Protocolo diagnóstico de las hipoglucemias

PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE LAS HIPOGLUCEMIAS R. Albero Gamboa Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Miguel Servet. Zaragoza.

Introducción La hipoglucemia no es una enfermedad sino una manifestación secundaria a múltiples procesos. Últimamente se ha modificado la clasificación convencional seguida durante mucho tiempo de hipoglucemias de ayuno e hipoglucemias reactivas y ha caído en desuso la sobrecarga oral de glucosa de cinco horas por sus limitaciones y errores diagnósticos, como se explica en el capítulo de “Hipoglucemias”. El diagnóstico de la hipoglucemia requiere una serie de etapas diagnósticas (fig. 1).

Confirmación de la hipoglucemia En primer lugar, hay que diagnosticar que el cuadro clínico corresponde a hipoglucemia y no a otra entidad. Por ello se tienen que cumplir los tres criterios de la triada de Whipple. 1. Demostración bioquímica en el laboratorio en plasma venoso de un valor bajo de glucosa. El límite ya se ha discutido en el capítulo “Hipoglucemias”. Sin seguir tan estrictamente los límites propuestos por Bolli (75 mg/dl) se puede, en general, establecer en 60 mg/dl. Hay que descartar policitemia vera, leucemia y crisis hemolíticas como causas de falsas hipoglucemias. 2. Manifestación clínica con los síntomas y signos secundarios a estimulación neurógena y a neuroglucopenia. 3. Desaparición de dicha clínica al normalizar el nivel de glucosa. Si en un episodio sugestivo no se cumplen estos criterios, se descarta la hipogluce-

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mia. Si se cumple, está hecho el diagnóstico sindrómico de hipoglucemia, pero hace falta llegar al etiológico. Si se sospecha fuertemente la hipoglucemia por la historia clínica y no se asiste a una crisis, esta fase diagnóstica queda imbricada con la del diagnóstico etiológico.

Diagnóstico etiológico Una vez demostrada la existencia de hipoglucemia, se llega a la fase del diagnóstico etiológico. Siguiendo la clasificación de Service (tabla 1 del capítulo “Hipoglucemias”), nos enfrentamos a:

Paciente con apariencia de enfermedad Analizando cuidadosamente el proceso del enfermo más los fármacos que toma, es casi totalmente imposible que no se llegue al diagnóstico final, por lo que no hace falta realizar más investigaciones. Así, la existencia de sepsis, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestiva, acidosis láctica, enfermedad hepática adquirida grave, tumor grande no beta, enfermedad de Addison, déficit de hormona del crecimiento (GH) e hipopituitarismo son procesos comunes que producen hipoglucemia. Hay otras entidades menos frecuentes que aparecen en la clasificación, así como multitud de fármacos (tabla 2 del capítulo “Hipoglucemias”) que explican perfectamente la presencia de hipoglucemia.

Paciente con apariencia de salud En esta situación es donde hay que desplegar una serie de valoraciones clínicas y de pruebas diagnósticas variadas.

De una manera general, si se asiste a la presentación de una crisis sugestiva de hipoglucemia, se debe determinar en plasma venoso: glucosa, insulina total, péptido C y sulfonilureas. La evaluación de los niveles de insulinemia y péptido C se ofrece en el epígrafe del ayuno prolongado. 1. Si se comprueba la toma de alcohol, salicilatos, quinina o haloperidol, queda explicada la causa. 2. En el caso de diabéticos tratados con insulina o con sulfonilureas en dosis excesivas, el diagnóstico suele ser obvio. Conviene valorar la posible presencia de insuficiencia renal o de deficiencias hormonales como coadyuvantes del proceso. 3. En no diabéticos con hipoglucemia e insulinemia alta, situación denominada hipoglucemia por hiperinsulinismo, se abren varias posibilidades: a) insulina alta y péptido C inhibido: hipoglucemia facticia por insulina; b) insulina alta, péptido C alto y presencia de sulfonilureas en sangre o en orina: hipoglucemia facticia por sulfonilureas; c) insulina alta, péptido C alto y ausencia de sulfonilureas: insulinoma, síndrome de hipoglucemia pancreatógena no insulinoma (NIPHS) o hiperplasia/nesidioblastosis del páncreas, que requieren posteriores estudios dinámicos y morfológicos, y d) insulina total alta, insulina libre normal o alta, péptido C no suprimido y anticuerpos antiinsulina positivos: hipoglucemia por anticuerpos antiinsulina. 4. En el caso de supresión de la insulina y del péptido C, con betahidroxibutirato alto, nos enfrentamos a hipoglucemia no mediada por insulina, que puede corresponder a deficiencias hormonales variadas, incluyendo el déficit de glucagón, a enfermedades de almacenamiento del glucógeno, a hipoglucemia cetósica de la in1089

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS (VI)

