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Progrès en imagerie des tumeurs de la sphère cervico-maxillofaciale : la tomographie par émission de positons (TEP-scan)
Cancer/Radiothérapie 9 (2005) 8–15 http://france.elsevier.com/direct/CANRAD/
Mise au point
Progrès en imagerie des tumeurs de la sphère cervico-maxillofaciale : la tomographie par émission de positons (TEP-scan) Current applications and future developments of positron emission tomography in head and neck cancer M. Lonneux Service de médecine nucléaire, clinique de cancérologie cervicomaxillofaciale, cliniques universitaires Saint-Luc, UCL, 10, avenue Hippocrate, 1200 Bruxelles, Belgique Accepté le 5 janvier 2005
Résumé La tomographie par émission de positons (TEP-scan) est maintenant bien implantée en oncologie. Dans le domaine des tumeurs de la sphère ORL, ses champs d’application potentiels sont larges. Après un court rappel concernant le principe physique et l’instrumentation, cet article revoit les indications actuelles de la TEP-FDG pour la détection, la « stadification », le suivi thérapeutique et la détection des récidives des tumeurs de la sphère ORL. Les perspectives de développement de nouveaux traceurs (synthèse protéique, hypoxie, prolifération cellulaire...) et de nouvelles applications de la TEP en radiothérapie sont ensuite passées en revue. L’accent est mis sur la nécessité d’une validation méthodologique rigoureuse, nécessaire avant toute application clinique. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Positron emission tomography (PET-scan) is a well-established imaging modality in oncology. Using FDG, PET has also a wide range of applications in head and neck tumors for diagnosis, staging, monitoring of response to therapy, and detection of relapse. After a short technical introduction, the current indications of PET-FDG in head and neck tumors are reviewed. Present and future developments of PET are twofold: the use of new tracers for protein synthesis, cellular proliferation or detection of hypoxia etc., and the introduction of metabolic imaging as a adjunct to CT and MRI to determine target-volumes in radiation treatment planning. However, it has to be emphasized that a thorough clinical validation of the methods used is mandatory before their implementation in routine practice. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : TEP ; Tomographie par émission de positons ; FDG ; Cancer ; Sphère tête et cou ; Stadification ; Récidive ; Hypoxie Keywords: PET-scan; FDG; Head and neck tumors; Diagnosis; Staging; Recurrence; Radiotherapy; Volume definition; Hypoxia
1. Introduction 1.1. Principes de la tomographie par émission de positons Le positon est l’antiparticule de l’électron, et est produit au cours de la désexcitation d’un noyau en excès de protons. Les isotopes émetteurs de positons sont produits par un cycloAdresse e-mail : [email protected] (M. Lonneux). 1278-3218/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.canrad.2005.01.002
tron, en bombardant une cible par un flux de protons. Par exemple, pour obtenir le fluor-18, une cible d’eau enrichie à l’oxygène-18 sera utilisée. La réaction (p,n) sur l’oxygène18 donnera du fluor-18, isotope en excès de protons. Comme les électrons, les positons ont une énergie variable allant de zéro à un maximum qui les caractérise. Après émission, le positon est freiné par le milieu et, après un trajet d’une longueur bien définie et dépendant de son énergie initiale, il rencontre un électron avec lequel il va s’annihiler. Cette réaction
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d’annihilation va donner naissance à deux photons de haute énergie, 511 keV, émis en des directions opposées à 180 degrés. Ce sont ces deux photons qui seront détectés par la caméra à positons. Chaque événement d’annihilation donnant naissance à deux photons détectables, il suffit de tracer les différentes lignes de réponse passant par le point d’émission pour connaître sa localisation dans les trois plans de l’espace. La TEP est donc une technique « naturellement » tomographique qui génère des images tridimensionnelles, comme la tomodensitométrie ou l’IRM. Le matériel scintillant diffère de celui habituellement utilisé dans les caméras de médecine nucléaire traditionnelles : germanate de bismuth (BGO), oxyorthosilicate de luthétium (LSO) ou orthosilicate de gadolinium GSO plutôt que l’iodure de sodium (NaI), à cause de la haute énergie des photons incidents (511 keV, au lieu de 140 keV pour le 99mTc utilisé par exemple en scintigraphie thyroïdienne ou osseuse). Les détecteurs sont disposés en plusieurs anneaux, couvrant un champ de vue axiale de 15 cm environ (variable d’un modèle de caméra à l’autre). En faisant bouger la table, il est donc possible de réaliser des images du corps entier en empilant les images obtenues sur chaque position de la table. Après acquisition des données, les images finales sont obtenues après reconstruction et correction pour toute une série de paramètres qu’il serait trop long de détailler ici (diffusion, atténuation, normalisation...). Plus récemment, des caméras couplant la TEP et un scanographe multibarrettes sont apparues. L’avantage de ce type de technologie est de permettre une meilleure localisation des foyers positifs en TEP puisqu’on dispose des données morphologiques du scanographe acquises lors de la même séance (patient dans la même position et sur la même table d’examen). 1.2. Imagerie métabolique des tumeurs La transformation tumorale s’accompagne de multiples modifications métaboliques : accroissement de la synthèse d’ADN, de la production de membranes cellulaires, des protéines, augmentation des besoins énergétiques, apparition de zones hypoxiques... Un certain nombre de molécules peuvent être marquées par des émetteurs de positons et nous permettre de « tracer » ces modifications métaboliques. Parmi celles-ci, le fluorodéoxyglucose (FDG) s’est imposé en oncologie ces dix dernières années. Les mécanismes de captation et de rétention du FDG au sein des tumeurs sont assez complexes [74]. Il existe tout d’abord une surexpression des transporteurs du glucose à la surface des cellules tumorales, ainsi qu’une activité accrue de l’hexokinase phosphorylant le glucose, et une quasi-absence de l’enzyme inverse, la glucose6-phosphatase. Ces trois particularités font que le FDG est avidement transporté dans la cellule, phosphorylé et retenu comme tel puisqu’il n’est pas reconnu par la glucose-6isomérase qui normalement « prépare » le glucose-6phosphate à sa métabolisation complète. Le FDG est donc très intéressant car il va s’accumuler dans la cellule tumorale
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(sous forme de FDG-6-phosphate) au cours du temps, tandis qu’il est progressivement éliminé des cellules normales environnantes (qui ont gardé une activité 6-phosphatase et donc la capacité de relarguer le FDG vers le sang). Cela signifie un rapport signal–bruit favorable, sauf au niveau cérébral où le cortex capte très avidement le traceur et ne le relargue que très lentement, en plusieurs heures. L’augmentation du métabolisme glucidique n’est malheureusement pas l’exclusivité des cellules tumorales. Ce phénomène étant lié à la multiplication cellulaire, il est présent dans les cellules inflammatoires (macrophages, granulocytes) ou les fibroblastes proliférants [39]. Cela va entraîner une perte de la spécificité du signal mesuré en TEP, notamment en cas d’inflammation importante après irradiation. Il faut cependant souligner le fait que le FDG semble être un marqueur biologique intéressant dans les tumeurs ORL. Une forte avidité pour le glucose est un facteur de pronostic défavorable : une SUV (« standardized uptake value », une mesure semi-quantitative de la captation du FDG) supérieure à 9 est associée à une diminution de la probabilité de survie à trois ans [53]. Pour certains, un fort métabolisme glucidique préthérapeutique est associé avec un meilleur taux de contrôle local après radiothérapie [58]. Cependant, Allal et al. ont rapporté qu’une SUV préthérapeutique supérieure à 5,5 était associée à un taux réduit de contrôle local à trois ans ainsi qu’à un intervalle libre sans maladie diminué [2]. Il faut également souligner que la valeur prédictive de la captation de FDG avant traitement n’est pas retrouvée dans toutes les études [27]. D’autres traceurs ont été utilisés pour l’imagerie des tumeurs de la sphère ORL, notamment des acides aminés (méthionine [45], tyrosine [16,17]) qui permettent de quantifier le transport des acides aminés et la synthèse protéique. D’autres molécules d’avenir sont les traceurs de prolifération cellulaire (fluorothymidine) ou de l’hypoxie tumorale. Nous y reviendrons brièvement en fin d’article. À l’heure actuelle, seul le FDG a été suffisamment validé dans le domaine de la cancérologie cervicomaxillofaciale, encore que ce ne soit pas vrai pour toutes ses applications. De plus, il s’agit du seul traceur distribué par l’industrie et donc disponible. 1.3. Réalisation pratique d’un examen TEP-FDG Le patient doit être à jeun depuis au moins six heures et ce pour deux raisons : une glycémie basse au moment de l’injection garantit l’absence de compétition entre le traceur et le glucose circulant. De plus, l’insulinémie doit également être basse pour ne pas rediriger le FDG vers d’autres transporteurs (foie, muscle) que ceux présents dans les tumeurs [72]. Dans le cas particulier des tumeurs ORL, une prémédication par diazepam 30 minutes avant l’injection est indiquée afin de réduire la fixation musculaire [4] ou musculograisseuse cervicale [10], qui peut gêner l’interprétation de l’examen. Après l’injection du traceur (classiquement 370 MBq, 10 mCi), le patient est invité à ne pas parler [36] et rester au calme dans la salle d’injection, pendant au minimum 60 minu-
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tes, temps nécessaire à la captation du traceur par les sites tumoraux. Une bonne hydratation est assurée afin d’accélérer l’élimination urinaire du traceur non fixé. Un examen corps entier classique dure entre 40 et 60 minutes, en fonction du type d’appareillage utilisé. Cette durée tendra à se réduire dans l’avenir avec la généralisation des caméras TEP-CT à large champ de vue (prochaine génération de machines).
