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Prise en compte clinique des différents toxiques dans les infertilités
Gynécologie Obstétrique & Fertilité 34 (2006) 985–989 http://france.elsevier.com/direct/GYOBFE/
Trente-septième Journée thématique de la SFEF (Paris, 18 mai 2006)
Prise en compte clinique des différents toxiques dans les infertilités Clinical assessment of toxics deleterious to fertility M. Commenges-Ducos Maternité Pellegrin, CHU de Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon, 33076 Bordeaux cedex, France Reçu le 27 juin 2006 ; accepté le 10 juillet 2006 Disponible sur internet le 26 septembre 2006
Résumé Le clinicien, à partir des résultats de différents types d’études, animales, cliniques humaines, ou sur modèle in vitro, peut repérer l’effet de toxiques sur la vie reproductive et assurer secondairement leur dépistage dans la consultation d’infertilité conjugale. Sont abordés ici différents toxiques susceptibles d’intervenir sur la fertilité. Les toxiques privés sont dominés en fréquence par le tabac. Le relevé des caractéristiques du tabagisme et la mise en place de son sevrage ont fait l’objet de multiples travaux qui ont abouti à des propositions d’aide à la prise en charge, psychologique, pharmacologique, et demain peut-être par immunothérapie. L’usage excessif d’alcool est plus difficile à établir, la frontière entre consommation conviviale et consommation à risque n’étant pas toujours claire sauf pendant la grossesse où l’alcool doit être exclu. Cette question domine également l’usage dit récréatif de substances. L’impact toxique sur la fertilité d’un médicament relève de la pratique clinique quotidienne. Ces médicaments sont listés à partir des évaluations qui ont été faites et qui sont sans doute insuffisantes. La vie professionnelle peut exposer à un toxique où être délétère pour la reproduction par ses contraintes corporelles. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract This paper reviews the main toxics which are deleterious to fertility. Toxics are identified through in vitro, animal and clinical studies. The practitioner tries to assess whether a couple consulting for infertility has been exposed to such toxics. Some toxics are voluntarily taken: this is the case for tobacco, alcohol and other, maybe illegal, recreative drugs. Tobacco is the most frequently observed. The assessment of tobacco consumption and the implementation of weaning procedures have been studied in numerous papers: psychological, pharmacological and even immunotherapy-based approaches have been proposed. Alcohol abuse is even more difficult to assess: the border between acceptable convivial and excessive consumption is not clear-cut, except during pregnancy where there should be no alcohol consumption. This also holds for “recreative” drugs. It is usual clinical practice to register the medicine taken; some of these may be toxic for fertility. There is an ongoing work for listing these toxic drugs. Occupational life may also lead to exposure to toxics or be deleterious for fertility by imposing body constraints. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Santé reproductive ; Tabac ; Alcool ; Toxiques ; Contraintes corporelles Keywords: Reproductive health; Tobacco; Alcohol; Toxics; Body constraints
1. Introduction Dans un article consacré à la santé reproductive, Lasley et al. proposaient en 1998 [1] l’organisation en trois pôles des programmes de recherche sur les toxiques et la santé reproduc-
Adresse e-mail : [email protected] (M. Commenges-Ducos).
tive : le pôle études sur l’animal, le pôle études in vitro et le pôle études humaines. Le clinicien, à partir des résultats de ces différents types d’études, peut repérer les enjeux toxiques et assurer leur dépistage dans la consultation d’infertilité conjugale. L’impact d’un toxique peut s’envisager à propos de différentes difficultés dans la vie reproductive. Infertilité par anomalies gamétiques, par anomalies morphologiques génitales masculines ou féminines qui constituent un obstacle à la migration des gamètes : ces
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anomalies peuvent être acquises ou congénitales par anomalies de la différenciation sexuelle. Fausses couches à répétition qui peuvent relever d’une anomalie utérine ou embryonnaire : l’enfant malformé, diagnostiqué avant ou après la naissance peut renvoyer à l’exposition à un toxique. C’est devant ces situations cliniques que l’impact du toxique va devoir être pris en compte parfois de façon multidisciplinaire.
la satisfaction des besoins et au plaisir. Comment la liaison de la nicotine avec son récepteur se transforme en conduite addictive reste énigmatique. Le syndrome de manque correspond à une diminution du taux de nicotine sur ce récepteur avec appel à combler ce déficit : « La nicotine est la substance responsable de la dépendance, les mécanismes comportementaux et pharmacologiques sont identiques à toutes les toxicomanies. » [2].
2. Détection du toxique 3.4. Toxicité du tabac Étape indispensable, c’est une donnée d’interrogatoire avec ses limites classiques : sous-évaluation, déni : quoi ? combien ? comment ? Le recours à un examen complémentaire qui donnerait un reflet quantitatif à visée diagnostique et de surveillance, quant à l’exposition au toxique, est limité en pratique clinique quotidienne. Nous verrons successivement les toxiques privés, les toxiques médicamenteux et quelques aspects délétères à la fertilité de la vie professionnelle, les molécules toxiques étant abordées dans d’autres articles de cette Journée. 3. Tabac C’est le toxique privé le plus banal : 30 % environ des adultes en âge de procréer sont des consommateurs réguliers dans la plupart des pays. 3.1. Tabagisme : définition Le tabagisme est la consommation régulière de tabac sous ses différentes formes. 3.2. Notion de toxicité dose dépendante Elle est issue de multiples études épidémiologiques. Trois ou quatre classes sont en général repérées par l’épidémiologiste : ● ● ● ●
moins de dix cigarettes ; de 10 à 15 cigarettes ; de 15 à 20 cigarettes ; plus de 20 cigarettes par jour.
