un MMS ≥ 24, 80 % avaient un score ADL normal à 6 et surtout 75 % des patients avaient un index de Charlson ≤ 2. Une étude de phase 3 japonaise, et l’étude italienne MILES comparant une monothérapie à un doublet à base de cisplatine n’ont quant à elles pas démontré de bénéfice de survie en faveur du doublet (Tableau 2) [56,57]. L’EORTC recommande désormais l’usage d’un doublet à base de carboplatine chez les patients âgés indépendants. Pour les sujets présentant des critères de vulnérabilité, une monothérapie par gemcitbaine, vinorelbine ou taxanes représente une option valide. À propos des patients octogénaires, très peu de de données sont disponibles [58]. Concernant l’utilisation du bévacizumab, dans l’étude ECOG 4599 comparant l’association carboplatine-taxol à carboplatine-taxol-bévacizumab, le bévacizumab n’était pas associé à un bénéfice en SG dans le sous-groupe des patients de 70 ans et plus (âge médian 74 ans), bien qu’il y avait une tendance à un meilleur taux de réponse et une meilleure SSP dans le groupe bévacizumab [59]. La toxicité en particulier hématologique était plus importante dans le bras bévacizumab. Dans l’étude AVAIL, comparant cisplatinegemcitabine +/- bévacizumab, l’augmentation de la SSP était significative et comparable dans les sous-groupes des sujets jeunes et âgés sans toxicité spécifique, mais l’âge médian des patients de plus de 65 ans n’était que de 68 ans [60]. Dans l’étude de cohorte SAIL, évaluant l’utilisation du bévacizumab en association à une chimiothérapie en première ligne, 623 patients étaient âgés de ≥ 65 ans parmi les 2212 inclus. Ces sujets âgés ont présenté un taux d’effets secondaires de tous grades comparable aux sujets plus jeunes, mais un taux d’effets secondaires sévères plus élevé (45,3 vs 34,7 %) [61]. En résumé, il n’existe pas à ce jour de preuve que l’ajout

R. Corre et al.

HAZARD RATIO 95 % CI

302

30/08/2017 11:03:00

Prise en charge du CBNPC chez les sujets âgés

303

l’absence de définition consensuelle des critères de vulnérabilité devant conduire à une adaptation des traitements, alors même que les patients âgés constituent une population hétérogène. La fragilité globale d’une personne âgée ne peut pas se résumer à son PS et à ses comorbidités [63]. Le concept d’évaluation gériatrique standardisée (EGS) a pour objectif de mieux détecter cette vulnérabilité, d’estimer la tolérance aux traitements anticancéreux et déterminer, le cas échéant les plans d’interventions nécessaires. Cela se réalise à travers une évaluation multidisciplinaire des incapacités, des troubles cognitifs, des signes de dépression, des troubles de la motricité, de dénutrition, de polymédications, des contextes environnementaux et sociaux qui peuvent interférer dans la prise en charge du patient. Balducci a tenté de rapprocher les données issues des travaux de la gériatrie des contraintes de la chimiothérapie anticancéreuse et est à l’origine d’un algorithme décisionnel permettant de définir trois types de population de sujets âgés : le groupe 1 comprend des patients indépendants sans dépendance fonctionnelle capables de recevoir un traitement standard à pleine dose, le groupe 2 des patients dépendants nécessitant une adaptation du traitement et des doses, le groupe 3 des patients dits « fragiles » relevant d’un traitement palliatif exclusif [64]. D’autres classifications ont été suggérées.

du bévacizumab à une chimiothérapie de première ligne permette d’obtenir un bénéfice en survie, par contre il entraine une toxicité plus importante que chez les sujets jeunes. Son utilisation ne peut donc pas être recommandée chez le sujet âgé. L’avènement de l’immunothérapie via les inhibiteurs de l’axe PD-1/PD-L1 constitue un véritable progrès thérapeutique. Le nivolumab et le pembrolizumab peuvent d’ores et déjà être utilisés en routine dans le traitement des patients adultes atteints d’un CBNPC localement avancé ou méta­ statique en rechute après une chimiothérapie antérieure, et le pembrolizumab a obtenu son AMM dès la première ligne en monothérapie en cas d’expression de PD-L1  ≥  50  % en immunohistochimie. Il n’existe pas de restriction d’âge à leur prescription, et leur profil de tolérance favorable les rend particulièrement intéressants. Il manque toutefois à ce jour de données publiées spécifiques chez le sujet âgé [62]. L’impact de l’immunosenescence et de l’inflammation systémique liée à l’âge sur l’efficacité et la tolérance de ces traitements n’est pas encore clairement déterminé.