2. La TEP-FDG dans le cancer de la sphère ORL L’interprétation d’un examen TEP-FDG n’est pas facile dans la région ORL à cause de la fixation physiologique, parfois intense, du traceur au niveau des muscles cervicaux, de la langue, des amygdales linguales et palatines (surtout chez le sujet jeune), des glandes salivaires, des muscles prévertébraux et des cordes vocales. Une bonne connaissance de ces fixations physiologiques est donc indispensable [25]. La technologie TEP-CT est certainement d’une grande aide pour différencier une captation physiologique d’un foyer suspect [62]. Les champs d’application de la TEP-FDG dans le cancer ORL sont de quatre ordres : détection d’une tumeur primitive inconnue avec métastase cervicale révélatrice, « stadification » initiale d’une tumeur ORL, « re-staging » après traitement, diagnostic de la récidive et/ou de la poursuite évolutive et enfin aide au ciblage des tumeurs en radiothérapie. 2.1. Détection de la tumeur primitive chez un patient se présentant avec une ou des métastases ganglionnaires cervicales Cette situation se présente chez 2–3 % des patients. La recherche de la tumeur primitive se base en première ligne sur l’examen clinique, la panendoscopie sous anesthésie générale, le scanographe et l’IRM. Le taux de détection de la tumeur primitive serait de 40–50 % avec ce type de mise au point [18]. Plusieurs travaux ont étudié l’apport de la TEPFDG chez ces patients mais il est difficile de tirer une conclusion définitive : en effet les séries sont souvent limitées et la mise au point pré-TEP n’est pas standardisée, ce qui rend la comparaison des résultats difficile. Le taux de détection de la tumeur primitive par le TEPFDG varie de 8 à 50 % (avec une médiane de 35 %) [22,26, 42,56,68]. Dans une large étude rétrospective, Jungehulsing et al. suggèrent que la TEP devrait être réalisée après une première vague d’examens comportant radiographie du thorax, échographie et panendoscopie sous anesthésie [32]. D’autres vont plus loin en disant que la TEP-FDG soit être réalisée en première ligne, avant toute autre technique diagnostique. Regelink et al. ont étudié chez 50 patients des métastases cervicales d’origine indéterminée. La tumeur primitive a été identifiée chez 16 d’entre eux, dont quatre uniquement par la TEP, donnant une sensibilité de 100 % pour la TEP contre 92 % pour l’ensemble des autres modalités, panendoscopie incluse. Il est cependant à noter que 45 patients ont eu une panendoscopie et que malheureusement le site des qua-
tre tumeurs identifiées par la TEP uniquement n’est pas précisé (en dehors du champ investigué par les méthodes conventionnelles ?) [59]. Les auteurs insistaient également sur la grande sensibilité de la TEP pour la détection des métastases à distance. A contrario, d’autres auteurs ont démontré l’absence de valeur ajoutée de la TEP-FDG par rapport à la panendoscopie si celle-ci est réalisée avant, mais suggèrent toutefois que la TEP pourrait être utile comme premier filtre : en cas d’examen positif, une confirmation histologique resterait nécessaire mais pourrait être obtenue par une technique ciblée (éventuellement une endoscopie souple sans anesthésie, ou une panendoscopie limitée à la zone suspecte en TEP) [66]. Une étude prospective danoise a montré que les résultats de la TEP-FDG ont une influence sur la prise en charge thérapeutique chez 24 % des patients atteints de métastase cervicale d’un primitif inconnu (10 patients sur 42) [31] : réduction des champs d’irradiation chez six patients, orientation vers un traitement palliatif chez deux patients, identification d’une tumeur primitive nasopharyngée chez un patient et enfin élargissement du champ de traitement suite à la détection par la TEP d’adénopathies médiastinales. Au vu des études récentes, on peut raisonnablement conseiller la réalisation d’une TEP-FDG chez les patients atteints de métastases cervicales d’un carcinome épidermoïde de localisation primitive inconnue : soit en première ligne, en gardant à l’esprit qu’un examen TEP négatif doit entraîner la réalisation d’une panendoscopie de toute façon (risque de faux négatif pour les petites lésions et/ou les lésions planes superficielles), soit en complément du bilan classique pour préciser le stade de la maladie (situation où la TEP a démontré son influence sur le traitement, principalement en réduisant les volumes traités). 2.2. « Stadification » préthérapeutique des tumeurs ORL Grâce à sa qualité de technique « corps entier », la TEPFDG permet une « stadification » ganglionnaire (locorégionale) et métastatique des tumeurs en une seule séance d’imagerie. En ce qui concerne la « stadification » ganglionnaire, il y a deux limites à la technique. Tout d’abord sa résolution limitée à 8–10 mm en utilisation clinique courante (5 mm théoriquement, mais avec une statistique infinie) entraîne un risque de faux négatif pour les ganglions de moins de 1 cm. Par ailleurs, la présence d’inflammation dans des ganglions non envahis augmente la captation de FDG et donc le risque de faux positif. Or, la présence ou non de métastases ganglionnaires constitue un facteur pronostique très important chez ces patients. La question de savoir s’il faut réaliser un examen TEP-FDG pour la « stadification » ganglionnaire préthérapeutique n’est à ce jour pas résolue. Il existe en effet une grande hétérogénéité dans la vingtaine d’études disponibles [1,6,8,19,24,29,30,33,37,43,49,51,54,57,63,64,67,69,70,76]. Le nombre de patients inclus est souvent peu important et certaines études mélangent les dossiers de patients analysés lors du bilan initial avec ceux « re-stadifiés » par la TEP pour
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une récidive tumorale [19,49,57,64,76]. Les chiffres de sensibilité–spécificité sont estimés par patient [54], par station ganglionnaire (niveaux de Robbins) [30] ou encore par ganglion individuel [8]. Hannah et al. ont par exemple rapporté des sensibilités de 60 et de 82 % pour la TEP selon que le calcul se fait par site ganglionnaire ou par patient (atteint ou non de métastase ganglionnaire) [30]. De plus, le standard de référence n’est pas clairement défini dans toutes les études [37], ou disponible seulement pour les cas discordants entre TEP et scanographie [33]. Toute méta-analyse des études disponibles se révèle dès lors hasardeuse [73]. Certaines équipes ont rapporté des sensibilités et spécificités équivalentes pour les différentes méthodes diagnostiques [19,30,57,76]. Benchaou et al. (48 patients) ont trouvé un léger avantage à la TEP (sensibilité de 72 contre 67 % pour la scanographie, spécificité de 99 contre 97 %) mais cette différence n’était pas statistiquement significative [6]. Adams et al. (60 patients) ont retrouvé ce léger avantage et souligné que la valeur prédictive négative de la TEP est meilleure que celle de la scanographie chez les patients dont le cancer a été classé pN0 (79 % contre 65 %) [1]. Un problème particulier concerne la prise en charge des patients cliniquement indemnes de métastase ganglionnaire (après examen clinique et bilan d’imagerie classique). À cause du taux élevé de micrométastases, il est admis de traiter les aires ganglionnaires, au prix d’un taux non négligeable de « traitements non utiles ». Dans cette indication, la TEP a été utilisée dans l’espoir d’une meilleure détection des micrométastases. Les résultats de Myers et al. étaient prometteurs : sur 14 patients cliniquement indemnes de métastase ganglionnaire cN0, sept avaient des métastases ganglionnaires, qui étaient correctement détectées par la TEP chez cinq d’entre eux (la TEP était par ailleurs négative chez 7/7 patients dont le curage n’avait pas montré de dissémination métastatique