Quelques équivalences sont à connaître en pratique : une pipe équivaut à trois cigarettes ; un gros cigare à vingt cigarettes. Par ailleurs, l’évaluation des effets du tabagisme passif a fait son apparition dans les publications. 3.3. Addiction La nicotine est la substance responsable de la dépendance. La production de dopamine par le circuit neurologique de la récompense est un des effets de la stimulation du récepteur nicotinique. L’augmentation répétée de cette molécule dans le nucleus accumbens renforce les comportements aboutissant à
Cette toxicité est celle de la nicotine et sa dépendance… Celle, également, de la fumée de tabac qui contient des toxiques par milliers. Le monoxyde de carbone se fixe à l’hémoglobine avec une affinité deux cent fois plus importante que celle de l’oxygène et pendant la grossesse, la concentration fœtale est de 1,8 fois celle de la mère ; ce monoxyde de carbone est responsable des risques fœtaux et c’est par son intermédiaire que le tabagisme passif est délétère pour le fœtus. Les substances oxydantes de la phase particulaire et de la phase gazeuse : monoxyde d’azote, radicaux libres, arsenic, cadmium. Les substances carcinogènes (hydrocarbures, goudrons etc.) qui sont cancérigènes [3,4]. 3.5. Marqueurs du tabagisme ● Tout d’abord, le niveau de l’oxyde de carbone exhalé, contenu dans la fumée de cigarette. Il entre en compétition avec l’oxygène pour se fixer sur l’hémoglobine et engendre une hypoxie chronique. Le testeur de CO (embout jetable) mesure le CO expiré, exprimé en particules de CO par million de particules d’air. L’intérêt de cette mesure est double, elle complète la clinique et a un impact sur le patient. Son utilisation devrait être obligatoire pendant la grossesse au même titre que le poids et la tension artérielle ; ● ensuite, le dosage de cotinine urinaire, qui mesure l’exposition active ou passive au tabac. Sa demi-vie de 20 heures en fait un reflet du tabagisme des 38 à 48 heures précédentes. 3.6. Évaluer la dépendance et le profil du fumeur Le test de Fragerström (1978) [5] est le plus utilisé : un score est calculé à partir de six paramètres (de 0 à 10 points) : ● délai entre le lever et la première cigarette : de cinq minutes à une heure. Un tabagique peut être réveillé par l’envie de fumer, c’est une forme grave de dépendance ; ● difficulté d’abstention dans un lieu interdit ; ● à quelle cigarette peut-on renoncer ? L’importance de celle du réveil signe la gravité de la dépendance ; ● nombre de cigarettes par jour ? de moins de 10 à plus de 30 ; ● quels intervalles entre deux cigarettes après le réveil par rapport au reste de la journée ? ● fumer quand on est malade, alité.
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La désensibilisation nocturne des récepteurs à la nicotine provoque un syndrome de manque. Par ailleurs, il existe une grille sur la dépendance à la nicotine dans le DSM IV [6]. 3.7. Sevrage tabagique Hometox (Fédération française de psychiatrie) ● Pour aborder correctement le sevrage tabagique, il faut tenir compte des dépendances physiques et psychologiques ; ● le sevrage peut être plus facile ou plus difficile que prévu : les réponses sont individualisées et prennent en considération les facteurs de la personnalité et les facteurs conjoncturels ; ● enfin, ce sevrage tient compte des interactions croisées dans le recours à plusieurs toxiques : tabac, alcool et/ou tabac et alcool et café et substances illicites… 3.8. Incitation au sevrage tabagique et prévention de la rechute Sur le constat que 46 % des fumeurs sont en essai de sevrage tous les ans et que seuls 3 à 7 % par an s’installent dans un sevrage au long cours, la nécessité d’une aide médicale apparaît étant donné l’excès de morbidité et de mortalité que représente le tabagisme. Proposé par Kenford et Fiore, le modèle des 5 A est intéressant : Ask, Advise, Assess, Assist, Arrange [7] : ● fumez-vous ? (ask) Le médecin repère le toxique et lui donne de l’importance ; ● il est conseillé d’arrêter (advise) : « C’est la meilleure chose que vous puissiez faire pour votre santé. » Le sevrage doit être total ; ● évaluer la volonté d’arrêter (assess) : dans quel délai ? Sortir le ou la patiente de l’équivoque ; ● assister le patient dans le développement d’une stratégie de sevrage (assist). Cadrage dans le temps : bilan à deux semaines ; cadrage dans l’espace : définir des lieux interdits de tabac. Information de décision de sevrage dans la vie sociale ; repérage des difficultés affectives ; ● organiser le suivi (arrange) : ○ suivi simple : conseil minimal, motivationnel il assure 10 % des arrêts chez la femme enceinte ; ○ suivi pharmacologique : en cas d’échec du suivi simple ; ○ l’addiction caractérisée et les difficultés existentielles nécessitent un suivi psychologique spécialisé. 3.9. Aide pharmacologique au sevrage tabagique Ces pharmacothérapies ont fait la preuve de leur efficacité contre placebo dans la dépendance au tabac. 3.9.1. Substitution nicotinique Elle assure le maintien de nicotine sur le récepteur face au manque mais à un taux moindre que celui lié au tabagisme
