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Quantitative Struktur-Aktivitäts-Beziehungen für die Wachstumshemmung von Chlorella vulgaris-Suspensionen durch 3-substituierte 1-Aminoguanidine und 0-Alkyl-carbamate
Biochcffi. Physiol. Pflanzen 118, 469 - 477 (1983)
Quantitative Struktur-Aktivitats-Beziehungen fiir die Wachstumshemmung von Oklorella vulgaris-Suspensionen durch 3-substituierte l-Aminoguanidine und O-Alkyl-carbamate CLAUS-RUDIGER KRAMER, THOMAS SCHELEl'iZ, HORST ARl'iDT, GERHARD DOMASCHKA und LuTZ TRUMPER Scktion Clwll1ie/Bioiogie deT Piidagogisthen Hochschllie "Wolfgang Ratkc" ]\othcn, DDR
Quantitative Structure - Activity Relations for the Growth Inhibition of Chlorella vulgaris Suspensions by 3-Substituted I-Aminoguanidines and O-Alkylcarbamates Key Term Index: 3-substituted l-aminoguanidines, O-alkyha rbamates, quantitativI' struetnrcactivity relations; Chlorella vufgar·is
Summary Selected series of 9 pharmacologically interesting 3-substituted l-ami noguanidincs and 11 0alkyl-earbamates were synthesiz ed and tested for aJgicidic activity against Chlorella. vulgaris. In both rascs the obtained inhibitory values pCS01 ) sho w iinca,r rela.tions to hydrophobic molecule properties up to 1:1 typital chain length of n-alkyl groups. Derivativcs containing higher alkyl substituents and likewise tested dialkyl or cycloalkyl a,minoguanidines are I('ss aetive and differ from t he calculated qutLntitative stru cture-activity relations (QSAR). The mathematical modelated results are discussed lmd compa red with analogolls QSAR of earlier tested dasses of r('latcd compounds (4-alkyl-s('miea,rbazidcs, alkyl carbonic ll.l'id hydrazides).
Einleitung
Carbonsiiurederivate mit Aminoguanidin- und Carbamatstruktur sind als viclscitig biologisch aktive Verbindungen von praktischem Interesse. 3-Substituierte 1-Aminoguanidine (BIRTIVELL 1960; McKAY ct al. 1963; LANGIS 1968), ihre Guanylhydrazone (BIRTIVELL et al. 1959; HAGEN et al. 1979; KUHMsTEDT et al. 1979) und Rilamyein-OKondensate (SEl'iSl et al. 1962) zeigen mit beispielsweise nachgewiescncn antimikrobiellen, antiinflammatorischen, antihypertensiven und histaminantagonistisehen Eigensehalten ein breites, pharmakologisch bedeutsames Wirkungsspektrum (zusammenlassen de Darstellung s. SCHELENZ 1982). Dagegcn sind verschiedene O-Isopropyl-N-aryl-carbamate als herbicide Wirks!offe gcgeniiber keimenden Unkrautern bekannt, wobci der physiologisehe Ellek! liber Zellvergiltungen im Mitoseverlaul ausgelost wird (KURTH 1968). Quantitative StrukturWirkungs-Analyscn der Cholinesterasehemmung durch O-Aryl-N-methyl-carbamate (HA"scH und DEt:TSCH 1966) bzw. def Beeinllussung der Hill-Reaktion durch O-IsoAbkiirzungen: peso Wirkungs-Bezichung.
= - Ig ED50 • 50%ige Waehstumshemmung ; QSAR, quantitative Struktur-
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C.-R.
KRAMER
et al.
propyl-N-aryl-carbamate (HANSCH und DEUTSCH 1966) sowie weitere vergleichbare Arbeiten (SEYDEL und SCHAPER 1979) belegell mit hochsignilikanten linearen Zusammenhiingen zwischen den Logarithmen der Wirkquantitaten und aus Verteilungsdaten abgeleiteten n-Konstanten (FUJITA et al. 1964) die vorwiegend hydrophobe Determiniertheit der biologischen Aktivitat an den jeweiligen Testobjekten. Wahrend QSWA verschiedener N- und O-arylierter Carbamate aus Literaturangaben zuganglieh sind (SEYDEL lind SCliAPER 1979), wurden entsprechende Untersuchungen an Alkylcarbamaten nur vereinzelt vorgenommen (HANSCli und GLAVE 1971), was in gleicher Weise fiir die phytoelfektorische Charakterisierung der genannten Aminoguanidine zutrillt. 1m Rahmen der vorliegenden Arbeit werden Ergebnisse quantitativer Testungen der algiciden bzw. algistatischen Aktivitat ausgewahlter Serien 3-substituierter 1-Aminoguanidine und O-alkylierter Carbamate vorgestellt und mit analogen quantitativen Struktur-Aktivitats-Beziehungen frUher untersuchter verwandter Wirkstoffklassen verglichen. Material und Methoden Substanzsynthese Die Synthese der getesteten Aminoguanidine erfolgte nach bekannten Verfa-hren, vorzugsweise durch Hydrazinolyse entsprechendcr 1- Alkyl( aryl )-2- methyl-isothioharnstoff-h ydroiodide, welche uber S;Methylierung korrespondierender Thioharnstoffe zuganglich sind (FINNEG.A:-' et al. 1953). Alterna.tiv werden l-Amino-3-alkyl-guanidine durch Alkylaminolyse aus l-Amino-2-methyHsothioharnstoffsa.lzen (S-Methyl-isothiosemicarbazid-hydroiodid) crhalten (KmS'fEN und SrotiTH 1936). Carbamidsaurealkylester (O~Alkyl~carbamate) lassen sich durch Umsetzung der entsprechenden Alkohole mit Harnstoff in Gegenwart katalytischcr l\fengen an Schwermetullsalzen (Zinkacetat, Bleiacetat u, a.) synthetisieren (HOUBEN~WEYL 1952). Die in Tabellc 1 aufgefiihrten 1·Amino~3-alkyl(aryl)-guanidinc wurden aus praktischen Erwiigun· gen jeweils in Form ihrer Hydronitrate isoliert und ebenso wie die in Tn,belle 2 enthaltenen O-Alkylcarbamate anhand geeigneter Analysenmethoden identifiziert.