ganglionnaire) [54]. Une étude plus récente, réalisée également dans une très petite série (n = 12), a tempéré cet optimisme : la performance de la TEP (2 cas positifs/12) était largement inférieure à celle de la technique du ganglion sentinelle (5 cas positifs/12) [67]. La TEP peut également mettre en évidence des métastases à distance ou encore d’autres tumeurs primitives synchrones. Ainsi, Stuckensen et al. [69] ont rapporté les résultats de la TEP chez 106 patients atteints d’un carcinome de la cavité buccale, avec une sensibilité de 70 % et une spécificité de 82 % pour la détection de métastases ganglionnaires. Dans cette série, l’échographie présentait le taux d’exactitude diagnostique le plus élevé (76 contre 75 % pour la TEP et 70 % pour la scanographie). La TEP a pu détecter en outre des métastases à distance méconnues ou une seconde tumeur primitive chez dix patients. Également chez des patients atteints de carcinome de la cavité orale, Goerres et al. ont suggéré que la TEP aurait un intérêt pour la détection des métastases à distance, notamment pulmonaires, cette détection entraînant une modification de la prise en charge thérapeutique dans 15 % des cas [24]. Cependant, il est à noter que dans cette étude c’est la radiographie simple du thorax et non la scanographie spiralée du thorax qui était utilisée en première ligne
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pour la détection des métastases pulmonaires. La même remarque s’applique à l’étude de Schwartz et al., où la TEP détectait également des tumeurs à distance chez sept patients sur 33, dont trois au niveau pulmonaire [63]. Pour conclure ce chapitre, les différents auteurs s’accordent à dire que la TEP-FDG a peut-être une place dans la « stadification » préthérapeutique des tumeurs ORL. Cependant, il manque à l’heure actuelle d’études sur une large population homogène (uniquement avant traitement), comparant la TEP aux techniques actuellement en vigueur (notamment pour la détection des métastases pulmonaires), avec un standard de référence clairement défini, et détaillant l’impact de la technique sur la prise en charge thérapeutique. 2.3. « Re-staging », évaluation de la réponse au traitement, détection de la récidive tumorale et/ou de la poursuite évolutive Les méthodes d’imagerie morphologiques (scanographie, IRM) sont difficiles à interpréter après traitement : la chirurgie (résection et/ou reconstruction) et la radiothérapie modifient en effet les rapports anatomiques et la distinction entre une récidive tumorale d’une fibrose post-radique n’est pas toujours facile. À l’inverse, la TEP n’est pas influencée par les modifications des rapports anatomiques. De plus, la réponse métabolique précède généralement la réponse morphologique représentée par la fonte tumorale. On sait par exemple que des adénopathies peuvent garder un volume augmenté longtemps après traitement en raison des phénomènes inflammatoires. Disposer d’une technique qui pourrait précocement et de manière fiable déterminer si la tumeur répond ou non au traitement serait également intéressant pour adapter au plus vite le schéma thérapeutique. Ce concept a été validé par exemple dans les lymphomes où le résultat de la TEP réalisée après une seule cure de chimiothérapie prédisait la réponse finale au traitement [65]. Des résultats encourageants ont été rapportés dans les tumeurs ORL. Kitagawa et al. ont par exemple montré qu’il y avait une corrélation entre une valeur basse de SUV après chimioradiothérapique et une faible cellularité résiduelle. Ainsi, aucune tumeur avec une SUV de moins de quatre après traitement ne montrait de cellules viables [35]. La même équipe a montré que la TEP avait une meilleure spécificité (89 %) que la scanographie (58 %) et l’IRM (41 %) pour évaluer la réponse de la tumeur primitive à ce schéma thérapeutique, montrant que la TEP avait une meilleure valeur prédictive négative que les méthodes morphologiques, qui avaient tendance à sous-estimer la réponse. En revanche, les spécificités étaient équivalentes pour les trois techniques en ce qui concerne les ganglions (75– 80 %) [34]. Après chimiothérapie, il semble y avoir une corrélation entre l’importance de la réduction du métabolisme glucidique et la réponse tumorale mesurée par biopsie : chez les patients en situation de réponse pathologique complète, la réduction de SUV était de 82 contre 35 % pour les patients en situation de maladie résiduelle après deux à trois cycles de
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chimiothérapie par paclitaxel et carboplatine [14]. Le délai entre la fin du traitement et la réalisation de la TEP semblait influencer la performance de la technique : ainsi, la valeur de SUV un mois après traitement ne s’est pas avérée être un facteur de prédiction de la récidive tumorale, alors que l’analyse quatre mois après traitement était plus fiable : 7/25 des patients pour lesquels l’examen était négatif à un mois ont eu une récidive dans l’année, contre 0/18 lorsqu’il était négatif à quatre mois [27]. Le haut taux de faux négatif dans cette étude n’a pas été expliqué par les auteurs et était en contradiction avec plusieurs travaux qui insistaient plutôt sur le risque de faux positif précocement après traitement. Les auteurs recommandaient d’ailleurs d’attendre au minimum deux mois après la fin du traitement avant la réalisation de la TEP. Lowe et al. ont suivi systématiquement par TEP-FDG 44 patients atteints de tumeur localement évoluée de stades III-IV après chimioradiothérapie. Sur les 30 patients évaluables, 16 avaient une récidive à un an : la TEP était positive chez 10 des 16 patients à deux mois et chez les six autres à dix mois [47]. Contrairement à Greven [27], les auteurs ne rapportaient aucun cas de faux négatif de la TEP. Détecter de manière fiable une maladie résiduelle ganglionnaire après chimioradiothérapie serait également un grand progrès quand on se rappelle que plus de 50 % des ganglions réséqués après irradiation ne présentent pas de cellules tumorales viables. On pourrait éviter des curages ganglionnaires non utiles à condition de disposer d’une technique avec une valeur prédictive négative proche de 100 %. C’est cette valeur de 100 % qui a été rapportée pour la TEP par Yao et al. dans une série de 41 patients [77]. Malheureusement dans cette étude, seuls les patients dont une TEP était positive dans les ganglions ont été opérés et le « gold standard » histopathologique n’était pas disponible pour les autres (29/41), qui ont été suivis par la clinique et l’imagerie. Il est intéressant de signaler que de nouveau tous les patients qui avaient une SUV de moins de 3 après traitement n’avaient pas de tissu tumoral résiduel viable. Ces résultats très prometteurs sont contredits par une l’étude d’une petite série de 12 patients qui, eux, ont tous été opérés après la radiothérapie. Dans cette série, la valeur prédictive négative de la TEP n’était que de 14 % : six des sept patients dont la TEP était négative un mois (seulement) après la radiothérapie avaient des ganglions atteints à l’analyse histologique [60]. De telles différences soulignent la nécessité d’études complémentaires et de déterminer quel est le moment optimal après traitement pour réaliser l’examen TEP. 2.4. Détection de la récidive tumorale après traitement Une partie de ce problème a déjà été abordé dans le paragraphe précédent. Il reste cependant une situation clinique particulière, celle du patient symptomatique chez qui il s’agit de faire le diagnostic différentiel entre inflammation ou nécrose induite par le traitement et évolution tumorale. En effet, une chirurgie de seconde ligne peut être indiquée en cas de non-réponse à la radiothérapie ou de récidive précoce.