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(deux à trois fois moins) sans les effets délétères des autres toxiques de la fumée du tabac (notamment lors de grossesse ou pendant l’allaitement). La voie d’administration conditionne la biodisponibilité : pulmonaire par inhalation avec une absorption maximale ; percutanée par patch à taux sanguins constants ; digestive par voie orale, comprimé, gomme avec une dégradation au passage hépatique qui réduit la biodisponibilité à 30 % et avec des taux fluctuants [8]. 3.9.2. Traitements symptomatiques non spécifiques : sédatifs, antidépresseurs, anxiolytiques Par exemple le bupropion (Zyban®), qui augmente le taux de dopamine du circuit le la récompense [9]. 3.10. Immunothérapie et sevrage tabagique ● Un vaccin antinicotinique a été testé chez le rat en 2002 [10]. Le complexe nicotine–protéine constitue une molécule qui ne franchit pas la barrière hémoméningée et supprime la sécrétion de dopamine faute de stimulation. L’intérêt trouvé à ce complexe dans le sevrage repose sur l’expérience, faite chez le rat mis en situation de s’autoadministrer de la nicotine en cas de manque, de réduction de l’autoadministration après injection du complexe anticorps–nicotine ; ● les résultats des essais cliniques humains de phase I et II ont été récemment publiés [11] ; ● une prospective pour l’utilisation du vaccin antinicotinique est envisagée [12,13] : aide au sevrage initial, prévention de la rechute du tabagisme après sevrage, vaccination préventive de population, des adolescents… ce qui n’est pas sans soulever des questions éthiques. 4. Alcool 4.1. Définition L’alcoolisme est l’ensemble des situations où l’usage de l’alcool a des conséquences sur la santé qu’il s’agisse d’abus aigu ou chronique (OMS et DSM IV). 4.2. Classification On distingue, d’une part les consommateurs à usage nocif, avec menace de dépendance. Cet usage est souvent dit d’entraînement ; il est plutôt masculin, et de compensation. D’autre part les consommateurs dépendants avec toxicomanies associées, pathologies psychiatriques. Le syndrome de dépendance est alors commun à toutes les substances psychoactives. Les débuts d’alcoolisation précoce sont un indice de gravité face à la dépendance et correspondent à des facteurs de risque dans l’enfance.
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4.3. Dépistage La frontière entre consommation conviviale et consommation à risque est difficile à tracer. Par jour, un à trois verres sont acceptables (moyenne homme 1,9 ; moyenne femme 0,7). La démarche clinique est classique. L’interrogatoire reflète de façon variable la réalité de la consommation et son caractère excessif. Les conduites féminines et masculines d’alcoolisation sont différentes. La femme est dans un déni presque constant, tandis que son seuil de tolérance est plus bas. L’examen retient quelques signes spécifiques : faciès érythrosique, répartition des graisses androïde chez la femme, signes de décompensation hépatique ou neurologique peuvent être présents. Les marqueurs biologiques sont une élévation des γGT (spécificité 60 %), hypertriglycéridémie à jeun. 4.4. Effets sur la fertilité Dysfonctions gonadiques d’origine centrale ou périphérique tant masculines que féminines classiques engendrent troubles du cycle menstruel chez la femme, impuissance chez l’homme. La reconnaissance de l’alcool comme étiologie à un trouble ovulatoire peut permettre de prévenir le syndrome d’alcoolisme fœtal (2 à 4‰ naissances). La consommation d’alcool est proscrite durant toute la grossesse car il n’y a pas de seuil défini pour la toxicité fœtale. 4.5. Sevrage alcoolique La conférence de consensus de l’Anaes (17 mars 1999) [14] définit ainsi le sevrage alcoolique : « Arrêt de la consommation d’alcool à l’initiative du sujet ou entrant dans un protocole thérapeutique en cas d’alcoolodépendance ». Ce sevrage peut prendre plusieurs aspects : ● ambulatoire, médicalisé, multidisciplinaire, pour les sevrages modérés avec nécessité d’un suivi prolongé et la participation du patient et de l’entourage ; ● hospitalier, d’indication alcoologique avec pathologies psychiatriques souvent intriquées. Ce sont des sevrages sévères à mauvais pronostic. Psychotropes et psychothérapie peuvent s’associer à ces sevrages. Les polydépendances : alcool ± tabac ; ± cocaïne ; ± opiacés ; ± benzodiazépines sont les situations les plus graves. 5. Substances illicites Marijuana, delta-9-tetrahydrocannabinol et une vingtaine de cannabinoïdes psychoactifs ; opiacés, cocaïne, amphétamines sollicitent le circuit neurologique de la récompense et sa sécrétion de dopamine. La place des utilisations dites récréatives non régulières est difficile à évaluer par rapport aux utilisations
