Protocolo diagnóstico de las dislipidemias

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Protocolo diagnóstico de las dislipidemias J.D. García Díaza,b,*, J.M. Mesa Latorrea,b, A.R. Valbuena Parraa y D. Corps Fernándeza a Servicio de Medicina Interna. bUnidad de Genética Clínica y Lípidos. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: - Diagnóstico de las dislipidemias - Dislipidemias secundarias - Dislipidemias genéticas

Keywords: - Diagnosis of dyslipidemia

Resumen Epidemiología. Las dislipidemias constituyen un hallazgo frecuente de laboratorio. Pueden detectarse de forma incidental o durante la investigación de un cuadro clínico o por antecedentes familiares que las hagan sospechar. Diagnóstico. Como con cualquier otra alteración bioquímica, antes de plantear su tratamiento, se debe siempre investigar su causa y establecer el diagnóstico diferencial. La anamnesis, la exploración física, la historia familiar y los estudios complementarios básicos pueden orientar a una forma secundaria o a un trastorno primario con base genética. Para confirmar estos últimos se realizan estudios adicionales y pruebas moleculares. Pronóstico. La identificación de una dislipidemia genética es esencial, ya que algunas conllevan un riesgo muy elevado de ateromatosis prematura. Cuando existen manifestaciones multisistémicas se debe considerar también la posibilidad de una dislipidemia rara.

- Secondary dyslipidemias

Abstract

- Genetic dyslipidemias

Diagnostic protocol of dyslipidemias Epidemiology. The dyslipidemias are a frequent laboratory finding. They can be detected incidentally or during the investigation of a clinical or family history that make them suspect. Diagnosis. As with any other biochemical alteration, before considering treatment, you should always investigate the cause and differential diagnosis. Anamnesis, physical examination, family history and basic complementary studies can guide form a secondary or primary disorder with a genetic basis. To confirm recent additional studies and molecular tests are performed. Prognosis. The identification of a genetic dyslipidemia is essential, as some carry a very high risk of premature atheroma. When there multisystem manifestations should also consider a rare dyslipidemia.

Introducción La medición de los principales componentes lipídicos del plasma, el colesterol y los triglicéridos, forma parte de la rutina asistencial y de la mayoría de los controles analíticos de salud. La alteración de estos parámetros es muy prevalente en la población general. La asociación etiológica de la hipercolesterolemia con la enfermedad cardiovascular ateromato-

*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]

sa, una de las principales razones de morbimortalidad en las sociedades desarrolladas, ha hecho que su consideración se reduzca a la de un simple factor de riesgo. De esta manera, se suele obviar que, en realidad, la dislipidemia es un signo bioquímico cuya causa se debe aclarar mediante una investigación clínica adecuada y el correspondiente diagnóstico diferencial1. En este sentido, la forma de razonar no debe ser distinta que la que se inicia al descubrir una hipercalcemia o una hiperglucemia. Por otra parte, al tratarse de una alteración de laboratorio susceptible de alterarse por numerosos factores preanalíticos y analíticos, antes de asumir su certeza, es recomendable repetir la determinación lipídica manteniendo la dieta y el estilo de Medicine. 2016;12(19):1107-10

1107

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VII)

Dislipidemia

Cualitativa

Cuantitativa

Hipercolesterolemia aislada

Hiperlipemia mixta

Hipertrigliceridemia aislada

Fraccionamiento de colesterol y lipidograma

Clasificación fenotípica (y/o alteración de HDL)

Estudio familiar

Descartar efecto de fármacos y causas de DL secundaria

Sospecha de hiperlipemia primaria (genética)

¿Pruebas específicas? (moleculares, enzimáticas, etc.)

Confirmación de hiperlipemia primaria

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Fig. 1.

