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Prophylaxie des infections à méningocoque013
FLASH-IN FORMATIONS pour le C. Les sous-types pr6dominants sont le P 1.2, P 1.6, P. 1.7. Une formule ant~gemque, . . . . . veritable ,~ carte d'identit6 ~ de la souche, peut alors 4tre d6finie en combinant s6rogroupe, s6rotype et sous-type, par exemple : C : 2a : P 1.2. Plusieurs 6tudes ont confirm6 la virulence particuli~re du s6rotype 2b pour le s6rogroupe B et des s6rotypes 2, 15, 16 pour les s6rogroupes B e t C. Idtalit(~ et facteurs pronostiques
Le taux de 16talit6 des infections m6ningocoque en France est relativement constant depuis 1985 et varie entre 8 et 10 %. Le taux de 16talit6 d6pend: - - d u s6rogroupe: il est plus important pour le s6rogroupe C et plus faible pour le s6rogroupe A ; -du s6rotype : il existe une plus forte mortalit6 pour les m6ningocoques B type 2b que les autres types de m6ningocoque B ; -d'autres facteurs : la survenue d'une septic6mie ~ m6ningocoque et/ou d'un purpura fulminans, un ~.ge inf~rieur fi i an ou sup4rieur 50 ans sont des facteurs de risque de mortalitd.
portage rhinopharyngd et infection
R61e du portage
9 Immunisation Chez les sujets porteurs sains, 92 % d6veloppent des anticorps contre la souche port6e et 80 % contre au moins une autre souche virulente par immunisation crois6e. Ces anticorps atteignent un taux assurant une protection environ 7 ~i 14 jours apr6s l'acquisition de la souche (maximum 1 tools). Avant l'flge de 6 tools, l'enfant est habituellement prot6g6 par les anticorps maternels. La majorit6 des adultes a rencontr6 le m6ningocoque et poss~de des anticorps assurant sa protection contre les souches les plus fr6quentes. Le nombre de sujets non protdg6s est maximal vers l'age de 1 ~ 3 ans, expliquent la plus grande fr6quence de cas ~i cet a^ge. Grace ~ l'immunisation crois4e, les souches peu pathoghnes ou pathog~nes et peu virulentes pourraient jouer un r61e important dans l'immunisation des sujets contre des souches plus virulentes appartenant ~ d'autres s6rogroupes. De m~me, l'acquisition de Neisseria lactamica, souche tr6s rarement pathog6ne, pourrait par le meme phenomene proteger le sujet contre N. meningitidis. L'acquisition de N. lactamica se fair pendant l'enfance, et le taux de portage diminue quand l'~ge augmente (21% de sujets porteurs a 18 tools, puis diminution progressive jusqu'~l 2 % h 14-17 ans).
La transmission du m6ningocoque 9 Infection systdmique se fait essentiellement par les s6cr6- Le facteur de risque de d6veloppetion rhinopharyng6es 6raises lots ment d'une infection syst6mique de la toux ou de la parole. La n'est pas le statut de porteur mais bactdrie se loge alors sur la paroi l'acquisition r6cente du portage. postdrieure du rhinopharynx. L'ac- Les s6rogroupes A, et dans une quisition du m6ningocoque est moindre mesure C, ont une viruasymptomatique ou entraine une lence plus importante que le B simple pharyngite non sp6cifique. et sont plus rarement retrouv6s Dans la grande majorit6 des cas, chez les porteurs sains. ]e sujet s'immunise en fabriquant des anticorps protecteurs et devient porteur sain. Dans un petit nom- 9 DurSe du portage, ddlai entre l'acbre de cas, l'infection diffuse par quisition du mdningocoque et l'apvole sanguine et provoque une parition de la re^ladle infection, syst6mi,que. : m6ningite La dur6e du portage est longue : 5 ~ 15 semaines, voire 9 ~l 16 mois ou menlngococcemle. Journal de PI~DIATRIE
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dans certains cas. Les infections syst6miques se d6veloppent dans les 7 jours suivant l'acquisition du portage. Les sujets porteurs de la bact6rie depuis plus de 7 jours ont g6n6ralement d6velopp6 des taux suffisants d'anticorps protecteurs.
E t u d e s
de portage
Les dtudes rdalis~es sur le taux de portage trouvent des r~sultats assez diff~rents d'une dtude ~ l'autre, probablement en raison de techniques diff&entes de pr~l~vement. En effet, N. meningitidis est retrouv~e uniquement sur la paroi post~rieure du rhinopharynx et non sur les amygdales. Le taux de portage d'une souche chez les sujets asymptomatiques d~pend dtroitement de sa virulence et de sa transmlsslbfllte. .
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9 Taux de portage de la population gdndrale Ce taux est variable selon l'~ge : d'environ 10% ~t l'~ge de 0 ~l 14 ans, il augmente ~l un taux de 30% fi 15-20 ans puis diminue ensuite. 9 Taux de portage en milieu familial Le taux de portage varie selon qu'il y a eu un cas de mdningococcie dans la famille ou non. Le taux de portage dans une famille sans cas varie de 2 fi 18%. Ce taux passe ~l 10-50 % si un cas survient dans la famille. Une fois sur deux, le sujet introduisant le m~ningocoque dans la famille est un adulte masculin. Les contacts non familiaux des cas (amis, voisins imm~diats), ainsi que les sujets contacts des porteurs sains (contacts secondaires) ont un taux de portage de la souche non significativement different de celui de la population g6n6rale. 9 Taux de portage en milieu scolaire Le taux de portage en milieu scolaire, en dehors de la survenue de cas dans l'6cole, est d'environ 23 %. Lors de la survenue d'un cas dans une 6cole, le taux de por243
FLASH-INFORMATIONS tage de l'ensemble de l'&ablissement n'augmente pas significativement. Dans les classes des cas, le taux de portage est plus important (environ 40 %). Les dl~ves assis pros d'un cas ~ la cantine ont un risque plus important d'acqu&ir la bact&ie. Une &ude a trouvd un taux de portage plus ~levd dans les classes dans lesquelles les 41~ves sont assis ~t moins d'un m&re l'un de l'autre que dans le reste de l'6cole. 9 Taux de portage en milieu militaire
reste discut6. I1 existe une relation entre les courbes d'incidence des syndromes grippaux et des infections ~ m6ningocoque, en dehors d'un effet de saisonnalitd. Les viroses respiratoires pourraient faroriser l'6mergence d'une m~ningococcie de deux fagons: soit en favorisant l'acquisition du m6ningocoque par transmission conjointe lors de la toux, soit en favorisant le passage du porteur sain de m6ningocoque ~ l'infection proprement dire, par fragilisation du terrain.