Biologische Aktivitiiten Die qua.ntitative Beurteilung der biologischen Aktivitiit bcider Wirkstoffserien erfolgte unter Anwendung eines standardisierten Chlorella-Testsystems nuch BOUM (1971), welches iiber die B('ein~ flussung komplexer Wachstums· und Entwicklungsparameter der einzelligen Griinalge Chlorel1a vulgaris va,r. vulgaris, Stamm Bohm nnd Borns 1972/1 eine effektive Charakterisierung algieid und phytotoxisch wirksamer Verbindungen ermoglicht. Anzncht und Entwicklungssynchronisation des Testorganismus in einem modifizierten Nahrmedium nu,rh KUHL lind LORENZEN (1964) wllrdcn mit einer von BOlUl (1973) entwickelten, weitgehend automatisierten Apparatur durchgefiihrt. Das Prinzip der gewahlten autotrophcn Wachstumstests besteht in der 6sttindigen para,lielen Konfrontation synchroner Chlorclla-Fliissigkeitskulturen konstanter Zelidichte (etwa 7,5' 1()8 Autosporen fml) mit Konzentrationsreihen des jeweiligen Wirkstoffs nnter artspczifisch optimicrten Wachstumsbedingungell (37,5 °C, 10 I Luft mit 2 Vol.·% CO2 /h, 20000 lxfLichtwand). Die resultiercnde biologische Wirkung W, dargestellt a.ls prozentua,lc WM:hstnmshemmung, ist iiber Extinktionsmessungen bei 680 nm gemiiB
W ~ 100.
EK
-
EW
Eli - Eo
(1)
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Wachstnmshemmung von Chlorella
zu berechnen, wobei Eo di e standardisierte Anfa.ngsextinktion, Ew und EK die Extinktionen wirk· stoffbehandelter bzw. parallel belichteter Kontrollsnspensioncn nitch 6 h Testdaucr darstellen. Aus der Dosisa.bhangigkeit der relativen prozentnalen Wachstumshemmungen sind die als Aktivi· tatsparameter delinierten negativen Logarithmcn der Effektorkonzentrationen, welche eine 50%ige Hemmung des autotrophen Aigenwachstums bewirken (pr[,o), durch gmfische Interpolation zllgling· lich.
Ergebnisse nod Diskussion
Die nach dem beschriebenen Verfahren ermittelten peso-Daten 3-substituierter 1-Aminoguanidine (Tabelle 1) und O-alkylierter Carbamate (Tabclle 2) lassen bei gering bis mittelstark ausgepriigter algicider Wirksamkeit deutliche Substituentenabhangigkeit erkennen. Korrelationen der negativen dekadiscben Logarithmen isoaktiver Konzentrationen einer die Verbindungen Nr. 1, 2, 3, 7 und 9 (Tabelle 1) umfassenden Stichprobe substituierter Aminoguanidine mit verschiedenen Serien polarer und sterischer Strukturparameter fiibren generell zu wenig signifikanten Beziebungen [Gin. (2) und (3)], was elektronisch oder sterisch determinierte Prozesse zur Cbarakterisierung der biologischen Aktivitat am gegebenen Testobjekt weitgehend ausscbliellt.
Ta belle 1. Logarithmen der lllgiciden lVirkquulIlitiilell (p c[,o) 3·subsliluierler l·Amillogullllidill. hydronitrate vom Typ R~N -C(NH) - NH - NH2' HN03 lIeben ausgewiihUen Serien hydrophober Substituclltellparameler :It Nr. 1 2 3 4
5 6 7
8 9 ')
:!)
3) 4)
$) &) 7)
R,
pew')
nB3)
ns')
H
H
Me
H H H H
2,83 3,20 3,28 2,07 2,84 2,09 4,48 2,41 4,88
0 0,56 1,02 2,13') :!,51 2,01 1,96 1,12') :2,527 )
0 0,55 1,13 2,15 2,90 2,53 2,91') 1,10') 3,46' )
R')
Et Bu' Hex e PhCH, Ph Me Ph
H 1-1 )le ) Ie
~Ie ~ Methyl, Et ~ Ethyl, Hu" ~ n-Butyl , Hex' ~ Cyclohexyl, Ph CH, ~ Henzyl, Ph ~ Ph enyl ; vgl. Abb. 1 pc&O = - Ig ED[,o; aus Dosis.Wirkungs-Beziehllngen ermittclte ncgll.tivtJ dekadi sche Logarithmcn der EffektorkoJlzentrationen, welch e cin e 50%igc Hemmllng des a.ntotrophell Algcnwachstums bcwirken a us Vertcilungsdt\t cn substitui erter Benzene im Syste m n·Orta.nol / Wusser u.bgelei tcte hydrophobc Substituentenkonstantcn nach HA NSCIi et a!. (1973) 7l·Konstanten 4-alkyli erter Scm ica rbazid e (KRA lI ER ct al. 1981) 7l-Wcrt nach H ANSCIi et a!. (1977) a us Literaturangabcn ( KR .U I ER et ttl. 1981) berechnet Additivitiit ge mii8 7lges. = ~;Ill
C.-R.
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KRAMER
ct al.