dans la dépendance et donc à intégrer dans l’interprétation des résultats d’un bilan. 6. Médicaments et spermatogenèse En dehors des chimiothérapies par ailleurs évoquées, un catalogue de molécules et leurs effets secondaires décrits sont importants à connaître en pratique clinique [15]. Une évaluation reste à faire sur beaucoup d’autres médicaments quant à leur impact gamétique ou nidatoire. 6.1. Agents antihypertenseurs : prescription limitée chez le sujet jeune en âge de procréer Ils altèrent la fonction sexuelle dans un contexte vasculaire plus ou moins délétère. Ils sont prescrits seuls ou en association : thiazidiques, bêtabloquants, spironolactone. Leur intervention sur le processus de fertilisation est incertain. L’exocytose de l’acrosome a été évoquée à leur propos. Les inhibiteurs calciques ont été envisagés comme délétères à la suite d’une observation d’infertilité où leur arrêt a été suivi de grossesse. Envisager leur remplacement dans le traitement de l’hypertension est peut-être souhaitable. 6.2. Alphabloquants Alfuzosin, tamsulosin, terazosin, doxazosin : sont classiquement observés un facteur d’éjaculation rétrograde et ses répercussions sur la fertilité. 6.3. Anabolisants stéroïdiens, testostérone Ces produits sont distribués dans les milieux sportifs (bodybuilders). Ils freinent l’axe hypophysogonadique plus ou moins complètement et ont pour corollaire l’insuffisance testiculaire endocrine et exocrine : impuissance et cryptozoospermie. Ce freinage est réversible en quatre mois. 6.4. Agents psychothérapeutiques ● Les antipsychotiques inhibent la fonction sexuelle par insuffisance endocrine, blocage de l’axe hypophysotesticulaire. Les antidépresseurs tricycliques avec recapture de la sérotonine entraînent un trouble du désir et un effet sédatif (60 % des cas) ; ● fluoxetine (Prozac®), sertraline (Zoloft®) sont responsables de troubles éjaculatoires et d’hyperprolactinie, facteur éventuel d’insuffisance gonadique et donc d’altération de la spermatogenèse. Cette hyperprolactinie médicamenteuse est inaccessible à tout freinage ; ● le lithium peut s’accompagner de troubles de la libido et d’impuissance dont la composante thyroïdienne doit toujours être recherchée (hypothyroïdie).
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6.5. Antibiotiques
8. Conclusion
La nitrofurantoïne à fortes doses stoppe la spermatogenèse. Tétracycline, érythromycine peuvent altérer la mobilité des spermatozoïdes mais peu d’études existent sur ce sujet.
La détection d’une exposition à un ou plusieurs toxiques doit faire partie de la démarche initiale de prise en charge clinique d’une infertilité conjugale. La réversibilité de l’effet délétère sur la fertilité est le premier critère à repérer cliniquement. L’espoir de grossesse spontanée après son exclusion sort le couple du champ de l’infertilité. Les moyens à mettre en œuvre, pour obtenir le sevrage des utilisations addictives de toxiques, font appel à une prise en charge multidisciplinaire, notamment psychothérapeutique. Le sevrage complet du toxique est classiquement conseillé mais ne fait pas l’unanimité : « Seeking a middle ground between addiction and abstinence » titrait un numéro du New York Times de mai 2006. La toxicité face à la reproduction n’a pas de solution thérapeutique en dehors de la suppression du toxique, suppression qui, pendant la grossesse, conditionne la santé de l’enfant.
6.6. Autres ● Cimétidine : cet antihistaminique, utilisé dans le traitement de l’ulcère gastrique, a des effets délétères sur la spermatogenèse en raison d’un impact central (il réduit les pics de LH, élève la prolactine), et d’un impact toxique sur le tube séminifère et le transport du sperme dans l’épididyme ; ● cyclosporine : utilisée pour le traitement des transplantations d’organe, elle interfère avec la fonction testiculaire chez le rat ; ● colchicine et allopurinol altèrent la capacité à féconder ; ● la sulfasalazine altère la spermatogenèse et réduit la testostérone. Cet effet est réversible ; ● le sildenafil (Viagra®) n’a pas d’effet sur le sperme in vitro. 7. Expositions professionnelles corporelles délétères La vie au travail peut, à côté des effets délétères liés à une molécule toxique ou à une organisation particulière du travail évoqués dans d’autres articles de cette Journée, faire peser des contraintes corporelles spécifiques. 7.1. Dette calorique féminine
Références [1]
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C’est une balance énergétique anormale par apports caloriques inférieurs aux dépenses. Celle-ci a pour effet d’inhiber la commande hypothalamo-hypophyso-gonadique, entraînant troubles du cycle, long à ovulation aléatoire ; hypo-estrogénie et hypotrophie endométriale. Cela concerne les sportives, les danseuses (professeur ou animatrice) ; les femmes dont le métier touche au domaine de la mode : coiffure, esthétique, boutiques de mode où peuvent se pratiquer des pesées régulières. 7.2. Hyperthermie scrotale des chauffeurs Deux heures de conduite élèvent la température scrotale de 1,7 à 2,2 ° [16] dont on sait par ailleurs qu’elle altère la spermatogenèse. Les chauffeurs peuvent être à ce titre exposés à un retentissement sur la fertilité. Il est difficile en pratique clinique devant une stérilité masculine d’évoquer nettement cette étiologie qui peut s’associer à d’autres causes.