Quelle place pour l’oncogériatrie ? L’une des grandes difficultés de la prise en charge du sujet âgé porteur d’un CBNPC au stade métastatique provient de

Tableau 3. Critères de classification des patients selon trois groupes : indépendants/ vulnérables/fragiles selon le score de Balducci et selon le score pratiqué dans l’étude ESOGIA. Paramètres gériatriques

Indépendants

Vulnérables

Fragiles

BALDUCCI

ESOGIA Si tous les critères réunis

BALDUCCI

ESOGIA Si un des critères en gras

BALDUCCI

ESOGIA Si un des critères en gras

Performance status

– 

0 or 1

– 

2

– 

0-2

ADL

0

0

0

0

≥1

≥1

IADL

0

0

≥1

1

– 

≥2

non

non

non

non

oui

oui

MMSE de SchultzLarsen (0-11) MMSE de Folstein (0-30)

– 

≥9

– 

Balducci : comobidités Esogia : Index de comorbidité de Charlson

Comorbidités faibles

0-1

Comorbidités modérées

2-3

Comorbidités sévères

≥4 ≥3 si >80 ans

– 

0-1

– 

2-3

– 

4-5

Syndrome gériatrique

GDS5 (0-5)

–  ≤ 23

> 23

ADL: Activities of daily living, IADL: Instrumental activities of daily living, MMSE: mini-mental state examination, GDS 5: Geriatric depression scale 5.

288649OYB_RMRA_GOLF_CS6_PC.indb 303

30/08/2017 11:03:00

304

R. Corre et al.

Tableau 4. Outil de dépistage Oncodage G8. Items

Réponses possibles (score)

A

Le patient présente-t-il une perte d’appétit ? A-t-il mangé moins ces 3 derniers mois par manque d’appétit, problèmes digestifs, difficultés de mastication ou de déglutition ?

0 : anorexie sévère 1 : anorexie modérée 2 : pas d’anorexie

B

Perte récente de poids (< 3 mois)

0 : 1 : 2 : 3 :

C

Motricité

0 : du lit au fauteuil 1 : autonome à l’intérieur 2 : sort du domicile

E

Problèmes neuro-psychologiques

0 : démence ou dépression sévère 1 : démence ou dépression modérée 2 : pas de problème psychologique

F

Indice de masse corporelle (IMC)

0 : 1 : 2 : 3 :

H

Prend plus de 3 médicaments

0 : oui 1 : non

P

Le patient se sent-il en meilleur ou moins bonne santé que la plupart des personnes de son âge

0 : moins bonne 0,5 : ne sait pas 1 : aussi bonne 2 : meilleur

Âge

0 : > 85 1 : 80-85 2 : < 80

TOTAL

perte de poids > 3 kg ne sait pas perte de poids entre 1 et 3 kg pas de perte de poids

IMC IMC IMC IMC

< = = =

18,5 18,5 à IMC < 21 21 à IMC < 23 c 23 et > 23

0-17

Un score ≤ 14 révèle une vulnérabilité ou une fragilité gériatrique devant conduire à une consultation adaptée.