Clínica sugestiva de hipoglucemia

Apariencia de enfermedad

Tríada de Whipple

Apariencia de salud

Ingesta de alcohol o salicilatos

Enfermedad Fármacos H. por alcohol H. por salicilatos

Hipoglucemia sólo tras las comidas Tríada de Whipple espontánea

No

Sí Algún caso

Insulina >6µU/ml Péptido C <200pmol/l Sulfonilureas negativas

Medir glucosa, Insulina, péptido C y sulfonilureas Prueba de ayuno de 72 horas

Negativa. 72 horas Glucosa >45 mg/dl y sin clínica Prueba de comida mixta Sin ayuno de 72 h previo

Positiva. 0 a 72 h Glucosa <45 mg/dl con clínica o Glucosa <40 mg/dl sin clínica

Negativa

Positiva Glucosa <50 mg/dl con clínica

Estudios de vaciamiento gástrico

H. por sulfonilureas

Insulina >6µU/ml Péptido C >200pmol/l Sulfonilureas negativas

Insulinoma NIPHS Hiperplasia/ nesidioblastosis

Insulina <5µU/ml Péptido C <200pmol/l βoh but. >2,7mmol/l

Prueba de supresión del péptido C

Pruebas morfológicas Calcio intraarterial

Galactosemia Intolerancia a la fructuosa Akee verde (con aspecto enfermo)

Negativa

H. no mediada por insulina

Positivo

NIHS

Fig. 1. Algoritmo para el diagnóstico etiológico de las hipoglucemias. H.: hipoglucemia; NIPHS: síndrome de hipoglucemia pancreatógena no insulinoma.

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H. por anticuerpos

H. no mediada por insulina Déficit hormonales Tumores H. cetósica de la infancia Enfermedad de almacenamiento de glucógeno Déficit de glucagón

Más ayuno 72 h negativo Positiva

Tránsito acelerado

Insulina >6µU/ml Péptido C >200pmol/l Sulfonilureas positivas

Insulina >6µU/ml Péptido C no suprimido Ac antisulina +

Algún caso

H. por insulina exógena

Insulinoma

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fancia y a tumores no beta. En esta última posibilidad hay que determinar factor de crecimiento similar a la insulina-2 (IGF-2) y realizar técnicas morfológicas (tomografía axial computarizada [TAC], resonancia magnética nuclear [RMN], etc.) según la valoración clínica.

Prueba de ayuno prolongado (72 horas) El protocolo se desarrolla en la tabla 1. El objeto de esta prueba puede ser triple. En primer lugar se indica para estudiar el mecanismo de la hipoglucemia, en el caso de que se haya demostrado su existencia con anterioridad y que haya cumplido los criterios de la tríada de Whipple. En segundo término se trata de establecer que la clínica del paciente corresponde a hipoglucemia, cumpliendo los citados criterios, si no se ha presentado ningún episodio previo sugestivo bajo control médico y analítico; en este caso, se intenta, simultáneamente, establecer el mecanismo. En tercer lugar, se realiza si el enfermo ha sido sometido previamente a una comida mixta, con resultado positivo, ya que se puede tratar de un insulinoma. Al finalizar la prueba se extrae sangre para determinar en plasma: glucosa, insulina, péptido C, sulfonilureas y betahidroxibu-

TABLA 1 Protocolo diagnóstico del ayuno prolongado Se comienza dieta absoluta, contando como hora cero el momento de la última ingesta. Se permite tomar agua o infusiones acalóricas Se aconseja que el paciente no quede en reposo, sino que camine Se extrae sangre venosa para determinar en plasma: glucosa, insulina y péptido C cada 6 horas. Si la glucemia alcanza 60 mg/dl, extracción cada dos horas Finalización de la prueba Cuando se alcanza glucemia igual o menor de 45 mg/dl junto con clínica de neuroglucopenia Cuando se alcanza glucemia igual o menor de 40 mg/dl, aun sin clínica A las 72 horas si no se han producido los eventos descritos en los dos puntos anteriores Al finalizar la prueba, extracción de sangre venosa para determinar en plasma: glucosa, insulina, péptido C, betahidroxibutirato y sulfonilureas Inmediatamente, administración intravenosa de 1 mg de glucagón, con determinación a los 10, 20 y 30 minutos de glucosa plasmática venosa