Algoritmo del protocolo diagnóstico en los pacientes con dislipidemia.

vida habituales del sujeto. Además, se debe evitar en la medida de lo posible la influencia de enfermedades agudas intercurrentes o el efecto de los numerosos fármacos con efectos conocidos en el metabolismo de los lípidos (fig. 1). El término dislipemia o dislipidemia hace referencia a cualquier variación del patrón normal. Puede tratarse de alteraciones cualitativas, como la presencia de partículas LDL más pequeñas y densas o con otras modificaciones (oxidación o glucosilación). Son más evidentes las alteraciones cuantitativas, especialmente el exceso: hiperlipemia o hiperlipidemia. Sin embargo, no se debe olvidar que las concentraciones muy bajas de colesterol y triglicéridos también pueden ser indicativas de patología. Asimismo, se debe tener en cuenta que ambos compuestos lipídicos no están disueltos o libres en el plasma, sino que siempre circulan integrados en las lipoproteínas. El laboratorio cuantifica inicialmente las concentraciones lipídicas totales y después habrá que interpretar cuál o cuáles de las lipoproteínas contribuyen a la alteración descubierta. 1108

Medicine. 2016;12(19):1107-10

Caracterización fenotípica La dislipidemia está definida por los resultados del laboratorio y, salvo algunas excepciones, no suelen asociarse a ningún síntoma o hallazgo en la exploración física. En algunas ocasiones se detectan al estudiar a pacientes con complicaciones clínicas de una ateromatosis prematura en cualquier territorio vascular (coronario, cerebral o arterias de miembros inferiores) o, excepcionalmente, tras una pancreatitis aguda de origen lipidémico. En algunas dislipidemias genéticas que cursan con concentraciones de colesterol muy elevadas pueden encontrarse ciertos signos en la exploración física, como el arco corneal o los xantomas de distintas morfologías y localizaciones. En casos con hipertrigliceridemia extrema, que dan lugar a un síndrome de hiperquilomicronemia con xantomas eruptivos, hepatoesplenomegalia y lipemia retinalis. Dichos signos y las entidades clínicas a las que se asocian están descritos en la revisión de los trastornos del metabolismo lipídico de esta unidad temática de Medicine.

PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE LAS DISLIPIDEMIAS

En todos los casos la primera cuestión a plantear es el patrón de lipoproteínas que explica la dislipidemia y que sirve para establecer la clasificación fenotípica de Fredrickson. El método directo para la misma sería separar las lipoproteínas mediante una ultracentrifugación. Sin embargo, este procedimiento es muy complejo y prolongado y no se lleva a cabo en la mayoría de los laboratorios clínicos. Una metodología para el mismo objetivo, actualmente en desuso, es la electroforesis de las lipoproteínas. Por otra parte, más allá del perfil lipídico básico, ante un paciente con dislipidemia o con enfermedad vascular prematura se debería cuantificar la lipoproteína(a), un subtipo de las LDL con mayor capacidad aterogénica, la apoproteína A-1 y la apoproteína B. Cuando existe una hipercolesterolemia aislada, al ser fácil la medición del colesterol ligado a HDL, se puede calcular el ligado a LDL mediante la fórmula de Friedewald, que descuenta del colesterol total el ligado a HDL y el estimado en las VLDL: colesterol LDL = colesterol total – (colesterol HDL + triglicéridos/5), con unidades expresadas en mg/dl. Esta fórmula es bastante exacta cuando los triglicéridos son inferiores a 300 mg/dl, infraestima el colesterol LDL si los triglicéridos se sitúan entre 300 y 400 mg/dl y no se puede aplicar por encima si la hipertrigliceridemia es superior a esta concentración. Para estos últimos casos se han desarrollado métodos de análisis directo del colesterol LDL, que no están aún generalizados o, en su defecto, se puede calcular el colesterol no HDL, que resulta útil como objetivo terapéutico sustitutivo si se incrementan 30 mg/dl a los fijados para el colesterol LDL. En la mayoría de los casos con hipertrigliceridemia en ayunas existe un aumento de las VLDL, que producen un aspecto turbio del plasma. Cuando se produce una acumulación de quilomicrones se pueden poner de manifiesto mediante la aparición de una capa cremosa sobrenadante en la prueba del suero en frío, que consiste en dejar un tubo con suero a 4 °C durante 8-10 horas. En algunos pacientes con hiperlipidemia mixta y xantomas se puede sospechar un aumento de IDL en relación con una disbetalipoproteinemia, que se confirma si el cociente apo-B (g/l)/colesterol total (mmol/l) es inferior a 0,15. Como se describe en la actualización de esta patología en esta unidad temática, la clasificación fenotípica es solo un primer paso en la secuencia diagnóstica.