Néanmoins, l’impact réel de l’EGS reste encore débattu, Puts dans une large méta-analyse considérait en 2014 que la capacité de l’EGS à améliorer le devenir des patients restait incertaine et que de nouvelles études devaient être menées dans des populations de patients plus nombreuses et plus homogènes avant de recommander son utilisation en routine [65]. Dans cet objectif d’évaluation de l’apport de l’EGS, l’étude de phase III randomisée GFPC-GECP ESOGIA a comparé, chez 494 patients âgés de  ≥  70 ans porteurs d’un CBNPC de stade IV en première ligne de traitement, un algorithme d’attribution des chimiothérapies basé sur les critères usuels que sont le PS et l’âge (doublet à base de carboplatine si PS  ≤  1 et âge  ≤  75 ans, docetaxel si PS = 2 ou âge > 75 ans) à un algorithme expérimental [66]. Ce dernier était basé sur les résultats d’une évaluation gériatrique utilisant des critères de fragilité modifiés par rapport à ceux définis par Balducci : doublet à base de carboplatine si sujet indépendant, monothérapie par docétaxel si sujet vulnérable ou meilleurs soins de support si sujet fragile (Tableau 3). Dans le bras PS/âge et le

288649OYB_RMRA_GOLF_CS6_PC.indb 304

bras EGS, respectivement 35,1 % and 45,7 % des patients avaient reçu un doublet à base de carboplatine, 64,9 % et 31,3 % avaient reçu du docetaxel, et 0 % et 23 % les meilleurs soins de support. L’étude est négative sur son critère principal, elle ne montre pas de différence sur le temps jusqu’à échec du traitement entre le bras PS/ âge et le bras EGS. Il n’y a pas non plus de différence en termes de SG ni de SSP entre les deux bras. Par contre, il est intéressant de noter que dans le bras EGS le taux de patients ayant présenté des évènements indésirables (EIs) de tous grades était significativement moins important (85,6 % vs 93,4 %, p = 0·015), la différence n’était pas significative pour les EIs de grade 3-4 (71,3 % vs 67,9 %, p = 0·41). Le taux d’échec du traitement dû à une toxicité était moins important dans le bras EGS que dans le bras PS/âge (4,8 % vs 11,8 %, p = 0,007). Une différence bien que non statistiquement significative persistait quand les patients ayant reçu les soins de support étaient exclus de l’analyse (11,8 %, versus 6·3 %, p = 0,06) alors même que davantage de patients étaient traités par un doublet dans le bras EGS. Enfin, il est intéressant de noter que

30/08/2017 11:03:00

Prise en charge du CBNPC chez les sujets âgés

l’EGS a permis d’isoler un sous-groupe de patients fragiles (n = 53) traités uniquement par les meilleurs soins de support dont la médiane de survie était particulièrement basse à 2,8 mois, soit nettement inférieure aux 5,2 mois des patients également traités par les meilleurs soins de support dans l’étude ELVIS [51] . L’utilisation d’un algorithme d’attribution de la chimiothérapie basé sur des outils extraits d’une EGS n’a donc pas permis, dans cette étude, d’améliorer la survie des patients. Cette stratégie semble par contre utile pour diminuer les échecs de traitement dus à une toxicité et permet l’indentification de patients fragiles ayant un très mauvais pronostic spontané. Plusieurs sociétés savantes telles que l’American National Comprehensive Cancer Network (NCNN) et l’International Society of Geriatric Oncology (SIOG) suggèrent d’utiliser une EGS, chez le patient âgé atteint de cancer. L’INCA suggère également la réalisation du score de dépistage Oncodage G8 chez les patients âgés ≥75 ans (Tableau 4). Lorsque le score est ≤14 la réalisation d’une consultation adaptée aux anomalies dépistées et/ou d’une EGS sont recommandées avant de commencer le traitement anticancéreux. De nouvelle études sont néanmoins nécessaires afin d’affiner les échelles ainsi que les cut-offs les plus pertinents dans cette population. Par-delà l’aide qu’elle peut constituer à la décision thérapeutique, l’EGS permet également l’identification de fragilités et la mise en place de mesures gériatriques correctrices tout au long du suivi du patient. Ce deuxième volet de la prise en charge facilite l’accès aux soins de support adaptés au contexte gériatrique et contribue à l’amélioration de la prise en charge du patient.