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Résumé Le clinicien, à partir des résultats de différents types d’études, animales, cliniques humaines, ou sur modèle in vitro, peut repérer l’effet de toxiques sur la vie reproductive et assurer secondairement leur dépistage dans la consultation d’infertilité conjugale. Sont abordés ici différents toxiques susceptibles d’intervenir sur la fertilité. Les toxiques privés sont dominés en fréquence par le tabac. Le relevé des caractéristiques du tabagisme et la mise en place de son sevrage ont fait l’objet de multiples travaux qui ont abouti à des propositions d’aide à la prise en charge, psychologique, pharmacologique, et demain peut-être par immunothérapie. L’usage excessif d’alcool est plus difficile à établir, la frontière entre consommation conviviale et consommation à risque n’étant pas toujours claire sauf pendant la grossesse où l’alcool doit être exclu. Cette question domine également l’usage dit récréatif de substances. L’impact toxique sur la fertilité d’un médicament relève de la pratique clinique quotidienne. Ces médicaments sont listés à partir des évaluations qui ont été faites et qui sont sans doute insuffisantes. La vie professionnelle peut exposer à un toxique où être délétère pour la reproduction par ses contraintes corporelles. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract This paper reviews the main toxics which are deleterious to fertility. Toxics are identified through in vitro, animal and clinical studies. The practitioner tries to assess whether a couple consulting for infertility has been exposed to such toxics. Some toxics are voluntarily taken: this is the case for tobacco, alcohol and other, maybe illegal, recreative drugs. Tobacco is the most frequently observed. The assessment of tobacco consumption and the implementation of weaning procedures have been studied in numerous papers: psychological, pharmacological and even immunotherapy-based approaches have been proposed. Alcohol abuse is even more difficult to assess: the border between acceptable convivial and excessive consumption is not clear-cut, except during pregnancy where there should be no alcohol consumption. This also holds for “recreative” drugs. It is usual clinical practice to register the medicine taken; some of these may be toxic for fertility. There is an ongoing work for listing these toxic drugs. Occupational life may also lead to exposure to toxics or be deleterious for fertility by imposing body constraints. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Santé reproductive ; Tabac ; Alcool ; Toxiques ; Contraintes corporelles Keywords: Reproductive health; Tobacco; Alcohol; Toxics; Body constraints
1. Introduction Dans un article consacré à la santé reproductive, Lasley et al. proposaient en 1998 [1] l’organisation en trois pôles des programmes de recherche sur les toxiques et la santé reproduc-
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tive : le pôle études sur l’animal, le pôle études in vitro et le pôle études humaines. Le clinicien, à partir des résultats de ces différents types d’études, peut repérer les enjeux toxiques et assurer leur dépistage dans la consultation d’infertilité conjugale. L’impact d’un toxique peut s’envisager à propos de différentes difficultés dans la vie reproductive. Infertilité par anomalies gamétiques, par anomalies morphologiques génitales masculines ou féminines qui constituent un obstacle à la migration des gamètes : ces
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anomalies peuvent être acquises ou congénitales par anomalies de la différenciation sexuelle. Fausses couches à répétition qui peuvent relever d’une anomalie utérine ou embryonnaire : l’enfant malformé, diagnostiqué avant ou après la naissance peut renvoyer à l’exposition à un toxique. C’est devant ces situations cliniques que l’impact du toxique va devoir être pris en compte parfois de façon multidisciplinaire.
la satisfaction des besoins et au plaisir. Comment la liaison de la nicotine avec son récepteur se transforme en conduite addictive reste énigmatique. Le syndrome de manque correspond à une diminution du taux de nicotine sur ce récepteur avec appel à combler ce déficit : « La nicotine est la substance responsable de la dépendance, les mécanismes comportementaux et pharmacologiques sont identiques à toutes les toxicomanies. » [2].
2. Détection du toxique 3.4. Toxicité du tabac Étape indispensable, c’est une donnée d’interrogatoire avec ses limites classiques : sous-évaluation, déni : quoi ? combien ? comment ? Le recours à un examen complémentaire qui donnerait un reflet quantitatif à visée diagnostique et de surveillance, quant à l’exposition au toxique, est limité en pratique clinique quotidienne. Nous verrons successivement les toxiques privés, les toxiques médicamenteux et quelques aspects délétères à la fertilité de la vie professionnelle, les molécules toxiques étant abordées dans d’autres articles de cette Journée. 3. Tabac C’est le toxique privé le plus banal : 30 % environ des adultes en âge de procréer sont des consommateurs réguliers dans la plupart des pays. 3.1. Tabagisme : définition Le tabagisme est la consommation régulière de tabac sous ses différentes formes. 3.2. Notion de toxicité dose dépendante Elle est issue de multiples études épidémiologiques. Trois ou quatre classes sont en général repérées par l’épidémiologiste : ● ● ● ●
moins de dix cigarettes ; de 10 à 15 cigarettes ; de 15 à 20 cigarettes ; plus de 20 cigarettes par jour.
