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Protocolo diagnóstico diferencial del paciente febril con adenopatías
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Protocolo diagnóstico diferencial del paciente febril con adenopatías M. E. Valencia y V. Moreno Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Carlos III. Madrid.
Introducción .......................................................................................................................................................... El término linfadenopatía hace referencia a la presencia de uno o más ganglios linfáticos anormales en tamaño, consistencia o número. Los ganglios que miden más de 1 cm deben considerarse siempre patológicos y las infecciones, las neoplasias y los procesos inmunológicos son los responsables en la mayoría de las ocasiones. Su evaluación depende de la edad del paciente, de su número y localización y de la sintomatología acompañante. La edad es el parámetro más importante: en menores de 30 años se deben a un proceso benigno en el 80% de los casos, mientras que en mayores de 50 en el 60% se deben a uno maligno. Los ganglios que son blandos, calientes y eritematosos suelen ser debidos a un proceso infeccioso, mientras que los duros y adheridos a planos profundos lo son de procesos tumorales. Los grandes, móviles y de consistencia elástica sugieren linfoma1. La evaluación inicial del paciente con fiebre y poliadenopatías incluye exploración física completa, hemograma, bioquímica, radiografía de tórax, ecografía abdominal, serologías y habitualmente punción aspiración con aguja fina (PAAF) si el ganglio es accesible. Cuando existe sospecha de enfermedad tumoral o estos resultados no son concluyentes, está indicada la realización de una biopsia1,2. En la tabla 1 aparecen reflejados los procesos que con mayor frecuencia originan fiebre y adenopatías en el paciente adulto. Se desarrollarán brevemente en el texto los procesos infecciosos que con mayor frecuencia se diagnostican en la práctica clínica y que aparecen señalados
con un asterisco. El estudio de los linfomas sistémicos se efectuará en otro capítulo, pero es importante reseñar que deben incluirse siempre en el diagnóstico diferencial de todo paciente con fiebre y poliadenopatías. Su diagnóstico requiere siempre la realización de biopsia ganglionar.
TABLA 1
Causas más frecuentes de poliadenopatías generalizadas en un paciente con fiebre Infecciones Infecciones virales Mononucleosis infecciosa* Citomegalovirus* Infección aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana* Rubéola* Enfermedad de Castleman**
Tuberculosis Micobacterias atípicas
Infecciones por espiroquetas Sífilis secundaria* Enfermedad de Lyme
Infecciones por protozoos Toxoplasmosis* Neoplasias
Otras: hepatitis B, dengue, paperas, sarampión
Linfomas
Infecciones bacterianas
Enfermedad de Castleman**
Brucelosis
Metástasis de tumor sólido
Leptospirosis
Enfermedades inmunológicas
Fiebre tifoidea
Enfermedades del tejido conectivo
Infecciones por micobacterias*
Sarcoidosis Enfermedad del suero
*Procesos infecciosos que con mayor frecuencia se diagnostican en la práctica clínica. **Aparece reflejada en ambos apartados, ya que su comportamiento es de tipo neoplásico pero está estrechamente relacionada con la infección por el herpes virus humano tipo 8 (HVH-8).
...........................................................................................................................................................................................
Mononucleosis infecciosa
Manifestaciones clínicas
La mononucleosis infecciosa (MI) es una enfermedad infecciosa aguda y autolimitada que afecta a niños y adultos jóvenes, y que se identifica por sus manifestaciones clínicas, hematológicas y características serológicas. Está producida por el virus de Epstein-Barr (VEB)3.
La tríada característica es fiebre, poliadenopatías y odinofagia. Las adenopatías son típicamente simétricas y se localizan fundamentalmente en la región posterior del cuello. La fiebre aparece en el 90% de los pacientes y en el 5% existe erupción cutánea que puede exacerbarse tras la adminisMedicine. 2006;9(59):3857-3860
3857
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XI)
tración de amoxicilina. Aunque la ictericia sólo está presente en el 5% de los casos, el 80-90% tienen alteración de las enzimas hepáticas y en más de la mitad existe esplenomegalia importante.