Conclusion Nous pouvons donc conclure que quel que soit le stade du CBNPC, l’âge ne doit pas constituer à lui seul un critère de décision d’absence de traitement. Nous avons vu que du stade localisé jusqu’au stade métastatique des patients âgés peuvent bénéficier tant en survie qu’en qualité de vie de stratégies thérapeutiques parfois agressives ou adaptées aux fragilités mises en évidence. Il est également important de rappeler qu’une information précise, compréhensible, objective du patient et de son entourage doit être systématiquement donnée afin que le patient participe à la décision thérapeutique de façon éclairée et conforme à ses choix de vie.

Liens d’intérêts R. Corre : Financement de participation à un congrès (Roche, Bristol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Amgen) ; Participation à des boards (Roche, Lilly, Bristol Myers Squibb, Novartis, AstraZeneca). H. Le Caer : Au cours des 5 dernières années, H. Le Caer a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, participation à des groupes d’experts de la part des Laboratoires Roche et Boeringher.

288649OYB_RMRA_GOLF_CS6_PC.indb 305

305

Références [1] http://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html. [2] Debieuvre D, Locher C, Neidhardt AC, Goupil F, Lemaire B, Blanchet-Legens AS, et al. Ten-year evolution in non-small-cell lung cancer according to sex. Results of the KBP-2010-CPHG study by the College of General Hospital Respiratory Physicians].Rev Mal Respir 2014;31:805-16. [3] Giroux-Leprieur E, Labrune S, Giraud V, Gendry T, Cobarzan D, Chinet T. Delay between the initial symptoms, the diagnosis and the onset of specific treatment in elderly patients with lung cancer. Clin Lung Cancer 2012;13:363–68. [4] Howlader N, Noone AM, Krapcho M et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, National Cancer Institute. Bethesda, MD; http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/ [5] Davidoff AJ, Gardner JF, Seal B, Edelman MJ. Population-based estimates of survival benefit associated with combined modality therapy in elderly patients with locally advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2011;6:934-41. [6] Extermann M, Albrand G, Chen H, Zanetta S, Schonwetter R, Zulian GB, et al. Are older French patients as willing as older American patients to undertake chemotherapy? J Clin Oncol 2003;21:3214-9. [7] Dell’Amore A, Monteverde M, Martucci N, Sanna S, Caroli G, Dolci G, et al. Lobar and sub-lobar lung resection in octogenarians with early stage non-small cell lung cancer: factors affecting surgical outcomes and long-term results. Gen Thorac Cardiovasc Surg 2015;63:222-30. [8] Brokx HA, Visser O, Postmus PE, Paul MA. Surgical treatment for octogenarians with lung cancer: results from a populationbased series of 124 patients. J Thorac Oncol 2007;2:1013-7. [9] Kalathiya RJ, Saha SP. Pneumonectomy for non-small cell lung cancer: outcomes analysis. South Med J 2012;105:350–4. [10] Zuin A, Marulli G, Breda C, Bulf R, Schiavon M, Rebusso A, et al. Pneumonectomy for lung cancer over the age of 75 years: is it worthwhile? Interact Cardiovasc Thorac Surg 2010;10:931–5. [11] Gray SW, Landrum MB, Lamont EB, Weiser TS, Chin C, Swanson SJ, et al. Improved outcomes associated with higher surgery rates for older patients with early stage nonsmall cell lung cancer. Cancer 2012;118:1404–11. [12] Shapiro M, Mhango G, Kates M, Weiser TS, Chin C, Swanson SJ, et al. Extent of lymph node resection does not increase perioperative morbidity and mortality after surgery for stage I lung cancer in the elderly. Eur J Surg Oncol 2012;38:516–22. [13] Okasaka T, Usami N, Taniguchi T, Kawaguchi K, Okagawa T, Suzuki H, et al. Can non-performance of radical systematic mediastinal lymphadenectomy be justified in elderly lung cancer patients? An evaluation using propensity-based survival analysis. Eur J Cardiothorac Surg 2010;38:27–33. [14] Port JL, Mirza FM, Lee PC, Paul S, Stiles BM, Altorki NK. Lobectomy in octogenarians with non-small cell lung cancer: ramifications of increasing life expectancy and the benefits of minimally invasive surgery. Ann Thorac Surg 2011;92:1951–7. [15] Kiernan PD, Khandhar SJ, Fortes DL, Schmidt K, Sheridan MJ, Hetrick V. Thoracic surgery in octogenarians: CVTSA/Inova Fairfax hospital experience, 1990 to 2009. Am Surg 2011;77:675–80. [16] Nakanishi R, Yamashita T, Oka S. Video-assisted thoracic surgery lobectomy for non-small cell lung cancer in patients with a Charlson comorbidity index score of two or more. J Thorac Oncol 2010;5:56–61. [17] Cattaneo SM, Park BJ, Wilton AS, Seshan VE, Bains MS, Downey RJ, et al. Use of video-assisted thoracic surgery for lobectomy in the elderly results in fewer complications. Ann Thorac Surg 2008;85:231–35. [18] Bolukbas S, Eberlein MH, Schirren J. Pneumonectomy vs. sleeve resection for non-small cell lung carcinoma in the elderly: ana-