Lors du d & u t du service, le taux de sujets porteurs varie de 0 ~. 4 p i d d m i o l o g i e 33 %, il augmente avec les semai- d e s c a s s e c o n d a i r e s nes d'entralnement pour atteindre environ 80 % apr~s 5 semaines. D6finition d'un cas secondaire facteurs favorisant la t r a n s m i s s i o n du m d n i n g o c o q u e Plusieurs facteurs pouvant faciliter la transmission du m4ningoi / ! 9 coque ont ete mis en evidence. Certains sont bien &ablis, d'autres pr&ent encore ~i discussion: -- la promiscuit~ est un facteur bien connu pour favoriser la transmission de la bact6rie. La contagion est favoris&, dans une famille, si le nombre de personnes est 61ev6 dans un espace restreint et si plusieurs personnes dorment dans la meme p~ece ; j , , 9 -- les suets expos& aux secrenons oropharyng&s du malade (,~ flirts ,7 ou partenaires sexuels) ont un risq.ue plus dlevd d'acqu&ir la bact& r~e ; -- des conditions socio-6conomiques d4favorables sont 6galement un facteur de risque de transmission du mdningocoque, probablement par une promiscuit~ plus &roite entre les sujets; - - i l existe 4galement une incidence plus 61evde en zone urbaine qu'en zone rurale; -- une infection virale des voies respiratoires est vraisemblablement un facteur de risque d'acquisition du mdningocoque, mais ce point 244
Un cas secondaire se d4finit comme un cas d'infection fi mdningocoque survenant chez un sujet contact d'un cas avec un d41ai sup4rieur fi 24 heures. Les cas secondaires sont rares: 3 % des cas de memngococcle en France en 1987-1988. Les cas group& survenant dans un d~lai inf&ieur ~ 24 heures sont d6finis comme des cas coprimaires et repr&entent 3 % de l'ensemble des mdningococcies en France. Taux d'attaque secondaire en milieu familial et scolaire Dans les families off au moins un cas est survenu, le taux d'attaque secondaire s'&helonne entre 2 et 4/1000 en p6riode d'end6mie et 60/1000 en p6riode 6pid6mique. Le risque de survenue d'un cas est dans ces familles de 500 fi 800 fois sup6rieur au taux d'incidence de la population g6n&ale en p&iode non dpiddmique. Le risque est multipli~ par 76 dans les creches et 23 dans les 6coles maternelles. Le risque n'a 6t4 ~valu6 pour les 6coles primaires et secondaires que lors de l'6pid~mie br6silienne: les classes des cas n'avaient pas un taux d'incidence plus important que la population g~n&ale.
D61ai de survenue des cas secondaires PrOs de 60 % des cas secondaires apparaissent dans la semaine suivant le cas index, et 87 % dans les 15 jours. De rares cas peuvent apparakre de 3 ~t 8 mois apr~s le cas index, mais le lien avec le cas index peut &re indirect par Fintermddiaire de porteurs sains.
Principes de la pr4vention des cas secondaires
populations
ci bl es
La prophylaxie des infections m6ningocoque a deux objectifs: - - e m p & h e r l'acquisition de la bact&ie et/ou l'infection chez les ' . avec un su j ets en contact etrolt cas ; -- rompre la cha~ne de transmission d'une souche virulente en emp&hant sa diffusion secondaire une population susceptible (jeunes enfants) par des porteurs sains. Pour r~pondre ~ ces objectifs, trois groupes cibles peuvent &re individualis& : -- les sujets vivant au domicile du malade ou ayant dormi dans la m~me piece que lui dans les 10 jours pr6c6dant l'hospitalisation ; - - l e s sujets ne vivant pas au domicile du malade mais ayant eu des contacts proches et r~p6t6s avec le cas darts les 10 jours pr6c6dant l'hospitalisation ; - - l e s collectivit6s de jeunes enfants (creches, marterneUes). De plus, les cas eux-m~mes devront faire l'obiet d'une chimioprophylaxie apres le traitement curatif administr6 ~t l'h6pital. En effet, ce traitement s'est r6v61~ inefficace pour 61iminer le portage rhinopharyng4, et ces sujets risquent de transmettre ult&ieurement une souche virulente ~l des sujets contacts.
Journal de PC:DIATRIE el de PUI~RICULTURE n ~ 4 - 1 9 9 0
FLASH-INFORMATIONS La prophylaxie doit &re appliqu& le plus rapidement possible apr~s le diagnostic car son int&& diminue avec le temps. Id&lement, elle doit ~tre entreprise le jour mSme ou le lendemain du diagnostic 9 I1 s'agit d'une v&itable ,, urgence prdventive , , .
ment, 41% des sujets sont porteurs (ce taux est de 75 % pour les sujets h~bergeant un m~ningocoque C). I1 n'existe pas d'essai clinique satisfaisant permettant d'affirmer qu'elle dlimine le portage rhinopharyngd apr~s un d~lai de plus de 15 jours apr~s son administration.