Manifestaciones hematológicas El hallazgo característico es la linfocitosis atípica y se observa en las dos primeras semanas de enfermedad, debido a un incremento en el recuento absoluto de linfocitos T CD8+. La presencia de más del 20% de linfocitos grandes y activados (“atípicos”) es patognomónica de esta enfermedad. En el 0,5-3% existe anemia hemolítica y la trombocitopenia no es excepcional.
Diagnóstico serológico La MI se confirma por la presencia de anticuerpos heterófilos en suero (IgM que aglutinan hematíes de carnero).
Infección por citomegalovirus El citomegalovirus (CMV) es un herpes virus estrechamente relacionado con el VEB. La seroprevalencia oscila entre el 40 y el 100% y la infección congénita ocurre en el 0,5% de los nacimientos, originando graves secuelas en el recién nacido. La mayoría de las infecciones en adultos inmunocompetentes son subclínicas, pero en ocasiones se manifiestan como un síndrome mononucleósico similar al producido por el VEB sin linfocitos atípicos2.
Manifestaciones clínicas El cuadro clínico es difícil de distinguir de la MI. La afectación faríngea es rara y las adenopatías y la esplenomegalia son siempre de menor tamaño. En el adulto inmunocompetente el cuadro se resuelve de forma espontánea en la mayoría de las ocasiones.
Manifestaciones clínicas En el adulto inmunocompetente sólo el 10-20% de las infecciones originan síntomas. Los más frecuentes son poliadenopatías, fiebre, mialgias, odinofagia, erupción maculopapular y hepatoesplenomegalia. Se considera responsable del 3-7% de los casos de fiebre y adenopatías.
Diagnóstico serológico El método más utilizado es la detección de anticuerpos IgM totales frente a T. gondii por ELISA o por aglutinación con látex.
Infección aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus que se transmite por vía sanguínea, sexual y perinatal. La forma crónica de la infección da lugar al sida, con sus complicaciones infecciosas y neoplásicas. En su forma aguda origina un síndrome mononucleósico con fiebre y adenopatías similar al producido por el VEB5.
Manifestaciones clínicas La primoinfección por el VIH origina un cuadro clínico evidente en el 15% de los pacientes, y da lugar a un síndrome mononucleósico a las 3-4 semanas de la exposición al virus. La fiebre aparece en el 80-90% de los casos y la linfadenopatía en el 40-70%. Ocasionalmente puede aparecer exantema máculo-papular, meningoencefalitis y diarrea.
Diagnóstico serológico
Diagnóstico serológico
La detección de anticuerpos frente al VIH no es el método de elección para diagnosticar la infección aguda, ya que aparecen a los 22-27 días. La presencia de un alto título de ARN o de antígeno p24 en ausencia de anticuerpos frente al VIH establece el diagnóstico de certeza de infección aguda. El método de elección es la cuantificación de la carga viral.
La detección de anticuerpos IgM frente a CMV por enzimoinmunoanálisis (ELISA) es el método más utilizado.
Rubéola
Infección por Toxoplasma gondii Es probablemente la segunda causa de síndrome mononucleósico con anticuerpos heterófilos negativos. El T. gondii es un protozoo que origina una zoonosis ampliamente distribuida por todo el mundo, siendo los gatos el vehículo de transmisión más importante. La infección aparece por la ingesta de ooquistes a partir de carne cruda o poco cocinada4. 3858
Medicine. 2006;9(59):3857-3860
Está producida por un virus ARN de la familia de los togavirus. Es una enfermedad febril leve, con exantema cutáneo transitorio y poliadenopatías que afectan fundamentalmente a las regiones cervical posterior, suboccipital y postauricular. Los síntomas se resuelven espontáneamente en unos días. El diagnóstico clínico es difícil y se realiza por serología con detección de anticuerpos IgM entre los 4 días posteriores a la aparición del rash y 4-8 semanas después. El período de incubación es de 14-21 días y el de contagio va de 1 semana antes a 4 días después del inicio del exantema2.