Tabcllc 2. peSQ-Daten deT autotrophen lVaclistumshemmulIg synchroner Chlorella-Suspemionen dUTch O-Alkylca.rbamate vom Typ H2N- CO- OR und Hydrop/tobizitiitsparameter n Nr.
R')
peso\!)
n')
1 2 3
Et
1,20') 1,70 2,14 2,08 2,65 2,70 3,15 3,56 4,05 4,12 4,08
1,00 1,50 1,30 2,00 1,90 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50 5,00
4
5 6 7
8
9 10 11
Pro
Pri
Bu' Bu i
Penn Hcx n Hepn Oct n Nonn Dee n
1) Et = Ethyl, Prn = n-Propyl, Prl = i-Propyl, Bun = n-Butyl, Bni = i-Butyl, Penn = n-PcntyJ, Hex n = n-Hexyl, Hepn = n-HcptyJ, Octn = n-OctyJ, Nonn = n-Nonyl, Deen = n-Deeyl 2) vgl. Tabelle 1 3)
n-Konstanten nach
4) extrapolierter Wert
RANSeH (KRAMER
1981)
peso = 1,588 a* + 3,2291) n = 5, r = 0,607, s = 1,200
(2)
peso = 1,919 Vx + 2,6831) n = 5, r = 0,830, s = 0,743
(3)
Dagegen werden iibereinstimmend mit Ergebnissen vorangegangener analoger Testungen verwandter Stolfklassen (KRAMER et al. 1979, 1982) annahernd funktionale Zusammenhange zwischen den Logarithmen der algiciden Wirkquantitaten und hydrophoben Molekiileigenschaften nachgewiesen [Gin. (4) und (5), Abb. 1]. pCso = 0,854 "'B + 2,700 n = 5, r = 0,981, s = 0,095
(4)
pCso = 0,588 "'s 2,787 n = 5, r = 0,993, s = 0,039
(5)
+
Wiihrend die Giiltigkeit dieser Funktionen fiir aromatiseh substituierte Derivate hoherer Hydrophobizitat (Nr. 7 und 9) durch identisehe Befunde pharmakologischer Testungen an Chinolinaldehydguanylhydrazonen einer vergleichbaren Stiehprobe 3-substituierter 1-Aminoguanidine abgesichert wird (HAGEN 1981), weichell n-alkylierte Homologe (Nr. 4 und 6) signifikant von den berechneten quantitativell Struktur-Wirkungs-Bezie1) a*
=
polare Substitucntcnkonstante nach TAFT (1956) dec Waals·Ra,dicn abgeleitete sterische Substituentenkonstante nach (1975)
lIx = a.us va.n
CUARTON
Wachstumshcmmung von Chlorella
,..
473
~H RA j N-C-NH-NH 2
'.' '.'
I '.'
pc~
I
'.'
0"
"-
HO
2.'
O
"- " Me 7
0
"""'-
"-00
PhCH~
2.'
•
He.'
S ,,"
"-
"- ,
-- x, - _
Abb.l. Negative Logaritllmell isoaktiver l{onzentral'ionen (peso) deT algiciden Wirksamkeit 3-substittt1'erler l-Aminoguan£din-hydrom'trate gegeniiber Chlore/fu vulgaris als Funktion hydrophober Strukturparameter;'lt nach HANse l{ et af. (1973, 1977). Daten lind Bezeithuung entsprechcnd Tabellc 1 ; H = Aminoguani
hungen (4) und (5) ab, wofiir liislichkeits- oder molekiilgriiBenbedingte Abbruchsmechanismen zu diskutieren sind. Del' inncrhalb dieser Substituentengruppe lestgestelltc Iriihc Funktionswechsel nach tlberschreiten einer geringen optimalen Hydrophobizitiit (n C- At• m , = 2; :n; = 1,0) wie auch das dariiber hinaus gefundene gesonderte Verhalten cycloalkylierter (Nr. 5) und 3,3-dialkylierter Derivate (Nr. 8) entsprechen den Ergebnissen gleichgearteter Untersuchungen an 4-Alkyl-scmicarbaziden (KRAMER et al. 1982) bzw. korrespondieren mit Literatut'angaben (SE NSI et al. 1962, NISHIMURA et al. 1975). Quantitative Struktur-Wirkungs-Analysen der algistatischen Aktivitiit n-alkylicrter Carbamate (Tabelle 2, Nr. 1, 2, 4 und 6- 9) bestatigen ebenfalls lineare Zusammenhange zwischen den Logarithmen der Wirkquantitiiten und durch " ausgedriiektcn hydrophoben Substituentcncinfliissen bis zu einer unerwartet hohen Lange der n-Alkylkcttc [Gl. (6), Abb. 2]. pcso = 0,953:n; + 0,252 n = 7, r = 0,999, s = 0,019
(6)
C.-R.
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'.'
et <11.
0",'
?
pc~
I"
,.,Ji"
/
/
o
No.'
R-O-C-NH 2
I" '.'
KRAMER
""/6
/
o
/
/
"
,
- - x -Abb.2. Beziehungen zwischen dell Logarith'men deT Wirkquantitiilen(pcso ) deT autotrophen Wachslums-
1IemmUJlg t"on Chlorella vulgaris dUTch O-A.lkyl-carbamate und hydroplwben 8ubstituentenkonstm1ten n
1981). Daten und Bezcichnung entsprechend l'abelle 2.