chimioprophylaxie
Deux cas d'infections ~ mdningocoque apr~s une chimioprophylaxie correctement prise ont &~ rapport& en France9
L'antibiotique choisi doit &re efficace sur N. rneningitidis et ne doit pas creer d emergence de souches La rifampicine s'est r~v~l& effir&istantes. I1 doit atteindre des cace, dans des essais cliniques concentrations salivaires sup&ieurs rigoureux, pour r~duire le porla Concentration Minimale Inhi- tage (75 % fi 98 % de suc&s, selon bitrice pour N. meningitidis. Son les &udes, une semaine apr~s le action doit &re rapide et prolon- traitement). Le taux de r&cquisig& dans te temps. I1 ne doit pas tion est faible : environ 10 % au decaptter une eventuelle menm- bout de 11 mois. La concentragite. I1 doit &re bien toldrd et tion salivaire est suffisante pour avec peu de contre-indications. I1 ~liminer la bact&ie. I1 existe tr~s doit &re d'un emploi pratique avec peu d'effets secondaires aux doses un traitement de courte dur&. employ&s dans cette indication. ka pdnicilline, l'arnpicilline et Son emploi est peu contraignant l'drythromycine n'atteignent pas des (2 jours) et les contre-indications concentrations locales suffisantes sont rares, surtout chez les moins et sont inefficaces sur le portage. de 18 ans qui forment la majorit~ De nombreuses souches de N. des sujets fi risque. La rifampicine rnenin gi tidis sont reslstantes '' auK est largement utilis& dans les pays sulfamides, qui sont donc contre- anglo-saxons depuis tes ann&s 70. Ma!gr~ cette large utilisation, l'apindiqu& dans cette indication. p a n n o n de souches r&istantes La minocycline entralne des effets apres ' chimiopro phyl axie ne para~t secondaires vestibulaires dans de pas avoir d'incidence pratique. nombreux cas et est contreL emergence de souches reslstanindiqu& chez le jeune enfant et tes in vitro apr~s traitement la femme enceinte. prophylactique existe chez 1 5 I1 n'existe pas un recul suffisant 10 % des sujets, mais seulement pour &aluer convenablement des 0,15 % des souches isol&s ~tpartir antibiotiques plus r&ents tels que de malades, de 1975 ~ 1980 aux la ceftriaxone ou la ciprofloxacine. Etats-Unis, se Sont revelees reslsLa spirarnycine atteint des concen- tantes ~ la rifampicine. Son utilitrations salivaires satisfaisantes. Elle sation comme traitement de la a tr~s peu de contre-indications tuberculose a ete un argument conet d'effets secondaires, mais la tre son emploi comme moyen dur& du traitement est relative- prophylactique. Cependant, il n'a ment longue (5 jours). Cet anti- jamais &~ ddmontrd qu'une presbiotique ne passe pas la barri~re cription de courte dur& puisse hdmato-m~ning&. La spiramycine induire l'apparition de BK r&isest efficace pour r~duire le por- tants. De plus, le risque de prestage ~i court terme (15 % des sujets cription de rifampicine ~i but restent porteurs 2jours apr~s la prophylactique chez un tubercufin du traitement), mais il existe leux dont le diagnostic n'aurait une r&cquisition importante puis- pas ete f a it, a ete esttme aux gtatsque 12 jours apr~s la fin du traite- Unis ~ environ 1 sur 100 millions. !
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vaccination
Un vaccin anti-m~ningocoque A + C est commercialis~ en France. Le vaccin est strictement sp&ifique des s&ogroupes contre lesquels il est con~u. I1 n'existe pas de vaccin contre le m~ningocoque B. L'injection du vaccin est smvie par une ascension du taux d'anticorps atteignant un seuil protecteur en 5 ~ 8 jours. La vaccination s'est r~v~l~e efficace pour une protection individuelle chez environ 90 % des sujets 9
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vaccines.
Le vaccin est efficace d~s l'~ge de 3 mois pour le s&ogroupe A et ~i partir de 1an pour le C. La protection optimale pour les deux serogroupes est obtenue apres i age de 18 mois et augmente avec l'~ge. La dur& de protection est assez faible pour les deux s&ogroupes (3 ans environ, et moins chez les enfant de moins de 18 mois). Les effets secondaires du vaccin sont rares (2 %) et consistent en un &yth~me au point d'injection et/ou une fi~vre m o d & & . I1 n'existe aucune contre-indication au vaccin, y compris pendant la grossesse.
Actualisation des recommandations francaises
conduite b tenir c h e z le m a l a d e
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-- le malade doit &re hospitalisd en urgence d~s la suspicion du diagnostic ; -- ~l l'h6pital, les examens offrant le maximum de chance d'isoler la bact&ie et d'identifier le s&ogroupe doivent &re effectu&: ponction lombaire, h~mocultures, pr~l~vement au niveau du rhinopharynx post&ieur (si possible avant antibioth&apie), recherche d'antig~rws solubles dans le LCR, le sang et les urines. En cas de d&~s avant la ponction lombaire, 245
FLASH-IN FORMATIONS celle-ci doit &re pratiqu& en post rnortem pour affirmer le diagnostic et identifier le s&ogroupe; -- le s&ogroupage de la souche doit &re effectual sans exception d~s l'isolement de la bact&ie. La souche doit &re syst~matiquement envoyee pour serotyple au Cen/ t p tre national de reference du menmgocoque (Dr Riou, Institut Pasteur, 25, rue du Docteur-Roux, 75724 Paris Cedex 15, tdl. : 45-68-83-30) ; le cas doit &re d&lar~ par t~l~phone au mddecin de la DDASS d~s l'isolement du mdningocoque. Le s&ogroupe doit dgalement &re communiqud par t~ldphone au m~decin de la DDASS d~s son obtention. Le questionnaire de d&laration doit &re soigneusement rempli et adressd ~ la DDASS juste avant la fin de l'hopitalisation (ou apr~s le d&~s); -~i la suite de l'antibioth&apie ~t but curatif, le malade doit bdng ficier d'un traitement antibiotique prophylactique selon les mimes modalit& que pour les sujets contacts (voir ci-dessous). I1 pourra r~intdgrer une collectivit4 scolaire d~s la fin de ce traitement. t
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conduite & tenir chez les sujets contacts du malade
-- personnes ayant pratiqu4 des manoeuvres de r&nimation impliquant un contact etrolt avec les secrenons ' '' oro ph aryngees ' du malade (bouche&-bouche, intubation trach&le). !
ne seront pas &endues fi l'ensemble de 1 etabhssement et concerneront uniquement les ~l~ves des deux classes et les camarades habituels de jeux, d'&ude ou les voisins immddiats habituels de rdfectoire des malades. Les mesures de prophylaxie ne seront propos&s ~ l'ensemble de 1 etabhssement que lorsque 3 cas ou plus surviennent dans cet &ablissement dans au moins deux classes diff&entes, avec un intervalle maximal d'un mois entre le premier et le dernier cas. 7!
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9 les pouponni&es, cr&hes et 4tablissernents d'enseignement ou d'dducation publics ou privds Darts les &ablissement scolaires, ^ ! I 1 arrete du 3 mai 1989 precise que les mesures de prophylaxie sont prises ~ l'initiative de l'autorit4 sanitaire reprdsent& par la DDASS. Dans les cr&ches et les pouponni&res, les mesures de prophylaxie sont prises par la DDASS en liaison avec le m~decin responsable de l'&ablissement. En pratique, les parents des enfants concern& par la prophylaxie sont destinataires d'une note recommandant une consultation mddicale et rappelant les mesures prendre pour leur enfant.