Fiebre + poliadenopatías Hemograma con linfocitos atípicos
Sí
No
Anticuerpos heterófilos
Otros estudios
Negativos
Positivos
IgM CMV (ELISA): citomegalovirus IgM toxoplasma (ELISA, látex): toxoplasmosis Carga viral VIH (+) y anti-VIH (–): primoinfección VIH IgM rubéola: rubéola
Mononucleosis infecciosas
RPR y FTA (+): sífilis secundaria HVH-8 + histología compatible: enfermedad de Castleman PAAF y/o biopsia de adenopatía con BAAR (+): micobacteriosis Biopsia de adenopatía con células malignas: neoplasia
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Fig. 1.
Algoritmo diagnóstico del paciente febril con poliadenopatías de aparición aguda.
HVH-8: herpes virus humano tipo 8; PAAF: punción aspiración con aguja fina; BAAR: bacilos ácido-alcohol resistentes; CMV: citomegalovirus; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Enfermedad de Castleman La enfermedad de Castleman (EC) es un proceso linfoproliferativo de etiología incierta asociado con la infección por el herpes humano tipo 8 (HVH-8) que fue descrito por Castleman en 1956. Las manifestaciones clínicas fundamentales son fiebre y deterioro del estado general con linfadenopatía generalizada y visceromegalias. Generalmente existe afectación de médula ósea con pancitopenia, hipergammaglobulinemia policlonal y aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG). El tratamiento no está bien establecido y con mayor frecuencia se han utilizado los corticoides y la quimioterapia. Basándose en la etiología viral se ha utilizado recientemente el valganciclovir (administrado por vía oral y activo frente al HVH-8) y en aquellos casos en los que existen marcadores CD20+ los anticuerpos monoclonales antiCD20+ con respuestas bastante prometedoras1,2.
Enfermedades por micobacterias La mayoría de los casos de tuberculosis (TBC) en la población general son de localización pulmonar (85%), aunque también puede presentarse como un cuadro sistémico de fiebre, afectación del estado general y poliadenopatías. Los ganglios suelen crecer a lo largo de semanas, y habitualmente son de consistencia blanda y no dolorosos. En la población coinfectada por el VIH es habitual esta forma de presentación,
originando en ocasiones importantes problemas diagnósticos por la negatividad de las exploraciones complementarias (Mantoux, baciloscopia del material obtenido por punción de la adenopatía). Otras micobacterias como Micobacterium avium (sobre todo en población con infección por el VIH) y M. scrofulaceum (en niños) también pueden dar lugar a un cuadro similar que sólo el cultivo en medio de Lowenstein podrá diferenciar. El tratamiento de la TBC con afectación ganglionar no difiere del utilizado en la TBC pulmonar1.
Sífilis Aunque no es una forma muy habitual, algunos casos de sífilis secundaria presentan poliadenopatías, además de fiebre y rash. Este cuadro puede, en ocasiones, acompañarse de hepatitis, meningitis, neuropatía periférica o artritis. El diagnóstico se confirma serológicamente con los tests reagínicos (RPR, test de serología luética [VDRL]) y los anticuerpos específicos antitreponema (hemaglutinación de Treponema pallidum [TPHA], FTA). Todos estos tests son invariablemente positivos en la sífilis secundaria, incluso en pacientes con infección por el VIH. En esta población es de especial importancia la búsqueda activa de sífilis, ya que es habitual la coexistencia de ambas. El tratamiento de elección continúa siendo la penicilina benzatina2. La figura 1 muestra el algoritmo diagnóstico del paciente con fiebre y poliadenopatías de aparición aguda. Medicine. 2006;9(59):3857-3860
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XI)
Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Epidemiología Karnath BM. Approach to the patient with lymphadenopaty. •• Hosp Phys. 2005:29-33. 2. • Microbiological investigation of patients with acute lymphadenopaty and fever. Issue n. : 1.1 Issue date 22.08.05 Issued by: Standards
1.
o
Unit, Evaluations & Standards Laboratory. Reference n.o: QSOP 44i1.1. P. 1-12. Disponible en: www.evaluations-standards.org.uk 3. Cohen JL. Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med. 2000;343:481-92. 4. Montoya JG, Liesenfield O. Toxoplasmosis. Lancet. 2004;363:1965-76. Kahn JO, Walker BD. Acute human immunodeficiency virus 5. type 1 infection. N Engl J Med. 1998;339:33-9.