(KRAMER
Weitergehende Alkylsubstitution (Nr.10 und 11) bewirkt keinen zusatzliehen Aktivitatsanstieg, wa~ in der aus Abb. 2 ersichtlichen annahernden Konstanz der Hcmmdaten pc", dieser Verbindungen zum Ausdruck kommt. Gleichfalls untersuchtc O-iso-Alkyl-carbamate (Nr. 3 und 5) weich en im Sinne deutlich hOherer Wirksamkeit von der gefundenen Struktur-Aktivitats-Beziehung (6) ab (LI pCso ~ 0,6), womit sich iso-alkylicrte Carbamate gegeniiber den entsprechenden n-Alkyl-Derivaten etwa 4mal aktiver zeigen. Das durch Gl. (6) charakterisierte algicide Verhalten der getesteten Wirkstoffgruppe wird durch vergleichbare Ergebnisse der eingangs beschriebenen QSWA fiir die Hemmung der Hill-Reaktion durch O-IsopropylN-aryl-carbamate (HANSCH und DEUTSCH 1966) bzw. der cholinesteraseinhibierenden Aktivitat substituierter O-Aryl-N-methyl-earbamate (HANSCH und DEUTSCH (1966) bestatigt und abgesichert. Bereits vorgestellte Ergebnisse zur autotrophen Wachstumshemmung synchroner Chlorella vulgaris-Suspensionen durch Alkylcarbonsaurehydrazide (KRAMER et al. 1979) und 4-Alkylsemicarbazide (KRAMER et al. 1982) erlauben eine vergleichende Betrachtung des Kettenlangeneinflusses auf die algicide Aktivitat der entsprechenden Wirkstoffgruppen (Abb. 3). Auftragungen der Ullter konstanten Testbedingungen ermittelten Hemmdaten pc.. alkylierter Semicarbazide (Abb. 3, I), Carbonsaurehydrazide (II), Aminoguanidine (III) und Carbamate (IV) als Funktion der Kettenlange der n-Alkylgruppen sind als Hinweis
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Wachstumshemmllng Yon Chlorella
'(
'.'
H2N-Nt+-C-C nH2n +-l
II <.0
I" P'~
I "
~H H2N-NH-C-NH-CnH2M l
III
'( H2N - C-O-C"H2n~1
'.0
IV
,., ,
- - nc_ .. ,o.~. -
-
"
Abb. 3. KeUenlih/gene/:nflll fJ auf die autotroplte Wa chst'U'»1shemmung sYli chroller Chlorella-Suspel1siollell durch 4-Alkyl-scmictlrbazide (1), Alkylcarbonsaurehydrazide (11), l-Amino-3-alkyl-gllanidine (III) und O-Alkylcarbamate (IV).
auf ahnliche Wirkmechanismen und vergleichbare Struktur-Wirkungs-Modelie allzusehen. In allen Fallen wird mit groBcr werdcnder Kohlenstoffzahl (nC-Atorne) cine lincarc Zunahme der Hemmaktivitat bis zu einem optimalen pcso-Wert beobachtet. Dariiber hinausgehende Verlangerung des n-Alkylrests liihrt zu annahernd konstanten Aktivitiitsparametern (O-Alkyl-carbamate, IV) bzw. bewirkt einen charakteristischen Funktionswechsel der QSWB entsprechend Abb. 3 (I, II, III). Qualitativ iihnliches Verhaltcn zeigen Alkylcarbonsiiurehydrazide (II) und die struktureli nur durch den zusiitzlichen Einbau einer NH-Briicke zwischen Carbonyl- und Alkylgruppierung unterschiedenen 4-Alkyl-semicarbazide (I). Aus dieser Strukturanderung resultiert eine starkere algicide Aktivitiit bei gleichzeitig verringerter Empfindlichkeit des Testorganismus gcgcniiber dem aliphatischen Substituenteneinflull, so dall insgesamt kein hohcrer Maximalwert fiir pCso erreicht wird. 1Jberliihrung der Semicarbazid- in die Aminoguanidinstruktur (III) bewirkt eine exponentielie Verminderung der Wirksamkeit, verbunden mit einem friihzeitigen Aktivitiitsabbruch nach 1Jberschreiten einer geringen optimalen Hydrophobizitiit. Zweifache Strukturvariation des Semicarbazidgeriists (I) infolge des Austauschs der Hydrazino- gegen cine Aminogruppe sowie Substitution der Alkylamino- durch entsprechende Alkoxygruppierungen fiihrt zu Carbamidsiiurealkylestern (IV), welche bei gegebener n-Alkylkette eine deutlich geringere algicide Potenz als die vorhergehend
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KRAMER
et al.
beschriebenen Wirkstoffserien aufweisen. Bemerkenswert ist dariiber hinaus der im Vergleich zu den Hydrazinderivaten spate Funktionswechsel ab ne'Atom, = 8, was durch die vorhandenen griiEeren strukturellen Unterschiede (Fehlen der Hydrazinogruppe, liber Sauerstoff gebundcne Alkylsubstituenten) hinreichend zu erklaren ist. Die mathematisch modellierten Testergebnisse der bezliglich ihrer algiciden Wirksamkeit gegeniiber Chlorella vulgaris charakterisierten Alkylcarbonsii.urehydrazide, 4-Alkyl-semicarbazide, 1-Amino-3-alkyl(aryl)-guanidine und Carbamidsaurealkylester korrespondieren in ihrer Gesamtheit mit einem theoretisch fundierten Proteinbindungsmodell der QSWB nach FRANKE (1970), welches die biologische Aktivitat kongenerer Serien chemisch inerter Substanzklassen auf hydrophob gesteuerte, unspezifische Wirkstoff-Rezeptor-Wechselwirkungen zurlickfiihrt und lineare Zusammenhange zwischen den Logarithmcn der Wirkquantitaten und hydrophoben Strukturparametern bis zu einer komplex bestimmten kritischen Hydrophobizitat zulaBt.