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Internats Outre les sujets d~finis ci-dessus, les voisins de dortoir du malade t seront concernes par des mesures prophylactiques. Universitds Une prophylaxie sera propos& exdusivement aux camarades habituels du malade. 9 les collectivitds d'adultes Les r~gles de prophylaxie seront recommand&s exclusivement en cas de survenue d'au moins un cas secondaire dans la collectivit~ et ne devront s'appliquer qu'aux sujets ayant des contacts frequents avec l'un des cas.
Pouponni&es, cr&bes, dcoles maternelles Etant donn~ la promiscuit~ &roite existant dans ces &ablissements et l'~ge des enfants, les mesures de prophylaxie seront propos&s fi la fois aux enfants et au personnel. Aucun nouvel arrivant ne sera admis avant la fin du traitement.
D~finition des sujets contacts Les mesure de prophylaxie doivent &re proposees aux sujets contacts d~finis de la fa~on suivante (r&apitul& dans l'organigramme joint en annexe): 9 En ville -- personnes vivant au domicile du malade ou ayant dormi dans la m i m e piece que le malade dans les 10 jours pr&~dant l'hospitalisation ; p t ! -- personnes exposees aux secretions oropharyng&s du malade dans les 10 jours pr&4dant son hospitalisation : camarades de jeux habituels du malade, ,< flirts >, ou partenaires sexuels d'un cas adolescent ou adulte, sujets ayant partag~ une soir& dansante avec le malade ; 246
R~gles de prophylaxie dans l'entourage d ' u n cas
Ecoles primaires, coll~ges, lycdes O n peut distinguer trois circonstances : - - s u r v e n u e d'un seul cas: la prophylaxie sera propos& exclusivement aux sujets ayant eu un contact frequent avec le malade : camarades habituels de jeux ou ~t 9 I 9 d etude, voisins lmme&ats habituels de rdfectoire, au maximum ~. route la classe; -- survenue de plusieurs cas clans la m~rne classe : la prophylaxie sera propos& ~l l'ensemble de la classe et ne devra pas &re &endue au reste de l'&ablissement; -- survenue d'autres cas clans l'&ablissernent: lors de la survenue d'un deuxi~me cas dans une classe diff&ente de celle du premier malade, les r~gles de prophylaxie Journal
Les mesures prophylactiques sont d'autant plus efficaces qu'elles sont institu&s rapidement. Elles ne p r g sentent plus qu'un int&& limit~ si elles sont prises plus de 8 jours apr~s le diagnostic. 9 Chimioprophylaxie Pour les sujets contacts d~finis cidessus, une chimioprophylaxie sera propos& selon le schema suivant : rifampicine pendant 2 jours ~ la dose suivante : -- adulte : 600 mg deux lois par j o u r ,
de 1 mois ~l 12 ans: 10 m g / k g deux fois par jour, -enfant de moins de 1 mois: 5.mg/kg deux fois par jour. - - e n f a n t
de
Pi~DIATRIE
et
de
PUI~RICULTURE
n ~ 4-1990
FLAS H-IN FO RMATIO N S
=
Traitement "prophylactique" ~, la ~ r t i e de I'h6pital
I
sera institute pendant les 15 jours suivant l'application des mesures prophylactiques. Les sujets contacts et les sujets appartenant ~, que le malade la meme . . collecnvlte . . devront consulter un m~decin si des sympt6mes e' v o c a t e u r s apparaissent. Mesures inutiles et 2t dviter La d~sinfection rhinopharyng~e, le pr~l~vement rhinopharyng~ des sujets contacts sont inutiles. L'~viction scolaire ou l'isolement des sujets contacts n'est pas recommandd. Etant donn~ la fragilit~ du m~ningocoque, la ddsinfection ou la fermeture d'un ~tablissement, y compris scolaire, sont des mesures tout ~ fait inutiles et injustifi~es. L'extension des mesures de prophylaxie ~ des populations plus larges que celles d~finies ci-dessus doivent &re dvit~e. Cette extension n'a pas de justification @id~miologiquement d~montr~e tout en repr&entant un cofit pour la collectivit& Ces recommandations ont requ l'approbation du Conseil sup&ieur d'hygi~ne publique de France, section ,, Prophylaxie des maladies >>. Vous voudrez bien me faire part des difficult6s rencontr6es dans l'application de cette circulaire. 9
_ Sujets au domicile du malade _ Sujets exposers aux secretions oropharyngees du malade
I [
I
Camarades habituels - Camarades habituels dejeu on de refectoire
l
]
_ Voiains de dortoir (internat) I
voisins de classe
I
Toute la classe
Pas de prophylaxie (sauf si cas secondaire)
Ensemble de I'etablissement I
Les 2 classes concernees
I
Ensemble de I'~tablissement
PERSONNES CONCERNEES PAR LES MESURES DE PROPHYLAXIE
Les contre-indications sont les s u i v a n t e s : grossesse, maladie
h@atique sdv~re, alccrolisme, porphyries, hypersensibilit~ fi la rifampicine. Une precaution d'emploi concernant le port de lentilles de contact est ~i signaler en raison du risque de coloration definitive de ces lentilles. Les e f f e t s s e c o n d a i r e s sont mineurs : coloration orang~e des urines et de la salive ; interaction avec les contraceptifs oraux; en cas de contre-indication ~l la rifampicine : spiramycine pendant 5 jours ~ la dose suivante: - adulte: 3 millions d'UI deux fois par jour, -- enfant : 75 000 U I / k g deux lois par jour. 9 Vaccination Quant un m~ningocoque du groupe A ou C est isol~ chez le
malade, dis lors que le s~rogroupe est connu, une vaccination sera propos~e conjointement ~ la chimioprophylaxie, p o u r les sujets contacts : -- ]g~s de 3 mois ou plus pour le m~ningocoque A ; -- ~g~s de 1 an ou plus pour le m~ningocoque C. I1 n'y a pas de contre-indication cette mesure, y compris lors de la grossesse. La vaccination ne se substitue, en aucun cas, ~ la chimioprophylaxie dont elle relaie l'effet protecteur. 9 Information et surveillance mddicale Les sujets contacts et les sujets appartenant ~l la m~me collectivit~ que le malade devront &re inform~s sur la maladie et les mesures ~t prendre. Une surveillance mddicale des sujets contacts
Journal de PCDIATRIE et de PUERICULTURE n ~ 4-1990
Le directeur gdndral de la Santd, Pr J.-F. G I R A R D
Notes de la rddaction : Une extension des
indications de la rifampicine vient d'etre accord~e pour la prophylaxie des infections ~ m~ningocoques. Un article plus ddtaill~ sur l'dpiddmiologie et les principes de prevention des infections ~. m~ningocoque sera prochainement publi~ dans les Annales de P~diatrie. [~
(Bulletin dpiddmiologique hebdomadaire, n o 7-1990) 247
Le taux de 16talit6 des infections m6ningocoque en France est relativement constant depuis 1985 et varie entre 8 et 10 %. Le taux de 16talit6 d6pend: - - d u s6rogroupe: il est plus important pour le s6rogroupe C et plus faible pour le s6rogroupe A ; -du s6rotype : il existe une plus forte mortalit6 pour les m6ningocoques B type 2b que les autres types de m6ningocoque B ; -d'autres facteurs : la survenue d'une septic6mie ~ m6ningocoque et/ou d'un purpura fulminans, un ~.ge inf~rieur fi i an ou sup4rieur 50 ans sont des facteurs de risque de mortalitd.