••
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Medicine. 2006;9(59):3857-3860
Protocolo diagnóstico diferencial del paciente febril con adenopatías M. E. Valencia y V. Moreno Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Carlos III. Madrid.
Introducción .......................................................................................................................................................... El término linfadenopatía hace referencia a la presencia de uno o más ganglios linfáticos anormales en tamaño, consistencia o número. Los ganglios que miden más de 1 cm deben considerarse siempre patológicos y las infecciones, las neoplasias y los procesos inmunológicos son los responsables en la mayoría de las ocasiones. Su evaluación depende de la edad del paciente, de su número y localización y de la sintomatología acompañante. La edad es el parámetro más importante: en menores de 30 años se deben a un proceso benigno en el 80% de los casos, mientras que en mayores de 50 en el 60% se deben a uno maligno. Los ganglios que son blandos, calientes y eritematosos suelen ser debidos a un proceso infeccioso, mientras que los duros y adheridos a planos profundos lo son de procesos tumorales. Los grandes, móviles y de consistencia elástica sugieren linfoma1. La evaluación inicial del paciente con fiebre y poliadenopatías incluye exploración física completa, hemograma, bioquímica, radiografía de tórax, ecografía abdominal, serologías y habitualmente punción aspiración con aguja fina (PAAF) si el ganglio es accesible. Cuando existe sospecha de enfermedad tumoral o estos resultados no son concluyentes, está indicada la realización de una biopsia1,2. En la tabla 1 aparecen reflejados los procesos que con mayor frecuencia originan fiebre y adenopatías en el paciente adulto. Se desarrollarán brevemente en el texto los procesos infecciosos que con mayor frecuencia se diagnostican en la práctica clínica y que aparecen señalados
con un asterisco. El estudio de los linfomas sistémicos se efectuará en otro capítulo, pero es importante reseñar que deben incluirse siempre en el diagnóstico diferencial de todo paciente con fiebre y poliadenopatías. Su diagnóstico requiere siempre la realización de biopsia ganglionar.
TABLA 1
Causas más frecuentes de poliadenopatías generalizadas en un paciente con fiebre Infecciones Infecciones virales Mononucleosis infecciosa* Citomegalovirus* Infección aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana* Rubéola* Enfermedad de Castleman**
Tuberculosis Micobacterias atípicas
Infecciones por espiroquetas Sífilis secundaria* Enfermedad de Lyme
Infecciones por protozoos Toxoplasmosis* Neoplasias
Otras: hepatitis B, dengue, paperas, sarampión
Linfomas
Infecciones bacterianas
Enfermedad de Castleman**
Brucelosis
Metástasis de tumor sólido
Leptospirosis
Enfermedades inmunológicas
Fiebre tifoidea
Enfermedades del tejido conectivo
Infecciones por micobacterias*
Sarcoidosis Enfermedad del suero
*Procesos infecciosos que con mayor frecuencia se diagnostican en la práctica clínica. **Aparece reflejada en ambos apartados, ya que su comportamiento es de tipo neoplásico pero está estrechamente relacionada con la infección por el herpes virus humano tipo 8 (HVH-8).
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Mononucleosis infecciosa
Manifestaciones clínicas
La mononucleosis infecciosa (MI) es una enfermedad infecciosa aguda y autolimitada que afecta a niños y adultos jóvenes, y que se identifica por sus manifestaciones clínicas, hematológicas y características serológicas. Está producida por el virus de Epstein-Barr (VEB)3.
La tríada característica es fiebre, poliadenopatías y odinofagia. Las adenopatías son típicamente simétricas y se localizan fundamentalmente en la región posterior del cuello. La fiebre aparece en el 90% de los pacientes y en el 5% existe erupción cutánea que puede exacerbarse tras la adminisMedicine. 2006;9(59):3857-3860
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XI)
tración de amoxicilina. Aunque la ictericia sólo está presente en el 5% de los casos, el 80-90% tienen alteración de las enzimas hepáticas y en más de la mitad existe esplenomegalia importante.