Un prélèvement biopsique peut être dangereux en cas de radionécrose et mener à une laryngectomie alors que le patient est en situation de rémission. Les différentes études ayant comparé les méthodes d’imagerie morphologique et la TEPFDG ont démontré la supériorité de cette dernière dans cette indication, avec des chiffres de sensibilité allant de 86 à 96 % (25–92 % pour l’imagerie classique) et de spécificité compris entre 61 et 93 % (33–78 % pour l’imagerie classique) [3,21,40,41,46,50,71,75]. Dans une série de 143 patients où la TEP a été réalisée en moyenne 6,9 mois après la fin du traitement, Wong et al. ont rapporté une sensibilité de 96 % et une spécificité de 72 %. Une TEP positive était associée à un intervalle libre et à une survie significativement réduite, même en analyse multifactorielle [75]. Le délai entre la fin du traitement et la réalisation de la TEP peut influencer considérablement ses performances. Dans une série prospective de 44 patients, notre équipe a ainsi montré que la spécificité de la TEP passait de 25 à 90 % selon qu’on pratiquait la TEP moins ou plus de 12 semaines après la fin du traitement [46]. Si l’examen a été réalisé plus de trois mois après la fin du traitement, la spécificité et la valeur prédictive négative de la TEP étaient élevées, ce qui signifiait qu’on pouvait opter pour l’expectative chez un patient en situation de suspicion de récidive alors que la TEP était négative et réserver l’exploration panendoscopique avec biopsies aux cas où la TEP était positive [38,46].
3. Développements de la TEP en oncologie de la sphère ORL Les développements de la TEP s’orientent dans deux directions principales, largement interconnectées : d’une part la mise au point de nouveaux traceurs (synthèse protéique, prolifération cellulaire, hypoxie tumorale...), le but étant d’obtenir une véritable cartographie biochimique tumorale la plus complète et spécifique possible. Par ailleurs, l’imagerie fonctionnelle — et la TEP en particulier — sont peu à peu intégrées dans la préparation de la radiothérapie. En ce qui concerne les autres traceurs que le FDG, les acides aminés comme la méthionine [52,55] ou la tyrosine [15–17] ont été utilisés pour l’imagerie des tumeurs de la sphère ORL, tant avant le traitement que pour l’évaluation de la réponse à celui-ci. Les résultats obtenus étaient comparables à ceux du FDG. Pour le moment, nous ne disposons pas d’un acide aminé largement disponible (la méthionine et la tyrosine utilisées dans ces études sont marquées au carbone11, ce qui rend leur utilisation impossible par les centres ne disposant pas d’un cyclotron) mais des acides aminés marqués au fluor-18 seront probablement commercialisés dans les années à venir. Parmi les traceurs de prolifération cellulaire, la FLT (fluorodeoxy-L-thymidine, marquée au fluor18) a été utilisée avec succès pour l’imagerie des cancers laryngés dans une étude de faisabilité [9], avec des résultats comparables à ceux du FDG. Les auteurs signalaient cependant que la captation de FLT (mesurée par la SUV) était glo-
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balement plus basse que celle du FDG. De futurs travaux permettront de préciser la place de ce traceur dans l’imagerie des tumeurs ORL. L’hypoxie tumorale est un facteur de résistance à la radiothérapie. Malheureusement, pour mesurer le degré d’hypoxie tumorale, il est nécessaire de recourir à des méthodes invasives (sondes). En marquant à l’aide d’un isotope des dérivés nitro-imidazolés qui s’accumulent dans la cellule hypoxique, il serait possible de quantifier l’hypoxie tumorale de manière non invasive et surtout de répéter cette mesure en cours de traitement, permettant une adaptation de celui-ci à l’évolution biologique de la tumeur. Le F-MISO (fluoromisonidazole) est le plus ancien des traceurs d’hypoxie, mais la relation entre captation du F-MISO et degré d’hypoxie tumorale ne semble pas très robuste [7]. D’autres dérivés semblent plus prometteurs et plus spécifiques, comme l’EF-1 et l’EF-3 [5,20,48] et le FETNIM (fluoroérythronitro-imidazole) [28,44]. De multiples travaux de validation sur modèles animaux et chez les patients sont en cours dans ce domaine. La recherche s’oriente vers l’utilisation d’une imagerie multimodale, fusionnant les données morphologiques de la scanographie et de l’IRM avec celles de l’imagerie fonctionnelle de la TEP et de ses multiples traceurs. Il est possible qu’à moyen terme la détermination des volumes cible se fasse avec l’aide de la TEP. Des études de validation sont cependant indispensables. En effet, il est beaucoup plus facile de faire varier un « volume tumoral » sur une image TEP que sur une image sacnographique ou une IRM : il suffit de modifier l’échelle de couleur ou de saturation de l’image pour faire « grandir » ou « fondre » le volume du tissu hypercaptant. La plupart des équipes utilisent un seuil fixe pour déterminer le volume tumoral sur les images TEP [61], sans autre validation que l’impression visuelle d’inclure la totalité de la tumeur. Or, il apparaît que le seuil optimal n’est pas fixe pour toutes les tumeurs mais varie en fonction du rapport signal–bruit [13], particulièrement variable dans la région ORL, où de nombreuses structures captent physiologiquement le FDG ou d’autres traceurs. Une validation méthodique sur fantômes et/ou sur pièces opératoires est essentielle avant toute utilisation clinique. En utilisant notre méthode adaptative de délimitation des volumes par la TEP, nous avons pu démontrer que les volumes cibles macroscopiques (GTVs) mesurés par la TEP-FDG étaient plus petits que ceux mesurés par scanographie et IRM pour les tumeurs de l’oropharynx, de l’hypopharynx et du larynx [11,12]. En revanche, les volumes mesurés par la TEP-méthionine ne sont pas différents de ceux mesurés par scanographie et cela est lié à la captation non négligeable de méthionine par les muqueuses normales et les glandes salivaires, rendant la délinéation des lésions problématique [23].
4. Conclusion La tomographie par émission de positons est un domaine très vaste et ses domaines d’application en oncologie ORL
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sont appelés à se développer encore. Au plan clinique, le FDG est actuellement le seul traceur validé, en particulier pour le diagnostic de la récidive tumorale. Son rôle apparaît également prometteur pour la « stadification » initiale et l’évaluation de la réponse au traitement mais des études portant sur de plus larges populations sont souhaitables. L’émergence de la TEP en radiothérapie s’inscrit dans un vaste projet d’utilisation d’une imagerie multimodale et multitraceurs visant à cartographier le métabolisme tumoral et à suivre son évolution en cours de traitement afin d’adapter celui-ci le plus finement possible. Il s’agit de la voie principale de recherche dans le domaine, mais elle passera d’abord par de nécessaires étapes de validation des méthodes de coregistration et de délimitation des volumes.