portage rhinopharyngd et infection
R61e du portage
9 Immunisation Chez les sujets porteurs sains, 92 % d6veloppent des anticorps contre la souche port6e et 80 % contre au moins une autre souche virulente par immunisation crois6e. Ces anticorps atteignent un taux assurant une protection environ 7 ~i 14 jours apr6s l'acquisition de la souche (maximum 1 tools). Avant l'flge de 6 tools, l'enfant est habituellement prot6g6 par les anticorps maternels. La majorit6 des adultes a rencontr6 le m6ningocoque et poss~de des anticorps assurant sa protection contre les souches les plus fr6quentes. Le nombre de sujets non protdg6s est maximal vers l'age de 1 ~ 3 ans, expliquent la plus grande fr6quence de cas ~i cet a^ge. Grace ~ l'immunisation crois4e, les souches peu pathoghnes ou pathog~nes et peu virulentes pourraient jouer un r61e important dans l'immunisation des sujets contre des souches plus virulentes appartenant ~ d'autres s6rogroupes. De m~me, l'acquisition de Neisseria lactamica, souche tr6s rarement pathog6ne, pourrait par le meme phenomene proteger le sujet contre N. meningitidis. L'acquisition de N. lactamica se fair pendant l'enfance, et le taux de portage diminue quand l'~ge augmente (21% de sujets porteurs a 18 tools, puis diminution progressive jusqu'~l 2 % h 14-17 ans).
La transmission du m6ningocoque 9 Infection systdmique se fait essentiellement par les s6cr6- Le facteur de risque de d6veloppetion rhinopharyng6es 6raises lots ment d'une infection syst6mique de la toux ou de la parole. La n'est pas le statut de porteur mais bactdrie se loge alors sur la paroi l'acquisition r6cente du portage. postdrieure du rhinopharynx. L'ac- Les s6rogroupes A, et dans une quisition du m6ningocoque est moindre mesure C, ont une viruasymptomatique ou entraine une lence plus importante que le B simple pharyngite non sp6cifique. et sont plus rarement retrouv6s Dans la grande majorit6 des cas, chez les porteurs sains. ]e sujet s'immunise en fabriquant des anticorps protecteurs et devient porteur sain. Dans un petit nom- 9 DurSe du portage, ddlai entre l'acbre de cas, l'infection diffuse par quisition du mdningocoque et l'apvole sanguine et provoque une parition de la re^ladle infection, syst6mi,que. : m6ningite La dur6e du portage est longue : 5 ~ 15 semaines, voire 9 ~l 16 mois ou menlngococcemle. Journal de PI~DIATRIE
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dans certains cas. Les infections syst6miques se d6veloppent dans les 7 jours suivant l'acquisition du portage. Les sujets porteurs de la bact6rie depuis plus de 7 jours ont g6n6ralement d6velopp6 des taux suffisants d'anticorps protecteurs.
E t u d e s
de portage
Les dtudes rdalis~es sur le taux de portage trouvent des r~sultats assez diff~rents d'une dtude ~ l'autre, probablement en raison de techniques diff&entes de pr~l~vement. En effet, N. meningitidis est retrouv~e uniquement sur la paroi post~rieure du rhinopharynx et non sur les amygdales. Le taux de portage d'une souche chez les sujets asymptomatiques d~pend dtroitement de sa virulence et de sa transmlsslbfllte. .
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9 Taux de portage de la population gdndrale Ce taux est variable selon l'~ge : d'environ 10% ~t l'~ge de 0 ~l 14 ans, il augmente ~l un taux de 30% fi 15-20 ans puis diminue ensuite. 9 Taux de portage en milieu familial Le taux de portage varie selon qu'il y a eu un cas de mdningococcie dans la famille ou non. Le taux de portage dans une famille sans cas varie de 2 fi 18%. Ce taux passe ~l 10-50 % si un cas survient dans la famille. Une fois sur deux, le sujet introduisant le m~ningocoque dans la famille est un adulte masculin. Les contacts non familiaux des cas (amis, voisins imm~diats), ainsi que les sujets contacts des porteurs sains (contacts secondaires) ont un taux de portage de la souche non significativement different de celui de la population g6n6rale. 9 Taux de portage en milieu scolaire Le taux de portage en milieu scolaire, en dehors de la survenue de cas dans l'6cole, est d'environ 23 %. Lors de la survenue d'un cas dans une 6cole, le taux de por243
FLASH-INFORMATIONS tage de l'ensemble de l'&ablissement n'augmente pas significativement. Dans les classes des cas, le taux de portage est plus important (environ 40 %). Les dl~ves assis pros d'un cas ~ la cantine ont un risque plus important d'acqu&ir la bact&ie. Une &ude a trouvd un taux de portage plus ~levd dans les classes dans lesquelles les 41~ves sont assis ~t moins d'un m&re l'un de l'autre que dans le reste de l'6cole. 9 Taux de portage en milieu militaire
reste discut6. I1 existe une relation entre les courbes d'incidence des syndromes grippaux et des infections ~ m6ningocoque, en dehors d'un effet de saisonnalitd. Les viroses respiratoires pourraient faroriser l'6mergence d'une m~ningococcie de deux fagons: soit en favorisant l'acquisition du m6ningocoque par transmission conjointe lors de la toux, soit en favorisant le passage du porteur sain de m6ningocoque ~ l'infection proprement dire, par fragilisation du terrain.