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1956. Eillgegallgen am 11. Oktober 1982; akzeptierl am 7. Februar 1983
Anschrift dcr Verfasser: CLAUS-RUDIGER KR ,nIER, TnOllAS SClIEL ENZ, HORST ARNDT, GERIJ ..\RO DOMASCHKA und L UTZ TR UMPER, Padagogische Hochschule "Wo lfgang RATKE" Koth en, Sektion Chcmie/ Biologic, LohmannstraBe 23, DDR - 4370 I{othcn.
Quantitative Struktur-Aktivitats-Beziehungen fiir die Wachstumshemmung von Oklorella vulgaris-Suspensionen durch 3-substituierte l-Aminoguanidine und O-Alkyl-carbamate CLAUS-RUDIGER KRAMER, THOMAS SCHELEl'iZ, HORST ARl'iDT, GERHARD DOMASCHKA und LuTZ TRUMPER Scktion Clwll1ie/Bioiogie deT Piidagogisthen Hochschllie "Wolfgang Ratkc" ]\othcn, DDR
Quantitative Structure - Activity Relations for the Growth Inhibition of Chlorella vulgaris Suspensions by 3-Substituted I-Aminoguanidines and O-Alkylcarbamates Key Term Index: 3-substituted l-aminoguanidines, O-alkyha rbamates, quantitativI' struetnrcactivity relations; Chlorella vufgar·is
Summary Selected series of 9 pharmacologically interesting 3-substituted l-ami noguanidincs and 11 0alkyl-earbamates were synthesiz ed and tested for aJgicidic activity against Chlorella. vulgaris. In both rascs the obtained inhibitory values pCS01 ) sho w iinca,r rela.tions to hydrophobic molecule properties up to 1:1 typital chain length of n-alkyl groups. Derivativcs containing higher alkyl substituents and likewise tested dialkyl or cycloalkyl a,minoguanidines are I('ss aetive and differ from t he calculated qutLntitative stru cture-activity relations (QSAR). The mathematical modelated results are discussed lmd compa red with analogolls QSAR of earlier tested dasses of r('latcd compounds (4-alkyl-s('miea,rbazidcs, alkyl carbonic ll.l'id hydrazides).
Einleitung
Carbonsiiurederivate mit Aminoguanidin- und Carbamatstruktur sind als viclscitig biologisch aktive Verbindungen von praktischem Interesse. 3-Substituierte 1-Aminoguanidine (BIRTIVELL 1960; McKAY ct al. 1963; LANGIS 1968), ihre Guanylhydrazone (BIRTIVELL et al. 1959; HAGEN et al. 1979; KUHMsTEDT et al. 1979) und Rilamyein-OKondensate (SEl'iSl et al. 1962) zeigen mit beispielsweise nachgewiescncn antimikrobiellen, antiinflammatorischen, antihypertensiven und histaminantagonistisehen Eigensehalten ein breites, pharmakologisch bedeutsames Wirkungsspektrum (zusammenlassen de Darstellung s. SCHELENZ 1982). Dagegcn sind verschiedene O-Isopropyl-N-aryl-carbamate als herbicide Wirks!offe gcgeniiber keimenden Unkrautern bekannt, wobci der physiologisehe Ellek! liber Zellvergiltungen im Mitoseverlaul ausgelost wird (KURTH 1968). Quantitative StrukturWirkungs-Analyscn der Cholinesterasehemmung durch O-Aryl-N-methyl-carbamate (HA"scH und DEt:TSCH 1966) bzw. def Beeinllussung der Hill-Reaktion durch O-IsoAbkiirzungen: peso Wirkungs-Bezichung.
= - Ig ED50 • 50%ige Waehstumshemmung ; QSAR, quantitative Struktur-
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KRAMER
et al.
propyl-N-aryl-carbamate (HANSCH und DEUTSCH 1966) sowie weitere vergleichbare Arbeiten (SEYDEL und SCHAPER 1979) belegell mit hochsignilikanten linearen Zusammenhiingen zwischen den Logarithmen der Wirkquantitaten und aus Verteilungsdaten abgeleiteten n-Konstanten (FUJITA et al. 1964) die vorwiegend hydrophobe Determiniertheit der biologischen Aktivitat an den jeweiligen Testobjekten. Wahrend QSWA verschiedener N- und O-arylierter Carbamate aus Literaturangaben zuganglieh sind (SEYDEL lind SCliAPER 1979), wurden entsprechende Untersuchungen an Alkylcarbamaten nur vereinzelt vorgenommen (HANSCli und GLAVE 1971), was in gleicher Weise fiir die phytoelfektorische Charakterisierung der genannten Aminoguanidine zutrillt. 1m Rahmen der vorliegenden Arbeit werden Ergebnisse quantitativer Testungen der algiciden bzw. algistatischen Aktivitat ausgewahlter Serien 3-substituierter 1-Aminoguanidine und O-alkylierter Carbamate vorgestellt und mit analogen quantitativen Struktur-Aktivitats-Beziehungen frUher untersuchter verwandter Wirkstoffklassen verglichen. Material und Methoden Substanzsynthese Die Synthese der getesteten Aminoguanidine erfolgte nach bekannten Verfa-hren, vorzugsweise durch Hydrazinolyse entsprechendcr 1- Alkyl( aryl )-2- methyl-isothioharnstoff-h ydroiodide, welche uber S;Methylierung korrespondierender Thioharnstoffe zuganglich sind (FINNEG.A:-' et al. 1953). Alterna.tiv werden l-Amino-3-alkyl-guanidine durch Alkylaminolyse aus l-Amino-2-methyHsothioharnstoffsa.lzen (S-Methyl-isothiosemicarbazid-hydroiodid) crhalten (KmS'fEN und SrotiTH 1936). Carbamidsaurealkylester (O~Alkyl~carbamate) lassen sich durch Umsetzung der entsprechenden Alkohole mit Harnstoff in Gegenwart katalytischcr l\fengen an Schwermetullsalzen (Zinkacetat, Bleiacetat u, a.) synthetisieren (HOUBEN~WEYL 1952). Die in Tabellc 1 aufgefiihrten 1·Amino~3-alkyl(aryl)-guanidinc wurden aus praktischen Erwiigun· gen jeweils in Form ihrer Hydronitrate isoliert und ebenso wie die in Tn,belle 2 enthaltenen O-Alkylcarbamate anhand geeigneter Analysenmethoden identifiziert.