Références [1]
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Mise au point
Progrès en imagerie des tumeurs de la sphère cervico-maxillofaciale : la tomographie par émission de positons (TEP-scan) Current applications and future developments of positron emission tomography in head and neck cancer M. Lonneux Service de médecine nucléaire, clinique de cancérologie cervicomaxillofaciale, cliniques universitaires Saint-Luc, UCL, 10, avenue Hippocrate, 1200 Bruxelles, Belgique Accepté le 5 janvier 2005
Résumé La tomographie par émission de positons (TEP-scan) est maintenant bien implantée en oncologie. Dans le domaine des tumeurs de la sphère ORL, ses champs d’application potentiels sont larges. Après un court rappel concernant le principe physique et l’instrumentation, cet article revoit les indications actuelles de la TEP-FDG pour la détection, la « stadification », le suivi thérapeutique et la détection des récidives des tumeurs de la sphère ORL. Les perspectives de développement de nouveaux traceurs (synthèse protéique, hypoxie, prolifération cellulaire...) et de nouvelles applications de la TEP en radiothérapie sont ensuite passées en revue. L’accent est mis sur la nécessité d’une validation méthodologique rigoureuse, nécessaire avant toute application clinique. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Positron emission tomography (PET-scan) is a well-established imaging modality in oncology. Using FDG, PET has also a wide range of applications in head and neck tumors for diagnosis, staging, monitoring of response to therapy, and detection of relapse. After a short technical introduction, the current indications of PET-FDG in head and neck tumors are reviewed. Present and future developments of PET are twofold: the use of new tracers for protein synthesis, cellular proliferation or detection of hypoxia etc., and the introduction of metabolic imaging as a adjunct to CT and MRI to determine target-volumes in radiation treatment planning. However, it has to be emphasized that a thorough clinical validation of the methods used is mandatory before their implementation in routine practice. © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : TEP ; Tomographie par émission de positons ; FDG ; Cancer ; Sphère tête et cou ; Stadification ; Récidive ; Hypoxie Keywords: PET-scan; FDG; Head and neck tumors; Diagnosis; Staging; Recurrence; Radiotherapy; Volume definition; Hypoxia
1. Introduction 1.1. Principes de la tomographie par émission de positons Le positon est l’antiparticule de l’électron, et est produit au cours de la désexcitation d’un noyau en excès de protons. Les isotopes émetteurs de positons sont produits par un cycloAdresse e-mail : [email protected] (M. Lonneux). 1278-3218/$ - see front matter © 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.canrad.2005.01.002
tron, en bombardant une cible par un flux de protons. Par exemple, pour obtenir le fluor-18, une cible d’eau enrichie à l’oxygène-18 sera utilisée. La réaction (p,n) sur l’oxygène18 donnera du fluor-18, isotope en excès de protons. Comme les électrons, les positons ont une énergie variable allant de zéro à un maximum qui les caractérise. Après émission, le positon est freiné par le milieu et, après un trajet d’une longueur bien définie et dépendant de son énergie initiale, il rencontre un électron avec lequel il va s’annihiler. Cette réaction
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d’annihilation va donner naissance à deux photons de haute énergie, 511 keV, émis en des directions opposées à 180 degrés. Ce sont ces deux photons qui seront détectés par la caméra à positons. Chaque événement d’annihilation donnant naissance à deux photons détectables, il suffit de tracer les différentes lignes de réponse passant par le point d’émission pour connaître sa localisation dans les trois plans de l’espace. La TEP est donc une technique « naturellement » tomographique qui génère des images tridimensionnelles, comme la tomodensitométrie ou l’IRM. Le matériel scintillant diffère de celui habituellement utilisé dans les caméras de médecine nucléaire traditionnelles : germanate de bismuth (BGO), oxyorthosilicate de luthétium (LSO) ou orthosilicate de gadolinium GSO plutôt que l’iodure de sodium (NaI), à cause de la haute énergie des photons incidents (511 keV, au lieu de 140 keV pour le 99mTc utilisé par exemple en scintigraphie thyroïdienne ou osseuse). Les détecteurs sont disposés en plusieurs anneaux, couvrant un champ de vue axiale de 15 cm environ (variable d’un modèle de caméra à l’autre). En faisant bouger la table, il est donc possible de réaliser des images du corps entier en empilant les images obtenues sur chaque position de la table. Après acquisition des données, les images finales sont obtenues après reconstruction et correction pour toute une série de paramètres qu’il serait trop long de détailler ici (diffusion, atténuation, normalisation...). Plus récemment, des caméras couplant la TEP et un scanographe multibarrettes sont apparues. L’avantage de ce type de technologie est de permettre une meilleure localisation des foyers positifs en TEP puisqu’on dispose des données morphologiques du scanographe acquises lors de la même séance (patient dans la même position et sur la même table d’examen). 1.2. Imagerie métabolique des tumeurs La transformation tumorale s’accompagne de multiples modifications métaboliques : accroissement de la synthèse d’ADN, de la production de membranes cellulaires, des protéines, augmentation des besoins énergétiques, apparition de zones hypoxiques... Un certain nombre de molécules peuvent être marquées par des émetteurs de positons et nous permettre de « tracer » ces modifications métaboliques. Parmi celles-ci, le fluorodéoxyglucose (FDG) s’est imposé en oncologie ces dix dernières années. Les mécanismes de captation et de rétention du FDG au sein des tumeurs sont assez complexes [74]. Il existe tout d’abord une surexpression des transporteurs du glucose à la surface des cellules tumorales, ainsi qu’une activité accrue de l’hexokinase phosphorylant le glucose, et une quasi-absence de l’enzyme inverse, la glucose6-phosphatase. Ces trois particularités font que le FDG est avidement transporté dans la cellule, phosphorylé et retenu comme tel puisqu’il n’est pas reconnu par la glucose-6isomérase qui normalement « prépare » le glucose-6phosphate à sa métabolisation complète. Le FDG est donc très intéressant car il va s’accumuler dans la cellule tumorale
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(sous forme de FDG-6-phosphate) au cours du temps, tandis qu’il est progressivement éliminé des cellules normales environnantes (qui ont gardé une activité 6-phosphatase et donc la capacité de relarguer le FDG vers le sang). Cela signifie un rapport signal–bruit favorable, sauf au niveau cérébral où le cortex capte très avidement le traceur et ne le relargue que très lentement, en plusieurs heures. L’augmentation du métabolisme glucidique n’est malheureusement pas l’exclusivité des cellules tumorales. Ce phénomène étant lié à la multiplication cellulaire, il est présent dans les cellules inflammatoires (macrophages, granulocytes) ou les fibroblastes proliférants [39]. Cela va entraîner une perte de la spécificité du signal mesuré en TEP, notamment en cas d’inflammation importante après irradiation. Il faut cependant souligner le fait que le FDG semble être un marqueur biologique intéressant dans les tumeurs ORL. Une forte avidité pour le glucose est un facteur de pronostic défavorable : une SUV (« standardized uptake value », une mesure semi-quantitative de la captation du FDG) supérieure à 9 est associée à une diminution de la probabilité de survie à trois ans [53]. Pour certains, un fort métabolisme glucidique préthérapeutique est associé avec un meilleur taux de contrôle local après radiothérapie [58]. Cependant, Allal et al. ont rapporté qu’une SUV préthérapeutique supérieure à 5,5 était associée à un taux réduit de contrôle local à trois ans ainsi qu’à un intervalle libre sans maladie diminué [2]. Il faut également souligner que la valeur prédictive de la captation de FDG avant traitement n’est pas retrouvée dans toutes les études [27]. D’autres traceurs ont été utilisés pour l’imagerie des tumeurs de la sphère ORL, notamment des acides aminés (méthionine [45], tyrosine [16,17]) qui permettent de quantifier le transport des acides aminés et la synthèse protéique. D’autres molécules d’avenir sont les traceurs de prolifération cellulaire (fluorothymidine) ou de l’hypoxie tumorale. Nous y reviendrons brièvement en fin d’article. À l’heure actuelle, seul le FDG a été suffisamment validé dans le domaine de la cancérologie cervicomaxillofaciale, encore que ce ne soit pas vrai pour toutes ses applications. De plus, il s’agit du seul traceur distribué par l’industrie et donc disponible. 1.3. Réalisation pratique d’un examen TEP-FDG Le patient doit être à jeun depuis au moins six heures et ce pour deux raisons : une glycémie basse au moment de l’injection garantit l’absence de compétition entre le traceur et le glucose circulant. De plus, l’insulinémie doit également être basse pour ne pas rediriger le FDG vers d’autres transporteurs (foie, muscle) que ceux présents dans les tumeurs [72]. Dans le cas particulier des tumeurs ORL, une prémédication par diazepam 30 minutes avant l’injection est indiquée afin de réduire la fixation musculaire [4] ou musculograisseuse cervicale [10], qui peut gêner l’interprétation de l’examen. Après l’injection du traceur (classiquement 370 MBq, 10 mCi), le patient est invité à ne pas parler [36] et rester au calme dans la salle d’injection, pendant au minimum 60 minu-
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tes, temps nécessaire à la captation du traceur par les sites tumoraux. Une bonne hydratation est assurée afin d’accélérer l’élimination urinaire du traceur non fixé. Un examen corps entier classique dure entre 40 et 60 minutes, en fonction du type d’appareillage utilisé. Cette durée tendra à se réduire dans l’avenir avec la généralisation des caméras TEP-CT à large champ de vue (prochaine génération de machines).