Quelques équivalences sont à connaître en pratique : une pipe équivaut à trois cigarettes ; un gros cigare à vingt cigarettes. Par ailleurs, l’évaluation des effets du tabagisme passif a fait son apparition dans les publications. 3.3. Addiction La nicotine est la substance responsable de la dépendance. La production de dopamine par le circuit neurologique de la récompense est un des effets de la stimulation du récepteur nicotinique. L’augmentation répétée de cette molécule dans le nucleus accumbens renforce les comportements aboutissant à
Cette toxicité est celle de la nicotine et sa dépendance… Celle, également, de la fumée de tabac qui contient des toxiques par milliers. Le monoxyde de carbone se fixe à l’hémoglobine avec une affinité deux cent fois plus importante que celle de l’oxygène et pendant la grossesse, la concentration fœtale est de 1,8 fois celle de la mère ; ce monoxyde de carbone est responsable des risques fœtaux et c’est par son intermédiaire que le tabagisme passif est délétère pour le fœtus. Les substances oxydantes de la phase particulaire et de la phase gazeuse : monoxyde d’azote, radicaux libres, arsenic, cadmium. Les substances carcinogènes (hydrocarbures, goudrons etc.) qui sont cancérigènes [3,4]. 3.5. Marqueurs du tabagisme ● Tout d’abord, le niveau de l’oxyde de carbone exhalé, contenu dans la fumée de cigarette. Il entre en compétition avec l’oxygène pour se fixer sur l’hémoglobine et engendre une hypoxie chronique. Le testeur de CO (embout jetable) mesure le CO expiré, exprimé en particules de CO par million de particules d’air. L’intérêt de cette mesure est double, elle complète la clinique et a un impact sur le patient. Son utilisation devrait être obligatoire pendant la grossesse au même titre que le poids et la tension artérielle ; ● ensuite, le dosage de cotinine urinaire, qui mesure l’exposition active ou passive au tabac. Sa demi-vie de 20 heures en fait un reflet du tabagisme des 38 à 48 heures précédentes. 3.6. Évaluer la dépendance et le profil du fumeur Le test de Fragerström (1978) [5] est le plus utilisé : un score est calculé à partir de six paramètres (de 0 à 10 points) : ● délai entre le lever et la première cigarette : de cinq minutes à une heure. Un tabagique peut être réveillé par l’envie de fumer, c’est une forme grave de dépendance ; ● difficulté d’abstention dans un lieu interdit ; ● à quelle cigarette peut-on renoncer ? L’importance de celle du réveil signe la gravité de la dépendance ; ● nombre de cigarettes par jour ? de moins de 10 à plus de 30 ; ● quels intervalles entre deux cigarettes après le réveil par rapport au reste de la journée ? ● fumer quand on est malade, alité.
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La désensibilisation nocturne des récepteurs à la nicotine provoque un syndrome de manque. Par ailleurs, il existe une grille sur la dépendance à la nicotine dans le DSM IV [6]. 3.7. Sevrage tabagique Hometox (Fédération française de psychiatrie) ● Pour aborder correctement le sevrage tabagique, il faut tenir compte des dépendances physiques et psychologiques ; ● le sevrage peut être plus facile ou plus difficile que prévu : les réponses sont individualisées et prennent en considération les facteurs de la personnalité et les facteurs conjoncturels ; ● enfin, ce sevrage tient compte des interactions croisées dans le recours à plusieurs toxiques : tabac, alcool et/ou tabac et alcool et café et substances illicites… 3.8. Incitation au sevrage tabagique et prévention de la rechute Sur le constat que 46 % des fumeurs sont en essai de sevrage tous les ans et que seuls 3 à 7 % par an s’installent dans un sevrage au long cours, la nécessité d’une aide médicale apparaît étant donné l’excès de morbidité et de mortalité que représente le tabagisme. Proposé par Kenford et Fiore, le modèle des 5 A est intéressant : Ask, Advise, Assess, Assist, Arrange [7] : ● fumez-vous ? (ask) Le médecin repère le toxique et lui donne de l’importance ; ● il est conseillé d’arrêter (advise) : « C’est la meilleure chose que vous puissiez faire pour votre santé. » Le sevrage doit être total ; ● évaluer la volonté d’arrêter (assess) : dans quel délai ? Sortir le ou la patiente de l’équivoque ; ● assister le patient dans le développement d’une stratégie de sevrage (assist). Cadrage dans le temps : bilan à deux semaines ; cadrage dans l’espace : définir des lieux interdits de tabac. Information de décision de sevrage dans la vie sociale ; repérage des difficultés affectives ; ● organiser le suivi (arrange) : ○ suivi simple : conseil minimal, motivationnel il assure 10 % des arrêts chez la femme enceinte ; ○ suivi pharmacologique : en cas d’échec du suivi simple ; ○ l’addiction caractérisée et les difficultés existentielles nécessitent un suivi psychologique spécialisé. 3.9. Aide pharmacologique au sevrage tabagique Ces pharmacothérapies ont fait la preuve de leur efficacité contre placebo dans la dépendance au tabac. 3.9.1. Substitution nicotinique Elle assure le maintien de nicotine sur le récepteur face au manque mais à un taux moindre que celui lié au tabagisme