Biologische Aktivitiiten Die qua.ntitative Beurteilung der biologischen Aktivitiit bcider Wirkstoffserien erfolgte unter Anwendung eines standardisierten Chlorella-Testsystems nuch BOUM (1971), welches iiber die B('ein~ flussung komplexer Wachstums· und Entwicklungsparameter der einzelligen Griinalge Chlorel1a vulgaris va,r. vulgaris, Stamm Bohm nnd Borns 1972/1 eine effektive Charakterisierung algieid und phytotoxisch wirksamer Verbindungen ermoglicht. Anzncht und Entwicklungssynchronisation des Testorganismus in einem modifizierten Nahrmedium nu,rh KUHL lind LORENZEN (1964) wllrdcn mit einer von BOlUl (1973) entwickelten, weitgehend automatisierten Apparatur durchgefiihrt. Das Prinzip der gewahlten autotrophcn Wachstumstests besteht in der 6sttindigen para,lielen Konfrontation synchroner Chlorclla-Fliissigkeitskulturen konstanter Zelidichte (etwa 7,5' 1()8 Autosporen fml) mit Konzentrationsreihen des jeweiligen Wirkstoffs nnter artspczifisch optimicrten Wachstumsbedingungell (37,5 °C, 10 I Luft mit 2 Vol.·% CO2 /h, 20000 lxfLichtwand). Die resultiercnde biologische Wirkung W, dargestellt a.ls prozentua,lc WM:hstnmshemmung, ist iiber Extinktionsmessungen bei 680 nm gemiiB
W ~ 100.
EK
-
EW
Eli - Eo
(1)
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Wachstnmshemmung von Chlorella
zu berechnen, wobei Eo di e standardisierte Anfa.ngsextinktion, Ew und EK die Extinktionen wirk· stoffbehandelter bzw. parallel belichteter Kontrollsnspensioncn nitch 6 h Testdaucr darstellen. Aus der Dosisa.bhangigkeit der relativen prozentnalen Wachstumshemmungen sind die als Aktivi· tatsparameter delinierten negativen Logarithmcn der Effektorkonzentrationen, welche eine 50%ige Hemmung des autotrophen Aigenwachstums bewirken (pr[,o), durch gmfische Interpolation zllgling· lich.
Ergebnisse nod Diskussion
Die nach dem beschriebenen Verfahren ermittelten peso-Daten 3-substituierter 1-Aminoguanidine (Tabelle 1) und O-alkylierter Carbamate (Tabclle 2) lassen bei gering bis mittelstark ausgepriigter algicider Wirksamkeit deutliche Substituentenabhangigkeit erkennen. Korrelationen der negativen dekadiscben Logarithmen isoaktiver Konzentrationen einer die Verbindungen Nr. 1, 2, 3, 7 und 9 (Tabelle 1) umfassenden Stichprobe substituierter Aminoguanidine mit verschiedenen Serien polarer und sterischer Strukturparameter fiibren generell zu wenig signifikanten Beziebungen [Gin. (2) und (3)], was elektronisch oder sterisch determinierte Prozesse zur Cbarakterisierung der biologischen Aktivitat am gegebenen Testobjekt weitgehend ausscbliellt.
Ta belle 1. Logarithmen der lllgiciden lVirkquulIlitiilell (p c[,o) 3·subsliluierler l·Amillogullllidill. hydronitrate vom Typ R~N -C(NH) - NH - NH2' HN03 lIeben ausgewiihUen Serien hydrophober Substituclltellparameler :It Nr. 1 2 3 4
5 6 7
8 9 ')
:!)
3) 4)
$) &) 7)
R,
pew')
nB3)
ns')
H
H
Me
H H H H
2,83 3,20 3,28 2,07 2,84 2,09 4,48 2,41 4,88
0 0,56 1,02 2,13') :!,51 2,01 1,96 1,12') :2,527 )
0 0,55 1,13 2,15 2,90 2,53 2,91') 1,10') 3,46' )
R')
Et Bu' Hex e PhCH, Ph Me Ph
H 1-1 )le ) Ie
~Ie ~ Methyl, Et ~ Ethyl, Hu" ~ n-Butyl , Hex' ~ Cyclohexyl, Ph CH, ~ Henzyl, Ph ~ Ph enyl ; vgl. Abb. 1 pc&O = - Ig ED[,o; aus Dosis.Wirkungs-Beziehllngen ermittclte ncgll.tivtJ dekadi sche Logarithmcn der EffektorkoJlzentrationen, welch e cin e 50%igc Hemmllng des a.ntotrophell Algcnwachstums bcwirken a us Vertcilungsdt\t cn substitui erter Benzene im Syste m n·Orta.nol / Wusser u.bgelei tcte hydrophobc Substituentenkonstantcn nach HA NSCIi et a!. (1973) 7l·Konstanten 4-alkyli erter Scm ica rbazid e (KRA lI ER ct al. 1981) 7l-Wcrt nach H ANSCIi et a!. (1977) a us Literaturangabcn ( KR .U I ER et ttl. 1981) berechnet Additivitiit ge mii8 7lges. = ~;Ill
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KRAMER
ct al.