2. La TEP-FDG dans le cancer de la sphère ORL L’interprétation d’un examen TEP-FDG n’est pas facile dans la région ORL à cause de la fixation physiologique, parfois intense, du traceur au niveau des muscles cervicaux, de la langue, des amygdales linguales et palatines (surtout chez le sujet jeune), des glandes salivaires, des muscles prévertébraux et des cordes vocales. Une bonne connaissance de ces fixations physiologiques est donc indispensable [25]. La technologie TEP-CT est certainement d’une grande aide pour différencier une captation physiologique d’un foyer suspect [62]. Les champs d’application de la TEP-FDG dans le cancer ORL sont de quatre ordres : détection d’une tumeur primitive inconnue avec métastase cervicale révélatrice, « stadification » initiale d’une tumeur ORL, « re-staging » après traitement, diagnostic de la récidive et/ou de la poursuite évolutive et enfin aide au ciblage des tumeurs en radiothérapie. 2.1. Détection de la tumeur primitive chez un patient se présentant avec une ou des métastases ganglionnaires cervicales Cette situation se présente chez 2–3 % des patients. La recherche de la tumeur primitive se base en première ligne sur l’examen clinique, la panendoscopie sous anesthésie générale, le scanographe et l’IRM. Le taux de détection de la tumeur primitive serait de 40–50 % avec ce type de mise au point [18]. Plusieurs travaux ont étudié l’apport de la TEPFDG chez ces patients mais il est difficile de tirer une conclusion définitive : en effet les séries sont souvent limitées et la mise au point pré-TEP n’est pas standardisée, ce qui rend la comparaison des résultats difficile. Le taux de détection de la tumeur primitive par le TEPFDG varie de 8 à 50 % (avec une médiane de 35 %) [22,26, 42,56,68]. Dans une large étude rétrospective, Jungehulsing et al. suggèrent que la TEP devrait être réalisée après une première vague d’examens comportant radiographie du thorax, échographie et panendoscopie sous anesthésie [32]. D’autres vont plus loin en disant que la TEP-FDG soit être réalisée en première ligne, avant toute autre technique diagnostique. Regelink et al. ont étudié chez 50 patients des métastases cervicales d’origine indéterminée. La tumeur primitive a été identifiée chez 16 d’entre eux, dont quatre uniquement par la TEP, donnant une sensibilité de 100 % pour la TEP contre 92 % pour l’ensemble des autres modalités, panendoscopie incluse. Il est cependant à noter que 45 patients ont eu une panendoscopie et que malheureusement le site des qua-
tre tumeurs identifiées par la TEP uniquement n’est pas précisé (en dehors du champ investigué par les méthodes conventionnelles ?) [59]. Les auteurs insistaient également sur la grande sensibilité de la TEP pour la détection des métastases à distance. A contrario, d’autres auteurs ont démontré l’absence de valeur ajoutée de la TEP-FDG par rapport à la panendoscopie si celle-ci est réalisée avant, mais suggèrent toutefois que la TEP pourrait être utile comme premier filtre : en cas d’examen positif, une confirmation histologique resterait nécessaire mais pourrait être obtenue par une technique ciblée (éventuellement une endoscopie souple sans anesthésie, ou une panendoscopie limitée à la zone suspecte en TEP) [66]. Une étude prospective danoise a montré que les résultats de la TEP-FDG ont une influence sur la prise en charge thérapeutique chez 24 % des patients atteints de métastase cervicale d’un primitif inconnu (10 patients sur 42) [31] : réduction des champs d’irradiation chez six patients, orientation vers un traitement palliatif chez deux patients, identification d’une tumeur primitive nasopharyngée chez un patient et enfin élargissement du champ de traitement suite à la détection par la TEP d’adénopathies médiastinales. Au vu des études récentes, on peut raisonnablement conseiller la réalisation d’une TEP-FDG chez les patients atteints de métastases cervicales d’un carcinome épidermoïde de localisation primitive inconnue : soit en première ligne, en gardant à l’esprit qu’un examen TEP négatif doit entraîner la réalisation d’une panendoscopie de toute façon (risque de faux négatif pour les petites lésions et/ou les lésions planes superficielles), soit en complément du bilan classique pour préciser le stade de la maladie (situation où la TEP a démontré son influence sur le traitement, principalement en réduisant les volumes traités). 2.2. « Stadification » préthérapeutique des tumeurs ORL Grâce à sa qualité de technique « corps entier », la TEPFDG permet une « stadification » ganglionnaire (locorégionale) et métastatique des tumeurs en une seule séance d’imagerie. En ce qui concerne la « stadification » ganglionnaire, il y a deux limites à la technique. Tout d’abord sa résolution limitée à 8–10 mm en utilisation clinique courante (5 mm théoriquement, mais avec une statistique infinie) entraîne un risque de faux négatif pour les ganglions de moins de 1 cm. Par ailleurs, la présence d’inflammation dans des ganglions non envahis augmente la captation de FDG et donc le risque de faux positif. Or, la présence ou non de métastases ganglionnaires constitue un facteur pronostique très important chez ces patients. La question de savoir s’il faut réaliser un examen TEP-FDG pour la « stadification » ganglionnaire préthérapeutique n’est à ce jour pas résolue. Il existe en effet une grande hétérogénéité dans la vingtaine d’études disponibles [1,6,8,19,24,29,30,33,37,43,49,51,54,57,63,64,67,69,70,76]. Le nombre de patients inclus est souvent peu important et certaines études mélangent les dossiers de patients analysés lors du bilan initial avec ceux « re-stadifiés » par la TEP pour
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une récidive tumorale [19,49,57,64,76]. Les chiffres de sensibilité–spécificité sont estimés par patient [54], par station ganglionnaire (niveaux de Robbins) [30] ou encore par ganglion individuel [8]. Hannah et al. ont par exemple rapporté des sensibilités de 60 et de 82 % pour la TEP selon que le calcul se fait par site ganglionnaire ou par patient (atteint ou non de métastase ganglionnaire) [30]. De plus, le standard de référence n’est pas clairement défini dans toutes les études [37], ou disponible seulement pour les cas discordants entre TEP et scanographie [33]. Toute méta-analyse des études disponibles se révèle dès lors hasardeuse [73]. Certaines équipes ont rapporté des sensibilités et spécificités équivalentes pour les différentes méthodes diagnostiques [19,30,57,76]. Benchaou et al. (48 patients) ont trouvé un léger avantage à la TEP (sensibilité de 72 contre 67 % pour la scanographie, spécificité de 99 contre 97 %) mais cette différence n’était pas statistiquement significative [6]. Adams et al. (60 patients) ont retrouvé ce léger avantage et souligné que la valeur prédictive négative de la TEP est meilleure que celle de la scanographie chez les patients dont le cancer a été classé pN0 (79 % contre 65 %) [1]. Un problème particulier concerne la prise en charge des patients cliniquement indemnes de métastase ganglionnaire (après examen clinique et bilan d’imagerie classique). À cause du taux élevé de micrométastases, il est admis de traiter les aires ganglionnaires, au prix d’un taux non négligeable de « traitements non utiles ». Dans cette indication, la TEP a été utilisée dans l’espoir d’une meilleure détection des micrométastases. Les résultats de Myers et al. étaient prometteurs : sur 14 patients cliniquement indemnes de métastase ganglionnaire cN0, sept avaient des métastases ganglionnaires, qui étaient correctement détectées par la TEP chez cinq d’entre eux (la TEP était par ailleurs négative chez 7/7 patients dont le curage n’avait pas montré de dissémination métastatique