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(deux à trois fois moins) sans les effets délétères des autres toxiques de la fumée du tabac (notamment lors de grossesse ou pendant l’allaitement). La voie d’administration conditionne la biodisponibilité : pulmonaire par inhalation avec une absorption maximale ; percutanée par patch à taux sanguins constants ; digestive par voie orale, comprimé, gomme avec une dégradation au passage hépatique qui réduit la biodisponibilité à 30 % et avec des taux fluctuants [8]. 3.9.2. Traitements symptomatiques non spécifiques : sédatifs, antidépresseurs, anxiolytiques Par exemple le bupropion (Zyban®), qui augmente le taux de dopamine du circuit le la récompense [9]. 3.10. Immunothérapie et sevrage tabagique ● Un vaccin antinicotinique a été testé chez le rat en 2002 [10]. Le complexe nicotine–protéine constitue une molécule qui ne franchit pas la barrière hémoméningée et supprime la sécrétion de dopamine faute de stimulation. L’intérêt trouvé à ce complexe dans le sevrage repose sur l’expérience, faite chez le rat mis en situation de s’autoadministrer de la nicotine en cas de manque, de réduction de l’autoadministration après injection du complexe anticorps–nicotine ; ● les résultats des essais cliniques humains de phase I et II ont été récemment publiés [11] ; ● une prospective pour l’utilisation du vaccin antinicotinique est envisagée [12,13] : aide au sevrage initial, prévention de la rechute du tabagisme après sevrage, vaccination préventive de population, des adolescents… ce qui n’est pas sans soulever des questions éthiques. 4. Alcool 4.1. Définition L’alcoolisme est l’ensemble des situations où l’usage de l’alcool a des conséquences sur la santé qu’il s’agisse d’abus aigu ou chronique (OMS et DSM IV). 4.2. Classification On distingue, d’une part les consommateurs à usage nocif, avec menace de dépendance. Cet usage est souvent dit d’entraînement ; il est plutôt masculin, et de compensation. D’autre part les consommateurs dépendants avec toxicomanies associées, pathologies psychiatriques. Le syndrome de dépendance est alors commun à toutes les substances psychoactives. Les débuts d’alcoolisation précoce sont un indice de gravité face à la dépendance et correspondent à des facteurs de risque dans l’enfance.
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4.3. Dépistage La frontière entre consommation conviviale et consommation à risque est difficile à tracer. Par jour, un à trois verres sont acceptables (moyenne homme 1,9 ; moyenne femme 0,7). La démarche clinique est classique. L’interrogatoire reflète de façon variable la réalité de la consommation et son caractère excessif. Les conduites féminines et masculines d’alcoolisation sont différentes. La femme est dans un déni presque constant, tandis que son seuil de tolérance est plus bas. L’examen retient quelques signes spécifiques : faciès érythrosique, répartition des graisses androïde chez la femme, signes de décompensation hépatique ou neurologique peuvent être présents. Les marqueurs biologiques sont une élévation des γGT (spécificité 60 %), hypertriglycéridémie à jeun. 4.4. Effets sur la fertilité Dysfonctions gonadiques d’origine centrale ou périphérique tant masculines que féminines classiques engendrent troubles du cycle menstruel chez la femme, impuissance chez l’homme. La reconnaissance de l’alcool comme étiologie à un trouble ovulatoire peut permettre de prévenir le syndrome d’alcoolisme fœtal (2 à 4‰ naissances). La consommation d’alcool est proscrite durant toute la grossesse car il n’y a pas de seuil défini pour la toxicité fœtale. 4.5. Sevrage alcoolique La conférence de consensus de l’Anaes (17 mars 1999) [14] définit ainsi le sevrage alcoolique : « Arrêt de la consommation d’alcool à l’initiative du sujet ou entrant dans un protocole thérapeutique en cas d’alcoolodépendance ». Ce sevrage peut prendre plusieurs aspects : ● ambulatoire, médicalisé, multidisciplinaire, pour les sevrages modérés avec nécessité d’un suivi prolongé et la participation du patient et de l’entourage ; ● hospitalier, d’indication alcoologique avec pathologies psychiatriques souvent intriquées. Ce sont des sevrages sévères à mauvais pronostic. Psychotropes et psychothérapie peuvent s’associer à ces sevrages. Les polydépendances : alcool ± tabac ; ± cocaïne ; ± opiacés ; ± benzodiazépines sont les situations les plus graves. 5. Substances illicites Marijuana, delta-9-tetrahydrocannabinol et une vingtaine de cannabinoïdes psychoactifs ; opiacés, cocaïne, amphétamines sollicitent le circuit neurologique de la récompense et sa sécrétion de dopamine. La place des utilisations dites récréatives non régulières est difficile à évaluer par rapport aux utilisations