Orientación etiológica y estudios complementarios Como ya se ha indicado, ante cualquier paciente con dislipidemia no se debe iniciar un tratamiento farmacológico sin haber planteado antes la estrategia y un razonamiento diagnósticos para aclarar la etiología del trastorno bioquímico. En este sentido, se aplican los procedimientos clásicos de la anamnesis con la historia familiar, la exploración física y las pruebas complementarias. Así, se pondrá de manifiesto la existencia de hábitos, el consumo de fármacos o ciertas patologías que pueden ser responsables de una dislipidemia secundaria o de la expresión clínica de una forma primaria latente. La exclusión de estos factores, junto con la precocidad en la edad de inicio, la existencia de ateromatosis prematura,

el hallazgo de los signos físicos mencionados y la agregación de otros miembros de la familia también afectados son datos para sospechar una dislipidemia genética grave de carácter monogénico2. Sin embargo, en el caso de la hipercolesterolemia primaria poligénica, el comienzo suele producirse en la edad adulta, no se asocia a estigmas físicos y la enfermedad cardiovascular no suele ser prematura. Tras descartar una hiperlipidemia secundaria, se debe establecer el diagnóstico de la forma específica de dislipidemia primaria o genética. Esto es especialmente relevante en el caso de las hipercolesterolemias, para las que es necesario reconocer, entre la mayoría de los casos que presentarán una forma poligénica, a las entidades que cursan con un mayor riesgo de ateromatosis como la hipercolesterolemia familiar o monogénica3 y la hiperlipidemia familiar combinada. Esta última suele cursar con hiperlipidemia mixta, al igual que sucede con la disbetalipoproteinemia. La hipercolesterolemia familiar se puede sospechar si en un adulto se alcanzan puntuaciones altas con los criterios MED-PED para su diagnóstico clínico4. Además, se puede confirmar mediante el estudio molecular de los genes implicados (ver la actualización correspondiente). En el caso de la hiperlipidemia familiar combinada no existe en la práctica clínica una prueba molecular específica y el diagnóstico se basa en la agregación familiar con un patrón hereditario dominante de distintos tipos de hiperlipidemia y en la exclusión de otras formas primarias y secundarias. Un rasgo bioquímico muy sugestivo de este trastorno es la elevación de la apoproteína B por encima de 120 mg/dl. El diagnóstico de la disbetalipoproteinemia se basa en la presencia de un cuadro clínico-analítico compatible y se confirma si el cociente apo-B (g/l)/colesterol total (mmol/l) es inferior a 0,15 y el genotipo E2/E2 de la apoE. En las hipertrigliceridemias aisladas son muy comunes las causas de elevación secundaria de triglicéridos, que pueden influir sobre factores genéticos de predisposición5. Solo cuando las primeras no existen y se demuestra una agregación dominante de casos en la familia se puede formular el diagnóstico de hipertrigliceridemia familiar, para la que no se dispone en la práctica de pruebas genéticas. Otra situación muy distinta es cuando se detectan hipertrigliceridemias severas en la edad pediátrica, con un síndrome de hiperquilomicronemia y episodios recurrentes de pancreatitis aguda. En estas se deben sospechar mutaciones en el complejo de genes que influyen en la función de la lipopoteinlipasa endotelial. Para su confirmación se realizan los estudios enzimáticos y moleculares oportunos.