tirato y se inyecta a continuación 1 mg de glucagón por vía intravenosa, midiendo la respuesta glucémica durante media hora. Se plantean varios problemas en la realización e interpretación de los resultados: 1. El primero es cuándo se puede dar por finalizada la prueba. En el primer caso, de hipoglucemia ya constatada previamente, se puede interrumpir con una glucemia de 55 mg/dl, nivel más que suficiente para ofrecer insulinemia inapropiadamente alta, si es que la hay, ya que su inhibición fisiológica comienza con glucemias del orden de 76 a 72 mg/dl. En las otras dos circunstancias, intento de demostrar la tríada de Whipple o realización tras la prueba de la comida mixta, se suspende cuando la glucemia es inferior a 45 mg/dl y hay clínica de hipoglucemia; pero si no aparece clínica, se debe continuar hasta las 72 horas o hasta el momento en el que la glucemia descienda por debajo de 40 mg/dl. 2. Valoración de los niveles de insulinemia. Para interpretar si la hipoglucemia se debe a hiperinsulinismo se han utilizado índices, como el corregido de Turner (insulinemia en µU/ml × 100/glucemia en mg/dl menos 30), siendo normal menos de 50 y compatible con hiperinsulinismo un valor superior a 200, o el índice insulina/glucosa, que se considera positivo si es superior a 0,3. En la actualidad se cree que estos índices tienen poca utilidad y es de más valor el nivel absoluto de insulinemia. Usando un radioinmunoanálisis con sensibilidad de 5 µU/ml, las personas sanas o con hipoglucemia no mediada por insulina presentan, con niveles de glucemia de 50 mg/dl o menos, insulinemias de 5 µU/ml o menos; por el contrario, insulinemias de 6 µU/ml o superiores son compatibles con hipoglucemia por hiperinsulinismo. 3. Péptido C: por inmunoquimioluminiscencia (ICMA), un valor superior a 200 pmol/l es sugestivo de hiperinsulinismo endógeno. 4. Proinsulina: se ha descrito que un porcentaje alto respecto a la insulina puede ser un marcador de insulinoma maligno, pero también ocurre en insulinomas benignos. La gonadotropina coriónica está elevada en caso de malignidad. 5. Sulfonilureas: si los resultados de hiperinsulinismo se acompañan de niveles de-

tectables de sulfonilureas, son éstas las responsables, pero si no existen, hay hiperinsulinismo endógeno genuino. 6. Betahidroxibutirato: si la hipoglucemia es por hiperinsulinismo, sus nivele son inferiores a 2,7 mmol/l, mientras que en normales o en hipoglucemias no mediadas por insulina son más altos. 7. Tras glucagón, en los casos de hiperinsulinismo la glucemia se incrementa en 25 mg/dl o más, sin aumentar en las hipoglucemias no mediadas por insulina. 8. La interpretación de los resultados de hipoglucemia por hiperinsulinismo o de hipoglucemia no mediada por insulina se realiza de manera similar a la seguida en los puntos 3 y 4 del epígrafe anterior.

Prueba de supresión del péptido C con insulina exógena Ofrece información adicional al ayuno prolongado. En el insulinoma se obtiene menor supresión que en normales. Se requiere una tabla de valores en relación con el índice de masa corporal.

Prueba de comida mixta En pacientes con la tríada de Whipple pero con respuesta negativa al ayuno prolongado se administra una comida similar a la que ingiere normalmente el paciente. Asimismo se realiza como prueba inicial en pacientes cuyos episodios clínicos aparecen sólo después de las comidas. Si en algún momento, durante las cinco horas siguientes a esta comida mixta, la glucemia es menor de 50 mg/dl y aparecen síntomas neuroglucopénicos, se considera positiva, por lo que se debe valorar la motilidad gástrica. Si el paciente proviene de una prueba de ayuno negativa hay que proseguir con pruebas morfológicas ante la posibilidad de NIPHS. Si la comida mixta ha sido la prueba inicial, con resultado positivo, hay que realizar el ayuno prolongado, ante la posibilidad de insulinoma, ya que hay casos que únicamente producen crisis después de las comidas. El contexto clínico puede también apuntar la posibilidad de galactosemia, intolerancia a la fructosa o ingestión de hipoglicina. 1091

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS (VI)

Pruebas morfológicas para la hipoglucemia por hiperinsulinismo Se han empleado diversas técnicas, como arteriografía, TAC, toma de muestras venosas por vía transhepática, ecografía transabdominal, ecografía endoscópica, ecografía intraoperatoria y toma de muestras venosas hepáticas tras estimulación selectiva arterial pancreática con calcio. Todas ellas tienen ventajas e in-

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convenientes y hay que valorar la experiencia del radiólogo y la disponibilidad del hospital para decidirse por alguna. En el insulinoma el mayor rendimiento se obtiene, en la actualidad, con ecografía transabdominal e intraoperatoria. En el NIPHS, así como en el insulinoma acompañado de insuficiencia renal, la prueba de elección es la toma de muestras venosas hepáticas tras estimulación selectiva arterial pancreática con calcio.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Grant CS. Surgical aspects of hyperinsulinemic hypoglucemia. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28(3): 533554. O’Brien T, O’Brien PC, Service FJ. Insulin surrogates in insulinoma. J Cln Endocrinol Metab 1993; 77: 448-451. Service FJ. Diagnostic approach to adults with hypoglycemia disordes. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28(3): 519-532. Service FJ. Hypoglucemia. Endocrinol Metab Clin North Am 1997; 26(4): 937-955. Service SJ. Hypoglucemia, including hypoglucemia in neonates and children. En: DeGroot LJ, ed. Endocrinology. Filadelfia: W.B. Saunders Co., 1995; 1.605-1.623.