Lors du d & u t du service, le taux de sujets porteurs varie de 0 ~. 4 p i d d m i o l o g i e 33 %, il augmente avec les semai- d e s c a s s e c o n d a i r e s nes d'entralnement pour atteindre environ 80 % apr~s 5 semaines. D6finition d'un cas secondaire facteurs favorisant la t r a n s m i s s i o n du m d n i n g o c o q u e Plusieurs facteurs pouvant faciliter la transmission du m4ningoi / ! 9 coque ont ete mis en evidence. Certains sont bien &ablis, d'autres pr&ent encore ~i discussion: -- la promiscuit~ est un facteur bien connu pour favoriser la transmission de la bact6rie. La contagion est favoris&, dans une famille, si le nombre de personnes est 61ev6 dans un espace restreint et si plusieurs personnes dorment dans la meme p~ece ; j , , 9 -- les suets expos& aux secrenons oropharyng&s du malade (,~ flirts ,7 ou partenaires sexuels) ont un risq.ue plus dlevd d'acqu&ir la bact& r~e ; -- des conditions socio-6conomiques d4favorables sont 6galement un facteur de risque de transmission du mdningocoque, probablement par une promiscuit~ plus &roite entre les sujets; - - i l existe 4galement une incidence plus 61evde en zone urbaine qu'en zone rurale; -- une infection virale des voies respiratoires est vraisemblablement un facteur de risque d'acquisition du mdningocoque, mais ce point 244
Un cas secondaire se d4finit comme un cas d'infection fi mdningocoque survenant chez un sujet contact d'un cas avec un d41ai sup4rieur fi 24 heures. Les cas secondaires sont rares: 3 % des cas de memngococcle en France en 1987-1988. Les cas group& survenant dans un d~lai inf&ieur ~ 24 heures sont d6finis comme des cas coprimaires et repr&entent 3 % de l'ensemble des mdningococcies en France. Taux d'attaque secondaire en milieu familial et scolaire Dans les families off au moins un cas est survenu, le taux d'attaque secondaire s'&helonne entre 2 et 4/1000 en p6riode d'end6mie et 60/1000 en p6riode 6pid6mique. Le risque de survenue d'un cas est dans ces familles de 500 fi 800 fois sup6rieur au taux d'incidence de la population g6n&ale en p&iode non dpiddmique. Le risque est multipli~ par 76 dans les creches et 23 dans les 6coles maternelles. Le risque n'a 6t4 ~valu6 pour les 6coles primaires et secondaires que lors de l'6pid~mie br6silienne: les classes des cas n'avaient pas un taux d'incidence plus important que la population g~n&ale.
D61ai de survenue des cas secondaires PrOs de 60 % des cas secondaires apparaissent dans la semaine suivant le cas index, et 87 % dans les 15 jours. De rares cas peuvent apparakre de 3 ~t 8 mois apr~s le cas index, mais le lien avec le cas index peut &re indirect par Fintermddiaire de porteurs sains.
Principes de la pr4vention des cas secondaires
populations
ci bl es
La prophylaxie des infections m6ningocoque a deux objectifs: - - e m p & h e r l'acquisition de la bact&ie et/ou l'infection chez les ' . avec un su j ets en contact etrolt cas ; -- rompre la cha~ne de transmission d'une souche virulente en emp&hant sa diffusion secondaire une population susceptible (jeunes enfants) par des porteurs sains. Pour r~pondre ~ ces objectifs, trois groupes cibles peuvent &re individualis& : -- les sujets vivant au domicile du malade ou ayant dormi dans la m~me piece que lui dans les 10 jours pr6c6dant l'hospitalisation ; - - l e s sujets ne vivant pas au domicile du malade mais ayant eu des contacts proches et r~p6t6s avec le cas darts les 10 jours pr6c6dant l'hospitalisation ; - - l e s collectivit6s de jeunes enfants (creches, marterneUes). De plus, les cas eux-m~mes devront faire l'obiet d'une chimioprophylaxie apres le traitement curatif administr6 ~t l'h6pital. En effet, ce traitement s'est r6v61~ inefficace pour 61iminer le portage rhinopharyng4, et ces sujets risquent de transmettre ult&ieurement une souche virulente ~l des sujets contacts.
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FLASH-INFORMATIONS La prophylaxie doit &re appliqu& le plus rapidement possible apr~s le diagnostic car son int&& diminue avec le temps. Id&lement, elle doit ~tre entreprise le jour mSme ou le lendemain du diagnostic 9 I1 s'agit d'une v&itable ,, urgence prdventive , , .
ment, 41% des sujets sont porteurs (ce taux est de 75 % pour les sujets h~bergeant un m~ningocoque C). I1 n'existe pas d'essai clinique satisfaisant permettant d'affirmer qu'elle dlimine le portage rhinopharyngd apr~s un d~lai de plus de 15 jours apr~s son administration.