Manifestaciones hematológicas El hallazgo característico es la linfocitosis atípica y se observa en las dos primeras semanas de enfermedad, debido a un incremento en el recuento absoluto de linfocitos T CD8+. La presencia de más del 20% de linfocitos grandes y activados (“atípicos”) es patognomónica de esta enfermedad. En el 0,5-3% existe anemia hemolítica y la trombocitopenia no es excepcional.
Diagnóstico serológico La MI se confirma por la presencia de anticuerpos heterófilos en suero (IgM que aglutinan hematíes de carnero).
Infección por citomegalovirus El citomegalovirus (CMV) es un herpes virus estrechamente relacionado con el VEB. La seroprevalencia oscila entre el 40 y el 100% y la infección congénita ocurre en el 0,5% de los nacimientos, originando graves secuelas en el recién nacido. La mayoría de las infecciones en adultos inmunocompetentes son subclínicas, pero en ocasiones se manifiestan como un síndrome mononucleósico similar al producido por el VEB sin linfocitos atípicos2.
Manifestaciones clínicas El cuadro clínico es difícil de distinguir de la MI. La afectación faríngea es rara y las adenopatías y la esplenomegalia son siempre de menor tamaño. En el adulto inmunocompetente el cuadro se resuelve de forma espontánea en la mayoría de las ocasiones.
Manifestaciones clínicas En el adulto inmunocompetente sólo el 10-20% de las infecciones originan síntomas. Los más frecuentes son poliadenopatías, fiebre, mialgias, odinofagia, erupción maculopapular y hepatoesplenomegalia. Se considera responsable del 3-7% de los casos de fiebre y adenopatías.
Diagnóstico serológico El método más utilizado es la detección de anticuerpos IgM totales frente a T. gondii por ELISA o por aglutinación con látex.
Infección aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus que se transmite por vía sanguínea, sexual y perinatal. La forma crónica de la infección da lugar al sida, con sus complicaciones infecciosas y neoplásicas. En su forma aguda origina un síndrome mononucleósico con fiebre y adenopatías similar al producido por el VEB5.
Manifestaciones clínicas La primoinfección por el VIH origina un cuadro clínico evidente en el 15% de los pacientes, y da lugar a un síndrome mononucleósico a las 3-4 semanas de la exposición al virus. La fiebre aparece en el 80-90% de los casos y la linfadenopatía en el 40-70%. Ocasionalmente puede aparecer exantema máculo-papular, meningoencefalitis y diarrea.
Diagnóstico serológico
Diagnóstico serológico
La detección de anticuerpos frente al VIH no es el método de elección para diagnosticar la infección aguda, ya que aparecen a los 22-27 días. La presencia de un alto título de ARN o de antígeno p24 en ausencia de anticuerpos frente al VIH establece el diagnóstico de certeza de infección aguda. El método de elección es la cuantificación de la carga viral.
La detección de anticuerpos IgM frente a CMV por enzimoinmunoanálisis (ELISA) es el método más utilizado.
Rubéola
Infección por Toxoplasma gondii Es probablemente la segunda causa de síndrome mononucleósico con anticuerpos heterófilos negativos. El T. gondii es un protozoo que origina una zoonosis ampliamente distribuida por todo el mundo, siendo los gatos el vehículo de transmisión más importante. La infección aparece por la ingesta de ooquistes a partir de carne cruda o poco cocinada4. 3858
Medicine. 2006;9(59):3857-3860
Está producida por un virus ARN de la familia de los togavirus. Es una enfermedad febril leve, con exantema cutáneo transitorio y poliadenopatías que afectan fundamentalmente a las regiones cervical posterior, suboccipital y postauricular. Los síntomas se resuelven espontáneamente en unos días. El diagnóstico clínico es difícil y se realiza por serología con detección de anticuerpos IgM entre los 4 días posteriores a la aparición del rash y 4-8 semanas después. El período de incubación es de 14-21 días y el de contagio va de 1 semana antes a 4 días después del inicio del exantema2.