30/08/2017 11:03:00

306

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

R. Corre et al.

lysis of short-term and long term results. Thorac Cardiovasc Surg 2011;59:142–7. Okami J, Ito Y, Higashiyama M, Nakayama T, Tokunaga T, Maeda J, et al. Sublobar resection provides an equivalent survival after lobectomy in elderly patients with early lung cancer. Ann Thorac Surg 2010;90:1651–6. Cheng YD, Duan CJ, Dong S, Zhang H, Zhang SK, Wang SQ, et al. Clinical controlled comparison between lobectomy and segmental resection for patients over 70 years of age with clinical stage I non-small cell lung cancer. Eur J Surg Oncol 2012;38:1149–55. Rivera C, Falcoz PE, Bernard A, Thomas PA, Dahan M, et al. Surgical management and outcomes of elderly patients with early stage non-small cell lung cancer: a nested case-control study. Chest 2011;140:874-80. Powell NP, Williams CJ. Radical radiotherapy for stage I/II nonsmall cell lung cancer in patients not sufficiently fit for or declining surgery (medically inoperable). Cochrane Database Syst Rev 2001:CD002935. Wisnivesky JP, Halm E, Bonomi M, Powell C, Bagiella E. Effectiveness of radiation therapy for elderly patients with unresected stage I and II non-small cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:264-9. Palma DA, Tildesley S, Sheehan F, Mohamed IG, Smith S, Wai E, et al. Stage I non-small cell lung cancer (NSCLC) in patients aged 75 years and older: does age determine survival after radical treatment? J Thorac Oncol 2010; 5:818-24. Palma D, Visser O, Lagerwaard FJ, Belderbos J, Slotman BJ, Senan S. Impact of introducing stereotactic lung radiotherapy for elderly patients with stage I non-small cell lung cancer: a population-based time-trend analysis. J Clin Oncol 2010;28:5153-9. Palma D, Visser O, Lagerwaard FJ, Belderbos J, Slotman B, Senan S. Treatment of stage I NSCLC in elderly patients: a population-based matched-pair comparison of stereotaxic radiotherapy versus surgery. Radiother Oncol 2011;101:240-4. Shirvani SM, Jiang J, Chang JY, Welsh JW, Gomez DR, Swisher S, et al. Comparative effectiveness of 5 treatment strategies for early-stage non-small cell lung cancer in the elderly. Int J Radiat Oncol Bio Phys 2012;84:1060-70. Blanco R, Maestu I, de la Torre MG, Cassinello A, Nuñez I. A review of the management of elderly patients with non-small cell lung cancer. Ann Oncol 2015;26:451-63. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, Douillard JY, Shepherd FA, Stephens RJ, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: A pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008;26:3552-9. Pepe C, Hasan B, Winton TL, Seymour L, Graham B, Livingston RB, et al: Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol 2007;25:1553-61. Früh M, Rolland E, Pignon JP, Seymour L, Ding K, Tribodet H, et al: Pooled analysis of the effect of age on adjuvant cisplatin-based chemotherapy for completely resected non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26:3573-3581. Wisnivesky JP, Smith CB, Packer S, Strauss GM, Lurslurchachai L, Federman A, et al: Survival and risk of adverse events in older patients receiving postoperative adjuvant chemotherapy for resected stages II-IIIA lung cancer: Observational cohort study. BMJ 2011;343:d4013. Coate LE, Massey C, Hope A, Sacher A, Barrett K, Pierre A, et al. Treatment of the elderly when cure is the goal: the influence of age on treatment selection and efficacy for stage III nonsmall cell lung cancer. J Thorac Oncol 2011;6:537–44. Wanders R, Steevens J, Botterweck A, Dingemans AM, Reymen B, Baardwijk Av, et al. Treatment with curative intent of stage III non-small cell lung cancer patients of 75 years: a prospective population-based study. Eur J Cancer 2011;47:2691–7.