chimioprophylaxie
Deux cas d'infections ~ mdningocoque apr~s une chimioprophylaxie correctement prise ont &~ rapport& en France9
L'antibiotique choisi doit &re efficace sur N. rneningitidis et ne doit pas creer d emergence de souches La rifampicine s'est r~v~l& effir&istantes. I1 doit atteindre des cace, dans des essais cliniques concentrations salivaires sup&ieurs rigoureux, pour r~duire le porla Concentration Minimale Inhi- tage (75 % fi 98 % de suc&s, selon bitrice pour N. meningitidis. Son les &udes, une semaine apr~s le action doit &re rapide et prolon- traitement). Le taux de r&cquisig& dans te temps. I1 ne doit pas tion est faible : environ 10 % au decaptter une eventuelle menm- bout de 11 mois. La concentragite. I1 doit &re bien toldrd et tion salivaire est suffisante pour avec peu de contre-indications. I1 ~liminer la bact&ie. I1 existe tr~s doit &re d'un emploi pratique avec peu d'effets secondaires aux doses un traitement de courte dur&. employ&s dans cette indication. ka pdnicilline, l'arnpicilline et Son emploi est peu contraignant l'drythromycine n'atteignent pas des (2 jours) et les contre-indications concentrations locales suffisantes sont rares, surtout chez les moins et sont inefficaces sur le portage. de 18 ans qui forment la majorit~ De nombreuses souches de N. des sujets fi risque. La rifampicine rnenin gi tidis sont reslstantes '' auK est largement utilis& dans les pays sulfamides, qui sont donc contre- anglo-saxons depuis tes ann&s 70. Ma!gr~ cette large utilisation, l'apindiqu& dans cette indication. p a n n o n de souches r&istantes La minocycline entralne des effets apres ' chimiopro phyl axie ne para~t secondaires vestibulaires dans de pas avoir d'incidence pratique. nombreux cas et est contreL emergence de souches reslstanindiqu& chez le jeune enfant et tes in vitro apr~s traitement la femme enceinte. prophylactique existe chez 1 5 I1 n'existe pas un recul suffisant 10 % des sujets, mais seulement pour &aluer convenablement des 0,15 % des souches isol&s ~tpartir antibiotiques plus r&ents tels que de malades, de 1975 ~ 1980 aux la ceftriaxone ou la ciprofloxacine. Etats-Unis, se Sont revelees reslsLa spirarnycine atteint des concen- tantes ~ la rifampicine. Son utilitrations salivaires satisfaisantes. Elle sation comme traitement de la a tr~s peu de contre-indications tuberculose a ete un argument conet d'effets secondaires, mais la tre son emploi comme moyen dur& du traitement est relative- prophylactique. Cependant, il n'a ment longue (5 jours). Cet anti- jamais &~ ddmontrd qu'une presbiotique ne passe pas la barri~re cription de courte dur& puisse hdmato-m~ning&. La spiramycine induire l'apparition de BK r&isest efficace pour r~duire le por- tants. De plus, le risque de prestage ~i court terme (15 % des sujets cription de rifampicine ~i but restent porteurs 2jours apr~s la prophylactique chez un tubercufin du traitement), mais il existe leux dont le diagnostic n'aurait une r&cquisition importante puis- pas ete f a it, a ete esttme aux gtatsque 12 jours apr~s la fin du traite- Unis ~ environ 1 sur 100 millions. !
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vaccination
Un vaccin anti-m~ningocoque A + C est commercialis~ en France. Le vaccin est strictement sp&ifique des s&ogroupes contre lesquels il est con~u. I1 n'existe pas de vaccin contre le m~ningocoque B. L'injection du vaccin est smvie par une ascension du taux d'anticorps atteignant un seuil protecteur en 5 ~ 8 jours. La vaccination s'est r~v~l~e efficace pour une protection individuelle chez environ 90 % des sujets 9
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vaccines.
Le vaccin est efficace d~s l'~ge de 3 mois pour le s&ogroupe A et ~i partir de 1an pour le C. La protection optimale pour les deux serogroupes est obtenue apres i age de 18 mois et augmente avec l'~ge. La dur& de protection est assez faible pour les deux s&ogroupes (3 ans environ, et moins chez les enfant de moins de 18 mois). Les effets secondaires du vaccin sont rares (2 %) et consistent en un &yth~me au point d'injection et/ou une fi~vre m o d & & . I1 n'existe aucune contre-indication au vaccin, y compris pendant la grossesse.
Actualisation des recommandations francaises
conduite b tenir c h e z le m a l a d e
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-- le malade doit &re hospitalisd en urgence d~s la suspicion du diagnostic ; -- ~l l'h6pital, les examens offrant le maximum de chance d'isoler la bact&ie et d'identifier le s&ogroupe doivent &re effectu&: ponction lombaire, h~mocultures, pr~l~vement au niveau du rhinopharynx post&ieur (si possible avant antibioth&apie), recherche d'antig~rws solubles dans le LCR, le sang et les urines. En cas de d&~s avant la ponction lombaire, 245
FLASH-IN FORMATIONS celle-ci doit &re pratiqu& en post rnortem pour affirmer le diagnostic et identifier le s&ogroupe; -- le s&ogroupage de la souche doit &re effectual sans exception d~s l'isolement de la bact&ie. La souche doit &re syst~matiquement envoyee pour serotyple au Cen/ t p tre national de reference du menmgocoque (Dr Riou, Institut Pasteur, 25, rue du Docteur-Roux, 75724 Paris Cedex 15, tdl. : 45-68-83-30) ; le cas doit &re d&lar~ par t~l~phone au mddecin de la DDASS d~s l'isolement du mdningocoque. Le s&ogroupe doit dgalement &re communiqud par t~ldphone au m~decin de la DDASS d~s son obtention. Le questionnaire de d&laration doit &re soigneusement rempli et adressd ~ la DDASS juste avant la fin de l'hopitalisation (ou apr~s le d&~s); -~i la suite de l'antibioth&apie ~t but curatif, le malade doit bdng ficier d'un traitement antibiotique prophylactique selon les mimes modalit& que pour les sujets contacts (voir ci-dessous). I1 pourra r~intdgrer une collectivit4 scolaire d~s la fin de ce traitement. t
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conduite & tenir chez les sujets contacts du malade
-- personnes ayant pratiqu4 des manoeuvres de r&nimation impliquant un contact etrolt avec les secrenons ' '' oro ph aryngees ' du malade (bouche&-bouche, intubation trach&le). !
ne seront pas &endues fi l'ensemble de 1 etabhssement et concerneront uniquement les ~l~ves des deux classes et les camarades habituels de jeux, d'&ude ou les voisins immddiats habituels de rdfectoire des malades. Les mesures de prophylaxie ne seront propos&s ~ l'ensemble de 1 etabhssement que lorsque 3 cas ou plus surviennent dans cet &ablissement dans au moins deux classes diff&entes, avec un intervalle maximal d'un mois entre le premier et le dernier cas. 7!
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9 les pouponni&es, cr&hes et 4tablissernents d'enseignement ou d'dducation publics ou privds Darts les &ablissement scolaires, ^ ! I 1 arrete du 3 mai 1989 precise que les mesures de prophylaxie sont prises ~ l'initiative de l'autorit4 sanitaire reprdsent& par la DDASS. Dans les cr&ches et les pouponni&res, les mesures de prophylaxie sont prises par la DDASS en liaison avec le m~decin responsable de l'&ablissement. En pratique, les parents des enfants concern& par la prophylaxie sont destinataires d'une note recommandant une consultation mddicale et rappelant les mesures prendre pour leur enfant.
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Internats Outre les sujets d~finis ci-dessus, les voisins de dortoir du malade t seront concernes par des mesures prophylactiques. Universitds Une prophylaxie sera propos& exdusivement aux camarades habituels du malade. 9 les collectivitds d'adultes Les r~gles de prophylaxie seront recommand&s exclusivement en cas de survenue d'au moins un cas secondaire dans la collectivit~ et ne devront s'appliquer qu'aux sujets ayant des contacts frequents avec l'un des cas.