Fiebre + poliadenopatías Hemograma con linfocitos atípicos
Sí
No
Anticuerpos heterófilos
Otros estudios
Negativos
Positivos
IgM CMV (ELISA): citomegalovirus IgM toxoplasma (ELISA, látex): toxoplasmosis Carga viral VIH (+) y anti-VIH (–): primoinfección VIH IgM rubéola: rubéola
Mononucleosis infecciosas
RPR y FTA (+): sífilis secundaria HVH-8 + histología compatible: enfermedad de Castleman PAAF y/o biopsia de adenopatía con BAAR (+): micobacteriosis Biopsia de adenopatía con células malignas: neoplasia
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Fig. 1.
Algoritmo diagnóstico del paciente febril con poliadenopatías de aparición aguda.
HVH-8: herpes virus humano tipo 8; PAAF: punción aspiración con aguja fina; BAAR: bacilos ácido-alcohol resistentes; CMV: citomegalovirus; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Enfermedad de Castleman La enfermedad de Castleman (EC) es un proceso linfoproliferativo de etiología incierta asociado con la infección por el herpes humano tipo 8 (HVH-8) que fue descrito por Castleman en 1956. Las manifestaciones clínicas fundamentales son fiebre y deterioro del estado general con linfadenopatía generalizada y visceromegalias. Generalmente existe afectación de médula ósea con pancitopenia, hipergammaglobulinemia policlonal y aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG). El tratamiento no está bien establecido y con mayor frecuencia se han utilizado los corticoides y la quimioterapia. Basándose en la etiología viral se ha utilizado recientemente el valganciclovir (administrado por vía oral y activo frente al HVH-8) y en aquellos casos en los que existen marcadores CD20+ los anticuerpos monoclonales antiCD20+ con respuestas bastante prometedoras1,2.
Enfermedades por micobacterias La mayoría de los casos de tuberculosis (TBC) en la población general son de localización pulmonar (85%), aunque también puede presentarse como un cuadro sistémico de fiebre, afectación del estado general y poliadenopatías. Los ganglios suelen crecer a lo largo de semanas, y habitualmente son de consistencia blanda y no dolorosos. En la población coinfectada por el VIH es habitual esta forma de presentación,
originando en ocasiones importantes problemas diagnósticos por la negatividad de las exploraciones complementarias (Mantoux, baciloscopia del material obtenido por punción de la adenopatía). Otras micobacterias como Micobacterium avium (sobre todo en población con infección por el VIH) y M. scrofulaceum (en niños) también pueden dar lugar a un cuadro similar que sólo el cultivo en medio de Lowenstein podrá diferenciar. El tratamiento de la TBC con afectación ganglionar no difiere del utilizado en la TBC pulmonar1.
Sífilis Aunque no es una forma muy habitual, algunos casos de sífilis secundaria presentan poliadenopatías, además de fiebre y rash. Este cuadro puede, en ocasiones, acompañarse de hepatitis, meningitis, neuropatía periférica o artritis. El diagnóstico se confirma serológicamente con los tests reagínicos (RPR, test de serología luética [VDRL]) y los anticuerpos específicos antitreponema (hemaglutinación de Treponema pallidum [TPHA], FTA). Todos estos tests son invariablemente positivos en la sífilis secundaria, incluso en pacientes con infección por el VIH. En esta población es de especial importancia la búsqueda activa de sífilis, ya que es habitual la coexistencia de ambas. El tratamiento de elección continúa siendo la penicilina benzatina2. La figura 1 muestra el algoritmo diagnóstico del paciente con fiebre y poliadenopatías de aparición aguda. Medicine. 2006;9(59):3857-3860
3859
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (XI)
Bibliografía • Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Epidemiología Karnath BM. Approach to the patient with lymphadenopaty. •• Hosp Phys. 2005:29-33. 2. • Microbiological investigation of patients with acute lymphadenopaty and fever. Issue n. : 1.1 Issue date 22.08.05 Issued by: Standards
1.
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Unit, Evaluations & Standards Laboratory. Reference n.o: QSOP 44i1.1. P. 1-12. Disponible en: www.evaluations-standards.org.uk 3. Cohen JL. Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med. 2000;343:481-92. 4. Montoya JG, Liesenfield O. Toxoplasmosis. Lancet. 2004;363:1965-76. Kahn JO, Walker BD. Acute human immunodeficiency virus 5. type 1 infection. N Engl J Med. 1998;339:33-9.
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