ganglionnaire) [54]. Une étude plus récente, réalisée également dans une très petite série (n = 12), a tempéré cet optimisme : la performance de la TEP (2 cas positifs/12) était largement inférieure à celle de la technique du ganglion sentinelle (5 cas positifs/12) [67]. La TEP peut également mettre en évidence des métastases à distance ou encore d’autres tumeurs primitives synchrones. Ainsi, Stuckensen et al. [69] ont rapporté les résultats de la TEP chez 106 patients atteints d’un carcinome de la cavité buccale, avec une sensibilité de 70 % et une spécificité de 82 % pour la détection de métastases ganglionnaires. Dans cette série, l’échographie présentait le taux d’exactitude diagnostique le plus élevé (76 contre 75 % pour la TEP et 70 % pour la scanographie). La TEP a pu détecter en outre des métastases à distance méconnues ou une seconde tumeur primitive chez dix patients. Également chez des patients atteints de carcinome de la cavité orale, Goerres et al. ont suggéré que la TEP aurait un intérêt pour la détection des métastases à distance, notamment pulmonaires, cette détection entraînant une modification de la prise en charge thérapeutique dans 15 % des cas [24]. Cependant, il est à noter que dans cette étude c’est la radiographie simple du thorax et non la scanographie spiralée du thorax qui était utilisée en première ligne
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pour la détection des métastases pulmonaires. La même remarque s’applique à l’étude de Schwartz et al., où la TEP détectait également des tumeurs à distance chez sept patients sur 33, dont trois au niveau pulmonaire [63]. Pour conclure ce chapitre, les différents auteurs s’accordent à dire que la TEP-FDG a peut-être une place dans la « stadification » préthérapeutique des tumeurs ORL. Cependant, il manque à l’heure actuelle d’études sur une large population homogène (uniquement avant traitement), comparant la TEP aux techniques actuellement en vigueur (notamment pour la détection des métastases pulmonaires), avec un standard de référence clairement défini, et détaillant l’impact de la technique sur la prise en charge thérapeutique. 2.3. « Re-staging », évaluation de la réponse au traitement, détection de la récidive tumorale et/ou de la poursuite évolutive Les méthodes d’imagerie morphologiques (scanographie, IRM) sont difficiles à interpréter après traitement : la chirurgie (résection et/ou reconstruction) et la radiothérapie modifient en effet les rapports anatomiques et la distinction entre une récidive tumorale d’une fibrose post-radique n’est pas toujours facile. À l’inverse, la TEP n’est pas influencée par les modifications des rapports anatomiques. De plus, la réponse métabolique précède généralement la réponse morphologique représentée par la fonte tumorale. On sait par exemple que des adénopathies peuvent garder un volume augmenté longtemps après traitement en raison des phénomènes inflammatoires. Disposer d’une technique qui pourrait précocement et de manière fiable déterminer si la tumeur répond ou non au traitement serait également intéressant pour adapter au plus vite le schéma thérapeutique. Ce concept a été validé par exemple dans les lymphomes où le résultat de la TEP réalisée après une seule cure de chimiothérapie prédisait la réponse finale au traitement [65]. Des résultats encourageants ont été rapportés dans les tumeurs ORL. Kitagawa et al. ont par exemple montré qu’il y avait une corrélation entre une valeur basse de SUV après chimioradiothérapique et une faible cellularité résiduelle. Ainsi, aucune tumeur avec une SUV de moins de quatre après traitement ne montrait de cellules viables [35]. La même équipe a montré que la TEP avait une meilleure spécificité (89 %) que la scanographie (58 %) et l’IRM (41 %) pour évaluer la réponse de la tumeur primitive à ce schéma thérapeutique, montrant que la TEP avait une meilleure valeur prédictive négative que les méthodes morphologiques, qui avaient tendance à sous-estimer la réponse. En revanche, les spécificités étaient équivalentes pour les trois techniques en ce qui concerne les ganglions (75– 80 %) [34]. Après chimiothérapie, il semble y avoir une corrélation entre l’importance de la réduction du métabolisme glucidique et la réponse tumorale mesurée par biopsie : chez les patients en situation de réponse pathologique complète, la réduction de SUV était de 82 contre 35 % pour les patients en situation de maladie résiduelle après deux à trois cycles de
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chimiothérapie par paclitaxel et carboplatine [14]. Le délai entre la fin du traitement et la réalisation de la TEP semblait influencer la performance de la technique : ainsi, la valeur de SUV un mois après traitement ne s’est pas avérée être un facteur de prédiction de la récidive tumorale, alors que l’analyse quatre mois après traitement était plus fiable : 7/25 des patients pour lesquels l’examen était négatif à un mois ont eu une récidive dans l’année, contre 0/18 lorsqu’il était négatif à quatre mois [27]. Le haut taux de faux négatif dans cette étude n’a pas été expliqué par les auteurs et était en contradiction avec plusieurs travaux qui insistaient plutôt sur le risque de faux positif précocement après traitement. Les auteurs recommandaient d’ailleurs d’attendre au minimum deux mois après la fin du traitement avant la réalisation de la TEP. Lowe et al. ont suivi systématiquement par TEP-FDG 44 patients atteints de tumeur localement évoluée de stades III-IV après chimioradiothérapie. Sur les 30 patients évaluables, 16 avaient une récidive à un an : la TEP était positive chez 10 des 16 patients à deux mois et chez les six autres à dix mois [47]. Contrairement à Greven [27], les auteurs ne rapportaient aucun cas de faux négatif de la TEP. Détecter de manière fiable une maladie résiduelle ganglionnaire après chimioradiothérapie serait également un grand progrès quand on se rappelle que plus de 50 % des ganglions réséqués après irradiation ne présentent pas de cellules tumorales viables. On pourrait éviter des curages ganglionnaires non utiles à condition de disposer d’une technique avec une valeur prédictive négative proche de 100 %. C’est cette valeur de 100 % qui a été rapportée pour la TEP par Yao et al. dans une série de 41 patients [77]. Malheureusement dans cette étude, seuls les patients dont une TEP était positive dans les ganglions ont été opérés et le « gold standard » histopathologique n’était pas disponible pour les autres (29/41), qui ont été suivis par la clinique et l’imagerie. Il est intéressant de signaler que de nouveau tous les patients qui avaient une SUV de moins de 3 après traitement n’avaient pas de tissu tumoral résiduel viable. Ces résultats très prometteurs sont contredits par une l’étude d’une petite série de 12 patients qui, eux, ont tous été opérés après la radiothérapie. Dans cette série, la valeur prédictive négative de la TEP n’était que de 14 % : six des sept patients dont la TEP était négative un mois (seulement) après la radiothérapie avaient des ganglions atteints à l’analyse histologique [60]. De telles différences soulignent la nécessité d’études complémentaires et de déterminer quel est le moment optimal après traitement pour réaliser l’examen TEP. 2.4. Détection de la récidive tumorale après traitement Une partie de ce problème a déjà été abordé dans le paragraphe précédent. Il reste cependant une situation clinique particulière, celle du patient symptomatique chez qui il s’agit de faire le diagnostic différentiel entre inflammation ou nécrose induite par le traitement et évolution tumorale. En effet, une chirurgie de seconde ligne peut être indiquée en cas de non-réponse à la radiothérapie ou de récidive précoce.