Pouponni&es, cr&bes, dcoles maternelles Etant donn~ la promiscuit~ &roite existant dans ces &ablissements et l'~ge des enfants, les mesures de prophylaxie seront propos&s fi la fois aux enfants et au personnel. Aucun nouvel arrivant ne sera admis avant la fin du traitement.
D~finition des sujets contacts Les mesure de prophylaxie doivent &re proposees aux sujets contacts d~finis de la fa~on suivante (r&apitul& dans l'organigramme joint en annexe): 9 En ville -- personnes vivant au domicile du malade ou ayant dormi dans la m i m e piece que le malade dans les 10 jours pr&~dant l'hospitalisation ; p t ! -- personnes exposees aux secretions oropharyng&s du malade dans les 10 jours pr&4dant son hospitalisation : camarades de jeux habituels du malade, ,< flirts >, ou partenaires sexuels d'un cas adolescent ou adulte, sujets ayant partag~ une soir& dansante avec le malade ; 246
R~gles de prophylaxie dans l'entourage d ' u n cas
Ecoles primaires, coll~ges, lycdes O n peut distinguer trois circonstances : - - s u r v e n u e d'un seul cas: la prophylaxie sera propos& exclusivement aux sujets ayant eu un contact frequent avec le malade : camarades habituels de jeux ou ~t 9 I 9 d etude, voisins lmme&ats habituels de rdfectoire, au maximum ~. route la classe; -- survenue de plusieurs cas clans la m~rne classe : la prophylaxie sera propos& ~l l'ensemble de la classe et ne devra pas &re &endue au reste de l'&ablissement; -- survenue d'autres cas clans l'&ablissernent: lors de la survenue d'un deuxi~me cas dans une classe diff&ente de celle du premier malade, les r~gles de prophylaxie Journal
Les mesures prophylactiques sont d'autant plus efficaces qu'elles sont institu&s rapidement. Elles ne p r g sentent plus qu'un int&& limit~ si elles sont prises plus de 8 jours apr~s le diagnostic. 9 Chimioprophylaxie Pour les sujets contacts d~finis cidessus, une chimioprophylaxie sera propos& selon le schema suivant : rifampicine pendant 2 jours ~ la dose suivante : -- adulte : 600 mg deux lois par j o u r ,
de 1 mois ~l 12 ans: 10 m g / k g deux fois par jour, -enfant de moins de 1 mois: 5.mg/kg deux fois par jour. - - e n f a n t
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FLAS H-IN FO RMATIO N S
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Traitement "prophylactique" ~, la ~ r t i e de I'h6pital
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sera institute pendant les 15 jours suivant l'application des mesures prophylactiques. Les sujets contacts et les sujets appartenant ~, que le malade la meme . . collecnvlte . . devront consulter un m~decin si des sympt6mes e' v o c a t e u r s apparaissent. Mesures inutiles et 2t dviter La d~sinfection rhinopharyng~e, le pr~l~vement rhinopharyng~ des sujets contacts sont inutiles. L'~viction scolaire ou l'isolement des sujets contacts n'est pas recommandd. Etant donn~ la fragilit~ du m~ningocoque, la ddsinfection ou la fermeture d'un ~tablissement, y compris scolaire, sont des mesures tout ~ fait inutiles et injustifi~es. L'extension des mesures de prophylaxie ~ des populations plus larges que celles d~finies ci-dessus doivent &re dvit~e. Cette extension n'a pas de justification @id~miologiquement d~montr~e tout en repr&entant un cofit pour la collectivit& Ces recommandations ont requ l'approbation du Conseil sup&ieur d'hygi~ne publique de France, section ,, Prophylaxie des maladies >>. Vous voudrez bien me faire part des difficult6s rencontr6es dans l'application de cette circulaire. 9
_ Sujets au domicile du malade _ Sujets exposers aux secretions oropharyngees du malade
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I
Camarades habituels - Camarades habituels dejeu on de refectoire
l
]
_ Voiains de dortoir (internat) I
voisins de classe
I
Toute la classe
Pas de prophylaxie (sauf si cas secondaire)
Ensemble de I'etablissement I
Les 2 classes concernees
I
Ensemble de I'~tablissement
PERSONNES CONCERNEES PAR LES MESURES DE PROPHYLAXIE
Les contre-indications sont les s u i v a n t e s : grossesse, maladie
h@atique sdv~re, alccrolisme, porphyries, hypersensibilit~ fi la rifampicine. Une precaution d'emploi concernant le port de lentilles de contact est ~i signaler en raison du risque de coloration definitive de ces lentilles. Les e f f e t s s e c o n d a i r e s sont mineurs : coloration orang~e des urines et de la salive ; interaction avec les contraceptifs oraux; en cas de contre-indication ~l la rifampicine : spiramycine pendant 5 jours ~ la dose suivante: - adulte: 3 millions d'UI deux fois par jour, -- enfant : 75 000 U I / k g deux lois par jour. 9 Vaccination Quant un m~ningocoque du groupe A ou C est isol~ chez le
malade, dis lors que le s~rogroupe est connu, une vaccination sera propos~e conjointement ~ la chimioprophylaxie, p o u r les sujets contacts : -- ]g~s de 3 mois ou plus pour le m~ningocoque A ; -- ~g~s de 1 an ou plus pour le m~ningocoque C. I1 n'y a pas de contre-indication cette mesure, y compris lors de la grossesse. La vaccination ne se substitue, en aucun cas, ~ la chimioprophylaxie dont elle relaie l'effet protecteur. 9 Information et surveillance mddicale Les sujets contacts et les sujets appartenant ~l la m~me collectivit~ que le malade devront &re inform~s sur la maladie et les mesures ~t prendre. Une surveillance mddicale des sujets contacts
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Le directeur gdndral de la Santd, Pr J.-F. G I R A R D
Notes de la rddaction : Une extension des
indications de la rifampicine vient d'etre accord~e pour la prophylaxie des infections ~ m~ningocoques. Un article plus ddtaill~ sur l'dpiddmiologie et les principes de prevention des infections ~. m~ningocoque sera prochainement publi~ dans les Annales de P~diatrie. [~
(Bulletin dpiddmiologique hebdomadaire, n o 7-1990) 247