dans la dépendance et donc à intégrer dans l’interprétation des résultats d’un bilan. 6. Médicaments et spermatogenèse En dehors des chimiothérapies par ailleurs évoquées, un catalogue de molécules et leurs effets secondaires décrits sont importants à connaître en pratique clinique [15]. Une évaluation reste à faire sur beaucoup d’autres médicaments quant à leur impact gamétique ou nidatoire. 6.1. Agents antihypertenseurs : prescription limitée chez le sujet jeune en âge de procréer Ils altèrent la fonction sexuelle dans un contexte vasculaire plus ou moins délétère. Ils sont prescrits seuls ou en association : thiazidiques, bêtabloquants, spironolactone. Leur intervention sur le processus de fertilisation est incertain. L’exocytose de l’acrosome a été évoquée à leur propos. Les inhibiteurs calciques ont été envisagés comme délétères à la suite d’une observation d’infertilité où leur arrêt a été suivi de grossesse. Envisager leur remplacement dans le traitement de l’hypertension est peut-être souhaitable. 6.2. Alphabloquants Alfuzosin, tamsulosin, terazosin, doxazosin : sont classiquement observés un facteur d’éjaculation rétrograde et ses répercussions sur la fertilité. 6.3. Anabolisants stéroïdiens, testostérone Ces produits sont distribués dans les milieux sportifs (bodybuilders). Ils freinent l’axe hypophysogonadique plus ou moins complètement et ont pour corollaire l’insuffisance testiculaire endocrine et exocrine : impuissance et cryptozoospermie. Ce freinage est réversible en quatre mois. 6.4. Agents psychothérapeutiques ● Les antipsychotiques inhibent la fonction sexuelle par insuffisance endocrine, blocage de l’axe hypophysotesticulaire. Les antidépresseurs tricycliques avec recapture de la sérotonine entraînent un trouble du désir et un effet sédatif (60 % des cas) ; ● fluoxetine (Prozac®), sertraline (Zoloft®) sont responsables de troubles éjaculatoires et d’hyperprolactinie, facteur éventuel d’insuffisance gonadique et donc d’altération de la spermatogenèse. Cette hyperprolactinie médicamenteuse est inaccessible à tout freinage ; ● le lithium peut s’accompagner de troubles de la libido et d’impuissance dont la composante thyroïdienne doit toujours être recherchée (hypothyroïdie).
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6.5. Antibiotiques
8. Conclusion
La nitrofurantoïne à fortes doses stoppe la spermatogenèse. Tétracycline, érythromycine peuvent altérer la mobilité des spermatozoïdes mais peu d’études existent sur ce sujet.
La détection d’une exposition à un ou plusieurs toxiques doit faire partie de la démarche initiale de prise en charge clinique d’une infertilité conjugale. La réversibilité de l’effet délétère sur la fertilité est le premier critère à repérer cliniquement. L’espoir de grossesse spontanée après son exclusion sort le couple du champ de l’infertilité. Les moyens à mettre en œuvre, pour obtenir le sevrage des utilisations addictives de toxiques, font appel à une prise en charge multidisciplinaire, notamment psychothérapeutique. Le sevrage complet du toxique est classiquement conseillé mais ne fait pas l’unanimité : « Seeking a middle ground between addiction and abstinence » titrait un numéro du New York Times de mai 2006. La toxicité face à la reproduction n’a pas de solution thérapeutique en dehors de la suppression du toxique, suppression qui, pendant la grossesse, conditionne la santé de l’enfant.
6.6. Autres ● Cimétidine : cet antihistaminique, utilisé dans le traitement de l’ulcère gastrique, a des effets délétères sur la spermatogenèse en raison d’un impact central (il réduit les pics de LH, élève la prolactine), et d’un impact toxique sur le tube séminifère et le transport du sperme dans l’épididyme ; ● cyclosporine : utilisée pour le traitement des transplantations d’organe, elle interfère avec la fonction testiculaire chez le rat ; ● colchicine et allopurinol altèrent la capacité à féconder ; ● la sulfasalazine altère la spermatogenèse et réduit la testostérone. Cet effet est réversible ; ● le sildenafil (Viagra®) n’a pas d’effet sur le sperme in vitro. 7. Expositions professionnelles corporelles délétères La vie au travail peut, à côté des effets délétères liés à une molécule toxique ou à une organisation particulière du travail évoqués dans d’autres articles de cette Journée, faire peser des contraintes corporelles spécifiques. 7.1. Dette calorique féminine
Références [1]
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C’est une balance énergétique anormale par apports caloriques inférieurs aux dépenses. Celle-ci a pour effet d’inhiber la commande hypothalamo-hypophyso-gonadique, entraînant troubles du cycle, long à ovulation aléatoire ; hypo-estrogénie et hypotrophie endométriale. Cela concerne les sportives, les danseuses (professeur ou animatrice) ; les femmes dont le métier touche au domaine de la mode : coiffure, esthétique, boutiques de mode où peuvent se pratiquer des pesées régulières. 7.2. Hyperthermie scrotale des chauffeurs Deux heures de conduite élèvent la température scrotale de 1,7 à 2,2 ° [16] dont on sait par ailleurs qu’elle altère la spermatogenèse. Les chauffeurs peuvent être à ce titre exposés à un retentissement sur la fertilité. Il est difficile en pratique clinique devant une stérilité masculine d’évoquer nettement cette étiologie qui peut s’associer à d’autres causes.
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