288649OYB_RMRA_GOLF_CS6_PC.indb 306

[35] Davidoff AJ, Gardner JF, Seal B, Edelman MJ. Population-based estimates of survival benefit associated with combined modality therapy in elderly patients with locally advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2011;6:934–41. [36] Atagi S, Kawahara M, Yokoyama A, Okamoto H, Yamamoto N, Ohe Y, et al. Thoracic radiotherapy with or without daily low-dose carboplatin in elderly patients with non-small-cell lung cancer: a randomised, controlled, phase 3 trial by the Japan Clinical Oncology Group (JCOG0301). Lancet Oncol 2012;13:671–8. [37] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57. [38] Han JY, Park K, Kim SW, Lee DH, Kim HY, Kim HT, et al. FirstSIGNAL: first-line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung. J Clin Oncol 2012;30:1122-8. [39] Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, et al. North-East Japan Study Group. Gefitinib or chemotherapy for non-samll-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010;362:2380-8. [40] Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2011;12:735-42. [41] Rosell R, Carcereny E, Gervais R, Vergnenegre A, Massuti B, Felip E, et al; Spanish Lung Cancer Group in collaboration with Groupe Français de Pneumo-Cancérologie and Associazione Italiana Oncologia Toracica. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13:239-46. [42] Sequist L, Yang j, Yamamoto N, O’Byrne K, Hirsh V, Mok T, et al : Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR Mutations. J Clin Oncol 2013;31:3327-34. [43] Wu YL, Zhou C, Hu CP, Feng J, Lu S, Huang Y, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:213-22. [44] Wheatley-Price P, Ding K, Seymour L, Clark GM, Shepherd FA. Erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer in the elderly: an analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol 2008;26:2350-7. [45] Maemondo M, Minegishi Y, Inoue A, Kobayashi K, Harada M, Okinaga S, et al. First-line gefitinib in patients aged 75 or older with advanced non-small cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations: NEJ 003 study. J Thorac Oncol 2012;7:1417–22. [46] Inoue A, Kobayashi K, Usui K, Maemondo M, Okinaga S, Mikami I, et al. First-line gefitinib for patients with advanced non-smallcell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy. J Clin Oncol 2009;27:1394–1400. [47] Asami K, Koizumi T, Hirai K, Ameshima S, Tsukadaira A, Morozumi N, et al. Gefitinib as first-line treatment in elderly epidermal growth factor receptor-mutated patients with advanced lung adenocarcinoma: results of a Nagano Lung Cancer Research Group study. Clin Lung Cancer 2011;12:387–92. [48] Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, Seto T, Crinó L, Ahn MJ, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013;368:2385-94. [49] Solomon BJ, Mok T, Kim DW, Wu YL, Nakagawa K, Mekhail T, et al. PROFILE 1014 Investigators. First-line crizotinib ver-

30/08/2017 11:03:00

Prise en charge du CBNPC chez les sujets âgés

[50]

[51]

[52]

[53]

[54]

[55]

[56]