Principales causas de dislipidemia Siguiendo el razonamiento expuesto se debe alcanzar un diagnóstico etiológico en la mayoría de los pacientes con dislipidemia. Como sucede en otras patologías, en el diagnóstico diferencial se debe tener en cuenta la frecuencia relativa de las diferentes causas. En la tabla 1 se recogen las principales causas de hiperlipidemia, distinguiendo cuando existen elevaciones aisladas de colesterol o triglicéridos, o bien una hiperlipidemia mixta. Medicine. 2016;12(19):1107-10

1109

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VII) TABLA 1

Causas frecuentes* de hiperlipidemia según la alteración de laboratorio predominante Hipercolesterolemia aislada

Hipertrigliceridemia aislada

Hiperlipidemia mixta

Hipercolesterolemia primaria poligénica

Obesidad y dieta rica en carbohidratos

Hipercolesterolemia primaria más hipertrigliceridemia secundaria

Hiperlipidemia familiar combinada

Diabetes mellitus (mal controlada)

Hiperlipidemia familiar combinada

Hipercolesterolemia familiar Etilismo

Fármacos

Fármacos

Síndrome nefrótico

Fármacos

Hipotiroidismo

Nefropatías y hepatopatías Disbetalipoproteinemia

Colestasis

Enfermedades autoinmunes

Síndrome nefrótico

Hiperlipidemia familiar combinada

*El orden en cada lista se relaciona con su frecuencia relativa.

También habría que considerar el diagnóstico de los casos con colesterol HDL bajo, en muchas ocasiones en combinación con hipertrigliceridemia, dentro de la constelación de alteraciones asociadas a la resistencia insulínica y al síndrome metabólico. Cuando el descenso del colesterol HDL es extremo, hay que considerar algún trastorno raro de origen monogénico6. En ocasiones son el colesterol LDL y/o los triglicéridos los que están muy descendidos. También pueden deberse a ciertas enfermedades subyacentes o a algunas formas genéticas infrecuentes, que han sido expuestas en la actualización correspondiente de esta unidad temática. En este mismo trabajo se describen otras formas raras de dislipidemias genéticas, en las que pueden predominar síntomas y signos relacionados con su afectación multisistémica.

Consecuencias clínicas y pronóstico La trascendencia clínica más frecuente de las dislipidemias es su contribución a la enfermedad vascular ateromatosa, que se correlaciona fundamentalmente con el colesterol LDL. En este aspecto, la hipertrigliceridemia y el colesterol HDL reducido parecen actuar más como marcadores epidemiológicos que como auténticos factores causales. Aunque se destaca, con razón, que la ateromatosis y sus complicaciones clínicas son trastornos multifactoriales, cuyo riesgo puede ser estimado mediante ciertas ecuaciones (Framingham, SCORE, etc.), algunas dislipidemias genéticas graves conllevan por sí mismas un riesgo elevado de enfermedad vascular prematura y en ellas no resulta apropiado el uso de dichas ecuaciones1.

Medicine. 2016;12(19):1107-10

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Disgammaglobulinemia

Hipertrigliceridemia familiar

1110

Finalmente, la relación de la hipertrigliceridemia con el desarrollo de pancreatitis aguda probablemente se ha sobrestimado, ya que solo se produce en casos de hiperquilomicronemia con triglicéridos muy elevados (superiores a 1.000-2.000 mg/dl) y la presencia de otros factores predisponentes. Esta situación es más común en los raros síndromes de hiperquilomicronemia primaria.

Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Bibliografía t Importante tt Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ 1. rr Catapano AL, Reiner Z, De BG, Graham I, Taskinen MR, ✔ Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis. 2011;217:3-46. Bilen O, Pokharel Y, Ballantyne CM. Genetic testing in hyperlipidemia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2016;45:129-40. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34:3478-90a. Turgeon RD, Barry AR, Pearson GJ. Familial hypercholesterolemia: Review of diagnosis, screening, and treatment. Can Fam Physician. 2016; 62:32-7. Hegele RA, Ginsberg HN, Chapman MJ, Nordestgaard BG, Kuivenhoven JA, Averna M, et al. The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:655-66. Rader DJ, deGoma EM. Approach to the patient with extremely low HDL-cholesterol. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3399-407.

2. r ✔ 3. r ✔

4. ✔

5. r ✔ 6. ✔