Un prélèvement biopsique peut être dangereux en cas de radionécrose et mener à une laryngectomie alors que le patient est en situation de rémission. Les différentes études ayant comparé les méthodes d’imagerie morphologique et la TEPFDG ont démontré la supériorité de cette dernière dans cette indication, avec des chiffres de sensibilité allant de 86 à 96 % (25–92 % pour l’imagerie classique) et de spécificité compris entre 61 et 93 % (33–78 % pour l’imagerie classique) [3,21,40,41,46,50,71,75]. Dans une série de 143 patients où la TEP a été réalisée en moyenne 6,9 mois après la fin du traitement, Wong et al. ont rapporté une sensibilité de 96 % et une spécificité de 72 %. Une TEP positive était associée à un intervalle libre et à une survie significativement réduite, même en analyse multifactorielle [75]. Le délai entre la fin du traitement et la réalisation de la TEP peut influencer considérablement ses performances. Dans une série prospective de 44 patients, notre équipe a ainsi montré que la spécificité de la TEP passait de 25 à 90 % selon qu’on pratiquait la TEP moins ou plus de 12 semaines après la fin du traitement [46]. Si l’examen a été réalisé plus de trois mois après la fin du traitement, la spécificité et la valeur prédictive négative de la TEP étaient élevées, ce qui signifiait qu’on pouvait opter pour l’expectative chez un patient en situation de suspicion de récidive alors que la TEP était négative et réserver l’exploration panendoscopique avec biopsies aux cas où la TEP était positive [38,46].
3. Développements de la TEP en oncologie de la sphère ORL Les développements de la TEP s’orientent dans deux directions principales, largement interconnectées : d’une part la mise au point de nouveaux traceurs (synthèse protéique, prolifération cellulaire, hypoxie tumorale...), le but étant d’obtenir une véritable cartographie biochimique tumorale la plus complète et spécifique possible. Par ailleurs, l’imagerie fonctionnelle — et la TEP en particulier — sont peu à peu intégrées dans la préparation de la radiothérapie. En ce qui concerne les autres traceurs que le FDG, les acides aminés comme la méthionine [52,55] ou la tyrosine [15–17] ont été utilisés pour l’imagerie des tumeurs de la sphère ORL, tant avant le traitement que pour l’évaluation de la réponse à celui-ci. Les résultats obtenus étaient comparables à ceux du FDG. Pour le moment, nous ne disposons pas d’un acide aminé largement disponible (la méthionine et la tyrosine utilisées dans ces études sont marquées au carbone11, ce qui rend leur utilisation impossible par les centres ne disposant pas d’un cyclotron) mais des acides aminés marqués au fluor-18 seront probablement commercialisés dans les années à venir. Parmi les traceurs de prolifération cellulaire, la FLT (fluorodeoxy-L-thymidine, marquée au fluor18) a été utilisée avec succès pour l’imagerie des cancers laryngés dans une étude de faisabilité [9], avec des résultats comparables à ceux du FDG. Les auteurs signalaient cependant que la captation de FLT (mesurée par la SUV) était glo-
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balement plus basse que celle du FDG. De futurs travaux permettront de préciser la place de ce traceur dans l’imagerie des tumeurs ORL. L’hypoxie tumorale est un facteur de résistance à la radiothérapie. Malheureusement, pour mesurer le degré d’hypoxie tumorale, il est nécessaire de recourir à des méthodes invasives (sondes). En marquant à l’aide d’un isotope des dérivés nitro-imidazolés qui s’accumulent dans la cellule hypoxique, il serait possible de quantifier l’hypoxie tumorale de manière non invasive et surtout de répéter cette mesure en cours de traitement, permettant une adaptation de celui-ci à l’évolution biologique de la tumeur. Le F-MISO (fluoromisonidazole) est le plus ancien des traceurs d’hypoxie, mais la relation entre captation du F-MISO et degré d’hypoxie tumorale ne semble pas très robuste [7]. D’autres dérivés semblent plus prometteurs et plus spécifiques, comme l’EF-1 et l’EF-3 [5,20,48] et le FETNIM (fluoroérythronitro-imidazole) [28,44]. De multiples travaux de validation sur modèles animaux et chez les patients sont en cours dans ce domaine. La recherche s’oriente vers l’utilisation d’une imagerie multimodale, fusionnant les données morphologiques de la scanographie et de l’IRM avec celles de l’imagerie fonctionnelle de la TEP et de ses multiples traceurs. Il est possible qu’à moyen terme la détermination des volumes cible se fasse avec l’aide de la TEP. Des études de validation sont cependant indispensables. En effet, il est beaucoup plus facile de faire varier un « volume tumoral » sur une image TEP que sur une image sacnographique ou une IRM : il suffit de modifier l’échelle de couleur ou de saturation de l’image pour faire « grandir » ou « fondre » le volume du tissu hypercaptant. La plupart des équipes utilisent un seuil fixe pour déterminer le volume tumoral sur les images TEP [61], sans autre validation que l’impression visuelle d’inclure la totalité de la tumeur. Or, il apparaît que le seuil optimal n’est pas fixe pour toutes les tumeurs mais varie en fonction du rapport signal–bruit [13], particulièrement variable dans la région ORL, où de nombreuses structures captent physiologiquement le FDG ou d’autres traceurs. Une validation méthodique sur fantômes et/ou sur pièces opératoires est essentielle avant toute utilisation clinique. En utilisant notre méthode adaptative de délimitation des volumes par la TEP, nous avons pu démontrer que les volumes cibles macroscopiques (GTVs) mesurés par la TEP-FDG étaient plus petits que ceux mesurés par scanographie et IRM pour les tumeurs de l’oropharynx, de l’hypopharynx et du larynx [11,12]. En revanche, les volumes mesurés par la TEP-méthionine ne sont pas différents de ceux mesurés par scanographie et cela est lié à la captation non négligeable de méthionine par les muqueuses normales et les glandes salivaires, rendant la délinéation des lésions problématique [23].
4. Conclusion La tomographie par émission de positons est un domaine très vaste et ses domaines d’application en oncologie ORL
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sont appelés à se développer encore. Au plan clinique, le FDG est actuellement le seul traceur validé, en particulier pour le diagnostic de la récidive tumorale. Son rôle apparaît également prometteur pour la « stadification » initiale et l’évaluation de la réponse au traitement mais des études portant sur de plus larges populations sont souhaitables. L’émergence de la TEP en radiothérapie s’inscrit dans un vaste projet d’utilisation d’une imagerie multimodale et multitraceurs visant à cartographier le métabolisme tumoral et à suivre son évolution en cours de traitement afin d’adapter celui-ci le plus finement possible. Il s’agit de la voie principale de recherche dans le domaine, mais elle passera d’abord par de nécessaires étapes de validation des méthodes de coregistration et de délimitation des volumes.
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