Tabcllc 2. peSQ-Daten deT autotrophen lVaclistumshemmulIg synchroner Chlorella-Suspemionen dUTch O-Alkylca.rbamate vom Typ H2N- CO- OR und Hydrop/tobizitiitsparameter n Nr.
R')
peso\!)
n')
1 2 3
Et
1,20') 1,70 2,14 2,08 2,65 2,70 3,15 3,56 4,05 4,12 4,08
1,00 1,50 1,30 2,00 1,90 2,50 3,00 3,50 4,00 4,50 5,00
4
5 6 7
8
9 10 11
Pro
Pri
Bu' Bu i
Penn Hcx n Hepn Oct n Nonn Dee n
1) Et = Ethyl, Prn = n-Propyl, Prl = i-Propyl, Bun = n-Butyl, Bni = i-Butyl, Penn = n-PcntyJ, Hex n = n-Hexyl, Hepn = n-HcptyJ, Octn = n-OctyJ, Nonn = n-Nonyl, Deen = n-Deeyl 2) vgl. Tabelle 1 3)
n-Konstanten nach
4) extrapolierter Wert
RANSeH (KRAMER
1981)
peso = 1,588 a* + 3,2291) n = 5, r = 0,607, s = 1,200
(2)
peso = 1,919 Vx + 2,6831) n = 5, r = 0,830, s = 0,743
(3)
Dagegen werden iibereinstimmend mit Ergebnissen vorangegangener analoger Testungen verwandter Stolfklassen (KRAMER et al. 1979, 1982) annahernd funktionale Zusammenhange zwischen den Logarithmen der algiciden Wirkquantitaten und hydrophoben Molekiileigenschaften nachgewiesen [Gin. (4) und (5), Abb. 1]. pCso = 0,854 "'B + 2,700 n = 5, r = 0,981, s = 0,095
(4)
pCso = 0,588 "'s 2,787 n = 5, r = 0,993, s = 0,039
(5)
+
Wiihrend die Giiltigkeit dieser Funktionen fiir aromatiseh substituierte Derivate hoherer Hydrophobizitat (Nr. 7 und 9) durch identisehe Befunde pharmakologischer Testungen an Chinolinaldehydguanylhydrazonen einer vergleichbaren Stiehprobe 3-substituierter 1-Aminoguanidine abgesichert wird (HAGEN 1981), weichell n-alkylierte Homologe (Nr. 4 und 6) signifikant von den berechneten quantitativell Struktur-Wirkungs-Bezie1) a*
=
polare Substitucntcnkonstante nach TAFT (1956) dec Waals·Ra,dicn abgeleitete sterische Substituentenkonstante nach (1975)
lIx = a.us va.n
CUARTON
Wachstumshcmmung von Chlorella
,..
473
~H RA j N-C-NH-NH 2
'.' '.'
I '.'
pc~
I
'.'
0"
"-
HO
2.'
O
"- " Me 7
0
"""'-
"-00
PhCH~
2.'
•
He.'
S ,,"
"-
"- ,
-- x, - _
Abb.l. Negative Logaritllmell isoaktiver l{onzentral'ionen (peso) deT algiciden Wirksamkeit 3-substittt1'erler l-Aminoguan£din-hydrom'trate gegeniiber Chlore/fu vulgaris als Funktion hydrophober Strukturparameter;'lt nach HANse l{ et af. (1973, 1977). Daten lind Bezeithuung entsprechcnd Tabellc 1 ; H = Aminoguani
hungen (4) und (5) ab, wofiir liislichkeits- oder molekiilgriiBenbedingte Abbruchsmechanismen zu diskutieren sind. Del' inncrhalb dieser Substituentengruppe lestgestelltc Iriihc Funktionswechsel nach tlberschreiten einer geringen optimalen Hydrophobizitiit (n C- At• m , = 2; :n; = 1,0) wie auch das dariiber hinaus gefundene gesonderte Verhalten cycloalkylierter (Nr. 5) und 3,3-dialkylierter Derivate (Nr. 8) entsprechen den Ergebnissen gleichgearteter Untersuchungen an 4-Alkyl-scmicarbaziden (KRAMER et al. 1982) bzw. korrespondieren mit Literatut'angaben (SE NSI et al. 1962, NISHIMURA et al. 1975). Quantitative Struktur-Wirkungs-Analysen der algistatischen Aktivitiit n-alkylicrter Carbamate (Tabelle 2, Nr. 1, 2, 4 und 6- 9) bestatigen ebenfalls lineare Zusammenhange zwischen den Logarithmen der Wirkquantitiiten und durch " ausgedriiektcn hydrophoben Substituentcncinfliissen bis zu einer unerwartet hohen Lange der n-Alkylkcttc [Gl. (6), Abb. 2]. pcso = 0,953:n; + 0,252 n = 7, r = 0,999, s = 0,019
(6)
C.-R.
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'.'
et <11.
0",'
?
pc~
I"
,.,Ji"
/
/
o
No.'
R-O-C-NH 2
I" '.'
KRAMER
""/6
/
o
/
/
"
,
- - x -Abb.2. Beziehungen zwischen dell Logarith'men deT Wirkquantitiilen(pcso ) deT autotrophen Wachslums-
1IemmUJlg t"on Chlorella vulgaris dUTch O-A.lkyl-carbamate und hydroplwben 8ubstituentenkonstm1ten n
1981). Daten und Bezcichnung entsprechend l'abelle 2.