[57]

sus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371:2167-77. Tong JH, Yeung SF, Chan AW, Chung LY, Chau SL, Lung RW, et al. MET Amplification and Exon 14 Splice Site Mutation Define Unique Molecular Subgroups of Non-Small Cell Lung Carcinoma with Poor Prognosis. Clin Cancer Res 2016;22:3048-56. Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. J. Natl. Cancer. Inst 1999;91:66-72. Kudoh S, Takeda K, Nakagawa K, Takada M, Katakami N, Matsui K, et al. Phase III study of Docetaxel compared with vinorelbine in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of the West Japan Thoracic Oncology Group Trial (WJTOG 9904). J Clin Oncol 2006,24:3657-63. Gridelli C, Maione P, Rossi A. Single-agent chemotherapy for the treatment of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: what is the best drug? J Clin Oncol 2007;25:1444-5. Gridelli C, Perrone F, Gallo C, Cigolari S, Rossi A, Piantedosi F, et al; MILES Investigators. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase III randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003;95:362-72. Quoix E, Zalcman G, Oster JP, Westeel V, Pichon E, Lavolé A, et al. Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial. Lancet 2011;378:1079-88. Abe T, Takeda K, Ohe Y, Kudoh S, Ichinose Y, Okamoto H, et al. Randomized phase III trial comparing weekly docetaxel plus cisplatin versus docetaxel monotherapy every 3 weeks in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the intergroup trial JCOG0803/WJOG4307L. J Clin Oncol 2015;33:575-81. Gridelli C, Morabito A, Cavanna L, Luciani A, Maione P, Bonnano L, et al. Efficacy of the addition of cisplatin to single-agent first line chemotherapy in elderly patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). A joint analysis of the multicenter, randomized phase 3 MILES-3 and MILES 4 studies. Abs 9002, ASCO 2017.

288649OYB_RMRA_GOLF_CS6_PC.indb 307

307

[58] Pallis AG, Gridelli C, Wedding U, Faivre-Finn C, Veronesi G, Jaklitsch M, et al: Management of elderly patients with NSCLC; updated expert’s opinion paper: EORTC Elderly Task Force, Lung Cancer Group and International Society for Geriatric Oncology. Ann Oncol 2014;25:1270–128. [59] Ramalingam SS, Dahlberg SE, Langer CJ, Gray R, Belani CP, Brahmer JR, and al. Eastern Cooperative Oncology Group. Outcomes for elderly, advanced-stage non-small-cell lung cancer patients treated with bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel: Analysis of Eastern Cooperative Oncology Group Trial 4599. J Clin Oncol 2008;26:60-5. [60] Leighl NB, Zatloukal P, Mezger J, Ramlau R, Moore N, Reck M, et al. Efficacy and safety of bevacizumab-based therapy in elderly patients with advanced or recurrent nonsquamous nonsmall cell lung cancer in the phase III BO17704 study (AVAiL). J Thorac Oncol 2010;5:1970-6. [61] Crinò L, Dansin E, Garrido P, Griesinger F, Laskin J, Pavlakis N, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab-based therapy in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (SAiL, MO19390): a phase 4 study. Lancet Oncol 2010;11:73340. [62] Helissey C, Vicier C, Champiat S. The development of immunotherapy in older adults: new treatments, new toxicities. J Geriatric Oncol 2016;7:325-33. [63] Repetto L, Fratino L, Audisio RA, Venturino A, Gianni W, Vercelli M, et al: comprehensive geriatric assessment adds information to Eastern Cooperative Oncolgy Group performance status in elderly cancer patients: An italian Group for Geriatric Oncology Study. J Clin Oncol 2002;20:494-502. [64] Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person: a practical approach. The Oncologist 2000;5:224-37. [65] Puts MT, Santos B, Hardt J, Monette J, Girre V, Atenafu EG, et al. An update on a systematic review of the use of geriatric assessment for older adults in oncology. Ann Oncol 2014;25:307-15. [66] Corre R, Greillier L, Le Caër H, Audigier-Valette C, Baize N, Bérard H, et al Use of a Comprehensive Geriatric Assessment for the Management of Elderly Patients With Advanced NonSmall-Cell Lung Cancer: The Phase III Randomized ESOGIAGFPC-GECP 08-02 Study. J Clin Oncol 2016;34:1476-83.

30/08/2017 11:03:00