(KRAMER
Weitergehende Alkylsubstitution (Nr.10 und 11) bewirkt keinen zusatzliehen Aktivitatsanstieg, wa~ in der aus Abb. 2 ersichtlichen annahernden Konstanz der Hcmmdaten pc", dieser Verbindungen zum Ausdruck kommt. Gleichfalls untersuchtc O-iso-Alkyl-carbamate (Nr. 3 und 5) weich en im Sinne deutlich hOherer Wirksamkeit von der gefundenen Struktur-Aktivitats-Beziehung (6) ab (LI pCso ~ 0,6), womit sich iso-alkylicrte Carbamate gegeniiber den entsprechenden n-Alkyl-Derivaten etwa 4mal aktiver zeigen. Das durch Gl. (6) charakterisierte algicide Verhalten der getesteten Wirkstoffgruppe wird durch vergleichbare Ergebnisse der eingangs beschriebenen QSWA fiir die Hemmung der Hill-Reaktion durch O-IsopropylN-aryl-carbamate (HANSCH und DEUTSCH 1966) bzw. der cholinesteraseinhibierenden Aktivitat substituierter O-Aryl-N-methyl-earbamate (HANSCH und DEUTSCH (1966) bestatigt und abgesichert. Bereits vorgestellte Ergebnisse zur autotrophen Wachstumshemmung synchroner Chlorella vulgaris-Suspensionen durch Alkylcarbonsaurehydrazide (KRAMER et al. 1979) und 4-Alkylsemicarbazide (KRAMER et al. 1982) erlauben eine vergleichende Betrachtung des Kettenlangeneinflusses auf die algicide Aktivitat der entsprechenden Wirkstoffgruppen (Abb. 3). Auftragungen der Ullter konstanten Testbedingungen ermittelten Hemmdaten pc.. alkylierter Semicarbazide (Abb. 3, I), Carbonsaurehydrazide (II), Aminoguanidine (III) und Carbamate (IV) als Funktion der Kettenlange der n-Alkylgruppen sind als Hinweis
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Wachstumshemmllng Yon Chlorella
'(
'.'
H2N-Nt+-C-C nH2n +-l
II <.0
I" P'~
I "
~H H2N-NH-C-NH-CnH2M l
III
'( H2N - C-O-C"H2n~1
'.0
IV
,., ,
- - nc_ .. ,o.~. -
-
"
Abb. 3. KeUenlih/gene/:nflll fJ auf die autotroplte Wa chst'U'»1shemmung sYli chroller Chlorella-Suspel1siollell durch 4-Alkyl-scmictlrbazide (1), Alkylcarbonsaurehydrazide (11), l-Amino-3-alkyl-gllanidine (III) und O-Alkylcarbamate (IV).
auf ahnliche Wirkmechanismen und vergleichbare Struktur-Wirkungs-Modelie allzusehen. In allen Fallen wird mit groBcr werdcnder Kohlenstoffzahl (nC-Atorne) cine lincarc Zunahme der Hemmaktivitat bis zu einem optimalen pcso-Wert beobachtet. Dariiber hinausgehende Verlangerung des n-Alkylrests liihrt zu annahernd konstanten Aktivitiitsparametern (O-Alkyl-carbamate, IV) bzw. bewirkt einen charakteristischen Funktionswechsel der QSWB entsprechend Abb. 3 (I, II, III). Qualitativ iihnliches Verhaltcn zeigen Alkylcarbonsiiurehydrazide (II) und die struktureli nur durch den zusiitzlichen Einbau einer NH-Briicke zwischen Carbonyl- und Alkylgruppierung unterschiedenen 4-Alkyl-semicarbazide (I). Aus dieser Strukturanderung resultiert eine starkere algicide Aktivitiit bei gleichzeitig verringerter Empfindlichkeit des Testorganismus gcgcniiber dem aliphatischen Substituenteneinflull, so dall insgesamt kein hohcrer Maximalwert fiir pCso erreicht wird. 1Jberliihrung der Semicarbazid- in die Aminoguanidinstruktur (III) bewirkt eine exponentielie Verminderung der Wirksamkeit, verbunden mit einem friihzeitigen Aktivitiitsabbruch nach 1Jberschreiten einer geringen optimalen Hydrophobizitiit. Zweifache Strukturvariation des Semicarbazidgeriists (I) infolge des Austauschs der Hydrazino- gegen cine Aminogruppe sowie Substitution der Alkylamino- durch entsprechende Alkoxygruppierungen fiihrt zu Carbamidsiiurealkylestern (IV), welche bei gegebener n-Alkylkette eine deutlich geringere algicide Potenz als die vorhergehend
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et al.
beschriebenen Wirkstoffserien aufweisen. Bemerkenswert ist dariiber hinaus der im Vergleich zu den Hydrazinderivaten spate Funktionswechsel ab ne'Atom, = 8, was durch die vorhandenen griiEeren strukturellen Unterschiede (Fehlen der Hydrazinogruppe, liber Sauerstoff gebundcne Alkylsubstituenten) hinreichend zu erklaren ist. Die mathematisch modellierten Testergebnisse der bezliglich ihrer algiciden Wirksamkeit gegeniiber Chlorella vulgaris charakterisierten Alkylcarbonsii.urehydrazide, 4-Alkyl-semicarbazide, 1-Amino-3-alkyl(aryl)-guanidine und Carbamidsaurealkylester korrespondieren in ihrer Gesamtheit mit einem theoretisch fundierten Proteinbindungsmodell der QSWB nach FRANKE (1970), welches die biologische Aktivitat kongenerer Serien chemisch inerter Substanzklassen auf hydrophob gesteuerte, unspezifische Wirkstoff-Rezeptor-Wechselwirkungen zurlickfiihrt und lineare Zusammenhange zwischen den Logarithmcn der Wirkquantitaten und hydrophoben Strukturparametern bis zu einer komplex bestimmten kritischen Hydrophobizitat zulaBt.
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